Sp. zn. sukls196662/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Grimodin 300 mg Grimodin 400 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 300 mg tvrdá tobolka obsahuje gabapentinum 300 mg.

Jedna 400 mg tvrdá tobolka obsahuje gabapentinum 400 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 300 mg tvrdá tobolka obsahuje 42,75 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Jedna 400 mg tvrdá tobolka obsahuje 57 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

se zeleným víčkem a bílým tělem obsahující bílý až téměř bílý se zeleným víčkem a bílým tělem obsahující bílý až téměř bílý

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Epilepsie

Grimodin je indikován jako přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dětí ve věku od 6 let (viz bod 5.1).

Grimodin je indikován jako monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících od 12 let věku.

Léčba periferní neuropatické bolesti

Grimodin je indikován k léčbě periferní neuropatické bolesti, jako je bolestivá diabetická neuropatie a postherpetická neuralgie, u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

V tabulce 1 je popsáno titrační schéma pro zahájení léčby u všech indikací, které se doporučuje pro dospělé a dospívající od 12 let věku. Doporučené dávkování pro děti mladší 12 let je popsáno samostatně ve zvláštním pododstavci dále v tomto bodu.

1. den	2. den	3. den
300 mg jednou denně	300 mg dvakrát denně	300 mg třikrát denně

Vysazení gabapentinu

Pokud je nutné léčbu gabapentinem ukončit, pak podle současné klinické praxe je nutné toto provádět postupně, po dobu alespoň jednoho týdne, a to u každé indikace.

Epilepsie

Epilepsie obvykle vyžaduje dlouhodobou léčbu. Dávkování je stanoveno ošetřujícím lékařem podle individuální snášenlivosti a účinnosti.

Dospělí a dospívající:

V    klinických studiích bylo účinné dávkovací rozmezí 900 až 3600 mg/den. Léčbu je možné zahájit podle titračního schématu popsaného v tabulce 1 nebo podáním dávky 300 mg třikrát denně v 1. den. Poté je možné dávku dále zvyšovat o 300 mg/den každé 2 až 3 dny až na maximální dávku 3600 mg/den, v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti každého pacienta. U některých pacientů může být vhodná pomalejší titrace gabapentinu. Nejkratší doba k dosažení dávky 1800 mg/den je jeden týden, k dosažení dávky 2400 mg/den dva týdny a k dosažení 3600 mg/den tři týdny. V dlouhodobých otevřených klinických studiích byly dobře tolerovány dávky až do 4800 mg/den. Celková denní dávka musí být rozdělena do 3 dílčích dávek, maximální interval mezi dvěma dávkami nesmí překročit 12 hodin, aby se zabránilo nástupu křečí.

Pediatrická populace (od 6 let a starší):

Zahajovací dávka má být v rozmezí 10 až 15 mg/kg/den a účinné dávky je dosaženo postupnou titrací během přibližně 3 dnů. Účinná dávka gabapentinu u dětí starších 6 let je 25 až 35 mg/kg/den.

V    dlouhodobé klinické studii byla dobře snášena dávkování až do 50 mg/kg/den. Celková denní dávka musí být rozdělena do 3 dílčích dávek, maximální interval mezi dvěma dávkami nesmí překročit 12 hodin.

Pro optimalizaci léčby gabapentinem není nutná kontrola plazmatických hladin gabapentinu. Gabapentin může být také používán v kombinaci s jinými antiepileptickými léčivými přípravky, bez obav ze změny plazmatických koncentrací gabapentinu nebo sérové koncentrace jiných léčivých přípravků na epilepsii.

Periferní neuropatická bolest

Dospělí

Léčbu je možné zahájit podle titračního schématu popsaného v tabulce 1. Případně může být zahajovací dávka 900 mg/den podána ve 3 stejně velkých dávkách. Poté je možné dávku dále zvyšovat o 300 mg/den každé 2 až 3 dny až na maximální dávku 3600 mg/den, v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti každého pacienta. U některých pacientů může být vhodná pomalejší titrace gabapentinu. Nejkratší doba k dosažení dávky 1800 mg/den je jeden týden, k dosažení dávky 2400 mg/den dva týdny a k dosažení 3600 mg/den tři týdny.

Účinnost a bezpečnost při léčbě periferní neuropatické bolesti, jako je bolestivá diabetická neuropatie a postherpetická neuralgie, nebyla v léčebném období delším než 5 měsíců v klinických studiích zjišťována. Potřebuje-li pacient léčbu periferní neuropatické bolesti déle než 5 měsíců, musí ošetřující lékař vyhodnotit klinický stav pacienta a stanovit potřebu další léčby.

Pokyny pro všechny indikace

Zvyšování dávky u pacientů s celkově špatným zdravotním stavem, tj. s nízkou tělesnou hmotností, po transplantacích orgánů apod., má probíhat pomaleji, buď za použití nižších dávek, nebo delších intervalů mezi zvyšováním dávek.

Použití u starších pacientů (ve věku nad 65 let)

Starší pacienti mohou vyžadovat úpravu dávkování vzhledem ke snižující se funkci ledvin s věkem (viz tabulka 2). U starších pacientů mohou být častější somnolence, periferní otoky a astenie.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a/nebo u dialyzovaných pacientů se doporučuje dávkování upravit podle tabulky 2. Pro pacienty s insuficiencí ledvin lze použít tobolky s obsahem 100 mg gabapentinu.

^c U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min je nutné denní dávku snížit v poměru ke clearance kreatininu (např. pacient s clearance kreatininu 7,5 ml/min by měl užívat polovinu denní dávky pacienta s clearance kreatininu 15 ml/min).

Použití u pacientů podstupujících hemodialýzu

U anurických pacientů podstupujících hemodialýzu, kteří dosud nedostávali gabapentin, se doporučuje úvodní dávka 300 až 400 mg, a dále 200 až 300 mg gabapentinu po každých 4 hodinách hemodialýzy. Ve dnech bez hemodialýzy, se léčba gabapentinem nemá podávat.

Pro pacienty s poškozením ledvin, kteří podstupují hemodialýzu, se udržovací dávka gabapentinu stanovuje podle doporučení uvedených v tabulce 2. K udržovací dávce se navíc doporučuje přidat po každých 4 hodinách dialýzy dávku 200 až 300 mg gabapentinu.

Způsob podání Perorální podání.

Grimodin lze podat s jídlem nebo bez jídla a je nutno jej spolknout vcelku a zapít dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné představy a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v několika indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik rovněž ukázala mírný nárůst rizika sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u gabapentinu.

Pacienti proto musí být sledováni s ohledem na známky sebevražedných myšlenek a chování, přičemž je nutno zvážit příslušnou léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni, aby v případě výskytu sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Akutní pankreatitida

Onemocní-li pacient léčený gabapentinem akutní pankreatitidou, je třeba zvážit ukončení léčby (viz bod 4.8).

Záchvaty

Přestože nebyl u gabapentinu pozorován rebound fenomén, náhlé vysazení antikonvulziv u epileptických pacientů může přivodit status epilepticus (viz bod 4.2).

Tak jako u jiných antiepileptických léčivých přípravků se po použití gabapentinu může u některých pacientů objevit zvýšení frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů.

Tak jako u jiných antiepileptik bývá pokus o vysazení současně podávaných antiepileptik při léčbě refrakterních pacientů s více než jedním antiepileptikem, a zavedení monoterapie gabapentinem, málo úspěšný.

Gabapentin se nepovažuje za účinný při léčbě primárně generalizovaných záchvatů, jako jsou absence a může u některých pacientů tyto typy záchvatů zhoršit. Proto je třeba u pacientů se smíšenými záchvaty včetně absencí používat gabapentin s opatrností.

Závratě, somnolence, ztráta vědomí, zmatenost a mentální poruchy

Léčba gabapentinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, což by mohlo u starší populace zvýšit výskyt náhodného zranění (pádu). Po uvedení přípravku na trh byly rovněž hlášeny případy ztráty vědomí, zmatenosti a mentální poruchy. Proto je třeba pacienty upozornit, aby postupovali opatrně, dokud se dobře neseznámí s potenciálními účinky tohoto léku.

Souběžné užití s opioidy

U pacientů, kteří vyžadují souběžnou léčbu opioidy, je třeba pečlivě sledovat příznaky deprese centrálního nervového systému (CNS), jako je somnolence, sedace a respirační deprese. U pacientů, kteří užívají gabapentin a morfium současně, může dojít ke zvýšení koncentrace gabapentinu. Dávka gabapentinu nebo opioidů má být přiměřeně snížena (viz bod 4.5).

Užití u starších pacientů (ve věku nad 65 let)

U pacientů ve věku 65 let a starších nebyly systematické studie s gabapentinem prováděny. V jedné dvojitě zaslepené studii s pacienty s neuropatickou bolestí se somnolence, periferní otoky a astenie u pacientů ve věku 65 let a více objevily v poněkud vyšším procentu než u mladších pacientů. Bez ohledu na tato zjištění klinické výzkumy u této věkové skupiny nenaznačují, že by byl profil nežádoucích účinků jiný než u mladších pacientů.

Pediatrická populace

Účinky dlouhodobé léčby (delší než 36 týdnů) gabapentinem na učení, inteligenci a vývoj dětí a dospívajících nebyly adekvátně studovány. Přínosy dlouhodobé léčby je proto nutné zvážit oproti potenciálním rizikům této terapie.

Zneužívání léku a závislost

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy zneužívání léku a závislosti. Pečlivě pacienty vyšetřete s ohledem na historii zneužívání léku a sledujte, zda se u nich neobjevují možné příznaky zneužívání gabapentinu, např. chování související s vyhledáváním léku, zvyšování dávky, rozvoj tolerance.

Vyrážka způsobená léky s eozinofilií a systémovými projevy (DRESS)

Těžké, život ohrožující systémové hypersenzitivní reakce jako je vyrážka způsobená léky s eozinofilií a systémovými projevy (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms = DRESS) byly hlášeny u pacientů užívajících antiepileptika včetně gabapentinu (viz bod 4.8).

Je důležité mít na paměti, že časné manifestace hypersenzitivity, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být přítomné i bez projevené vyrážky. Pokud se takové známky nebo projevy u pacienta objeví, měl by být okamžitě vyšetřen. Pokud není prokázán jiný etiologický původ těchto projevů, gabapentin by měl být vysazen.

Laboratorní testy

Při semikvantitativním stanovení celkové bílkoviny v moči testovacími proužky se mohou objevit falešně pozitivní výsledky. Proto se doporučuje ověřit takovýto pozitivní výsledek proužkového testu metodami založenými na odlišných analytických principech jako je Biuretova metoda, turbidimetrická nebo barvivo vážící metoda anebo použít tyto alternativní metody hned na počátku.

Tvrdé tobolky přípravku Grimodin obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Existují spontánní hlášení a v literatuře publikované kazuistiky respirační deprese a/nebo sedace spojené s použitím gabapentinu a opioidů. V některých z těchto hlášení považovali autoři tuto skutečnost za zvláštní problém spojený s kombinací gabapentinu a opioidů, zejména u starších pacientů.

Ve studii se zdravými dobrovolníky (N=12), kde byly 2 hodiny před podáním tobolky s 600 mg gabapentinu podávány tobolky s 60 mg morfinu s řízeným uvolňováním, se střední hodnota AUC gabapentinu zvýšila o 44 % v porovnání s gabapentinem podávaným bez morfinu. Proto je nutné u pacientů, kteří vyžadují souběžnou léčbu opioidy, pečlivě sledovat známky útlumu CNS, jako je somnolence, sedace a respirační deprese, a přiměřeně snížit dávku gabapentinu nebo opioidu.

Interakce mezi gabapentinem a fenobarbitalem, fenytoinem, kyselinou valproovou a karbamazepinem nebyly pozorovány.

Farmakokinetika gabapentinu v ustáleném stavu je obdobná u zdravých jedinců a u pacientů s epilepsií užívajících tato antiepileptika.

Současné podávání gabapentinu a perorálních kontraceptiv obsahujících norethisteron a/nebo ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku v ustáleném stavu ani jedné z látek.

Současné podávání gabapentinu a antacid obsahujících hliník a hořčík snižuje biologickou dostupnost gabapentinu až o 24 %. Doporučuje se podávat gabapentin nejdříve dvě hodiny po podání antacida.

Probenecid nemění vylučování gabapentinu ledvinami.

Nepředpokládá se, že by mírně snížené vylučování gabapentinu ledvinami, pozorované při současném podávání cimetidinu, mělo klinický význam.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko spojené s epilepsií a léčivými přípravky na epilepsii obecně

Riziko vrozených vad je 2krát až 3krát vyšší u dětí narozených matkám užívajícím antiepileptický léčivý přípravek. Nejčastěji hlášenými vadami jsou rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Terapie více antiepileptiky může být spojena s vyšším rizikem kongenitálních malformací než monoterapie, proto je důležité, aby byla monoterapie využívána kdykoli je to možné. Ženy, které chtějí otěhotnět nebo jsou ve fertilním věku, musí být poučeny odborníkem a pokud žena plánuje otěhotnění, musí být přehodnocena potřeba antiepileptické léčby. K náhlému vysazení antiepileptické léčby nesmí dojít, protože to může vést k náhlému výskytu záchvatů, což může mít závažné důsledky pro matku i dítě. Vzácně byl u dětí matek s epilepsií pozorován opožděný vývoj. Není možné rozlišit, zda je opožděný vývoj zapříčiněn genetickými nebo sociálními faktory, epilepsií matky nebo antiepileptickou léčbou.

Riziko spojené s gabapentinem

Dostatečné údaje o používání gabapentinu u těhotných žen nejsou k dispozici.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Gabapentin smí být v těhotenství používán pouze tehdy, pokud případný přínos pro matku jednoznačně převýší možné riziko pro plod.

Není možné jednoznačně určit, zda je gabapentin užívaný v těhotenství spojen se zvýšeným rizikem kongenitálních malformací, a to vzhledem k epilepsii samotné a přítomnosti současně užívaných antiepileptických léčivých přípravků během každého hlášeného těhotenství.

Kojení

Gabapentin se vylučuje do mateřského mléka. Protože účinky u kojenců nejsou známy, je nutné podávat gabapentin kojícím matkám s opatrností. Gabapentin lze podávat kojícím matkám pouze tehdy, pokud přínos jednoznačně převýší rizika.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu. (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Gabapentin může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Gabapentin působí na centrální nervový systém a může vyvolat ospalost, závratě nebo jiné podobné příznaky. I kdyby byly tyto příznaky mírného nebo středního stupně, tyto nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné pro pacienty, kteří řídí nebo obsluhují stroje. Toto se týká především začátku léčby a období po zvýšení dávky.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované z klinických studií s epilepsií (přídatná léčba i monoterapie) a

neuropatickou bolestí jsou uvedeny společně, seřazené podle kategorie a četnosti:

velmi časté (>1/10);

časté (>1/100, <1/10);

méně časté (>1/1000, <1/100)

vzácné (>1/10000; <1/1000);

velmi vzácné (<1/10000);

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Byl-li nežádoucí účinek pozorován v klinických studiích s odlišnými četnostmi, je uveden s nejvyšší hlášenou četností.

Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh s četností není známo (z dostupných údajů nelze určit) jsou uvedeny kurzívou níže.

V rámci kategorie jsou nežádoucí účinky seřazeny podle snižující se závažnosti.

Infekce a infestace
Velmi časté	virové infekce
Časté	pneumonie, respirační infekce, infekce močových cest, infekce, otitis media
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté	leukopenie
Není známo	trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté	alergické reakce (např. kopřivka)
Není známo	syndrom přecitlivělosti, systémová reakce s různými projevy, které mohou zahrnovat horečku, vyrážku, hepatitidu, lymfadenopatii, eozinofilii, případně jiné projevy a příznaky
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	anorexie, zvýšená chuť k jídlu
Méně časté	hyperglykemie (nejčastěji pozorovaná u pacientů s diabetem)
Vzácné	hypoglykemie (nejčastěji pozorovaná u pacientů s diabetem)
Není známo	Hyponatremie
Psychiatrické poruchy
Časté	hostilita, zmatenost a emoční labilita, deprese, úzkost, nervozita, abnormální myšlení
Není známo	halucinace
Poruchy nervového systému
Velmi časté	somnolence, závratě, ataxie
Časté	křeče, hyperkineze, dysartrie, amnézie, tremor, insomnie, bolest hlavy, pocity jako je parestézie, hypestézie, poruchy koordinace, nystagmus, zvýšené, snížené nebo chybějící reflexy
Méně časté	hypokineze, mentální porucha
Vzácné	ztráta vědomí
Není známo	jiné poruchy hybnosti (např. choreoatetóza, dyskineze, dystonie)
Poruchy oka
Časté	poruchy vidění jako je amblyopie, diplopie
Poruchy ucha a labyrintu
Časté	vertigo
Není známo	tinnitus
Srdeční poruchy
Méně časté	palpitace
Cévní poruchy
Časté	hypertenze, vazodilatace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	dyspnoe, bronchitida, faryngitida, kašel, rhinitida
Gastrointestinální poruchy
Časté	zvracení, nauzea, anomálie zubů, gingivitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, zácpa, sucho v ústech nebo v hrdle, flatulence
Není známo	pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo	hepatitida, žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté	edém obličeje, purpura, nejčastěji popsaná jako podlitiny z fyzického traumatu, vyrážka, pruritus, akné
Není známo	Stevens-Johnsonův syndrom, angioedém, erythema multiforme, alopecie, vyrážka způsobená léky s eozinofilií a systémovými projevy (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté	artralgie, myalgie, bolest zad, fascikulace
Není známo	rhabdomyolýza, myoklonus
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo	akutní renální selhání, inkontinence
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté	impotence
Není známo	hypertrofie prsů, gynekomastie, sexuální dysfunkce (včetně změn libida, poruch ejakulace a anorgasmie)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	únava, horečka
Časté	periferní edémy, abnormální chůze, astenie, bolest, malátnost, příznaky podobné chřipce
Méně časté	generalizované otoky, pád
Není známo	reakce z vysazení (nejčastěji úzkost, insomnie, nauzea, bolest a pocení), bolest na hrudi. Byla hlášena náhlá nevysvětlitelná úmrtí, u kterých nebyla zjištěna příčinná souvislost s léčbou gabapentinem
Vyšetření
Časté	snížení počtu bílých krvinek, přírůstek tělesné hmotnosti
Méně časté	zvýšení funkčních jaterních testů SGOT (AST), SGPT (ALT) a bilirubinu
Není známo	zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté	náhodný úraz, zlomenina, odřeniny

Během léčby gabapentinem byly hlášeny případy akutní pankreatitidy. Příčinná souvislost

s gabapentinem není jasná (viz bod 4.4).

U pacientů podstupujících hemodialýzu v terminálním stadiu ledvinného selhání byla hlášena myopatie se zvýšenými hladinami kreatinkinázy.

Pediatrická populace

Pouze v klinických studiích u dětí byly hlášeny infekce dýchacích cest, otitis media, křeče a bronchitida. Kromě toho bylo v klinických studiích u dětí častěji hlášeno agresivní chování a hyperkinezie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

Při předávkování až 49 g gabapentinu nebyla pozorována akutní, život ohrožující toxicita. Symptomy předávkování zahrnovaly závratě, dvojité vidění, poruchy artikulace, ospalost, ztrátu vědomí, letargii a mírný průjem. Všichni pacienti se po podpůrné léčbě zotavili. Snížená absorpce gabapentinu při vysokých dávkách může omezit absorpci látky při předávkování a tím minimalizovat toxicitu po předávkování.

Předávkování gabapentinem, zvláště v kombinaci s jinými léky působícími na útlum CNS, může vyústit v kóma.

I když lze gabapentin odstranit hemodialýzou, není podle zkušeností obvykle zapotřebí. U pacientů s těžkou poruchou ledvin však může být hemodialýza indikována.

Po podání dávek až 8000 mg/kg myším a potkanům nebyla stanovena perorální letální dávka gabapentinu. Známky akutní toxicity u zvířat zahrnovaly ataxii, obtížné dýchání, ptózu, hypoaktivitu nebo excitaci.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika ATC kód: N03AX12

Mechanismus účinku

Gabapentin snadno prostupuje do mozku a zabraňuje záchvatům v řadě zvířecích modelů epilepsie. Gabapentin nemá afinitu k receptoru GABAA ani k receptoru GABAB ani nemění metabolismus GABA. Neváže se na jiné neurotransmiterové receptory v mozku a nepůsobí na sodíkové kanály. Gabapentin se s vysokou afinitou váže na podjednotku a2S (alfa-2-delta) napěťově řízených kalciových kanálů a má se za to, že se vazba na podjednotku a2S může podílet na protizáchvatových účincích gabapentinu u zvířat. Rozsáhlý panelový screening nenaznačuje žádný jiný cíl tohoto léku než podjednotku a2S.

Důkazy z několika předklinických modelů ukazují, že farmakologická aktivita gabapentinu může být zprostředkována vazbou na podjednotku a2S prostřednictvím snížení uvolňování excitačních neurotransmiterů v oblastech centrálního nervového systému. Taková aktivita může tvořit základ protizáchvatového působení gabapentinu. Význam tohoto působení gabapentinu pro antikonvulzivní účinky u člověka je ještě třeba určit.

Gabapentin rovněž vykazuje účinnost na několika předklinických zvířecích modelech bolesti. Má se za to, že specifická vazba gabapentinu na podjednotku a2S vede k několika různým akcím, které mohou být zodpovědné za analgetické působení na zvířecích modelech. K analgetickému působení gabapentinu může dojít v páteřní míše a rovněž ve vyšších mozkových centrech prostřednictvím interakcí se sestupnými inhibičními drahami bolesti. Význam těchto předklinických vlastností pro klinické působení u člověka není znám.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická studie přídatné léčby parciálních záchvatů u pediatrických pacientů ve věku od 3 do 12 let ukázala numerický, ovšem nikoliv statisticky významný, rozdíl při dosahování 50% míry odpovědi ve prospěch skupiny léčené gabapentinem v porovnání s placebem. Doplňující post-hoc analýza odpovědí na léčbu podle věku neprokázala statisticky významný vliv věku, ani jako kontinuální ani jako binární veličiny (věkové skupiny 3 až 5 a 6 až 12 let).

Data z této post-hoc analýzy jsou shrnuta v následující tabulce:

Odpověď (>50 % zlepšeno) na léčbu a věk populace MITT*
Věková kategorie	Placebo	Gabapentin	Hodnota P
<6 let	4/21 (19,0 %)	4/17 (23,5 %)	0,7362
6 až 12 let	17/99 (17,2 %)	20/96 (20,8 %)	0,5144

*Upravená „intent to treat“ populace (MITT) byla definována jako všichni pacienti randomizovaní do medikace studie, kteří zároveň měli vyhodnotitelné deníky se záznamy záchvatů během 28 dnů v období před léčbou ve studii i během dvojitě zaslepené fáze léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání gabapentinu je maximálních koncentrací gabapentinu v plazmě dosaženo za 2 až 3 hodiny. Biologická dostupnost gabapentinu (frakce absorbované dávky) má tendenci klesat s rostoucí dávkou. Absolutní biologická dostupnost 300 mg tobolky je přibližně 60 %. Jídlo včetně tučné stravy nemá na farmakokinetiku gabapentinu žádný klinicky signifikantní vliv.

Farmakokinetika gabapentinu není ovlivněna opakovaným podáním. Přestože obecně byly v klinických studiích plazmatické koncentrace gabapentinu mezi 2 pg/ml a 20 pg/ml, neměly tyto koncentrace s ohledem na bezpečnost a účinnost prediktivní hodnotu. Farmakokinetické parametry jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Souhrn středních hodnot (%CV) farmakokinetických parametrů gabapentinu v ustáleném stavu při perorálním podávání každých 8 hodin

Farmakokinetický	300 mg	400 mg	800 mg
parametr	(N=7)	(N=14)	(N=14)

	Střední hodnota	%CV	Střední hodnota	%CV	Střední hodnota	%CV
Cmax (hg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (hod)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
T1/2 (hod)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC (0-8) (pg.hod/ml)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ae% (%)	ND	ND	47,2	(25)	34,4	(37)

C_max = maximální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu tmax = doba nutná k dosažení C_max T1/2 = eliminační poločas

AUC(0-8) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v ustáleném stavu v čase 0 až 8 hodin po užití dávky

Ae% = procento dávky vyloučené v nezměněné formě do moči v čase 0 až 8 hodin po užití dávky ND = údaj není dostupný

Distribuce

Gabapentin se neváže na plazmatické bílkoviny a jeho distribuční objem je 57,7 litrů. U pacientů s epilepsií dosahují koncentrace gabapentinu v mozkomíšním moku přibližně 20 % odpovídajících ustálených plazmatických koncentrací. Gabapentin je přítomen v mléce kojících matek.

Biotransformace

O metabolismu gabapentinu u lidí nejsou k dispozici žádné důkazy. Gabapentin neindukuje tvorbu jaterních enzymů, oxidáz se smíšenou funkcí, odpovědných za metabolismus léků.

Eliminace

Gabapentin se vylučuje nezměněný výhradně renální exkrecí. Eliminační poločas gabapentinu není závislý na dávce a pohybuje se v rozmezí 5 až 7 hodin.

U starších pacientů a pacientů s poruchou renálních funkcí je snížena plazmatická clearance gabapentinu. Konstanta vylučování gabapentinu, plazmatická clearance a renální clearance jsou přímo úměrné clearance kreatininu.

Gabapentin lze z plazmy odstranit hemodialýzou. U pacientů se sníženou renální funkcí nebo podstupujících hemodialýzu se doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).

Farmakokinetika gabapentinu u dětí byla sledována u 50 zdravých jedinců ve věku od 1 měsíce do 12 let. Obecně byly plazmatické koncentrace gabapentinu u dětí ve věku nad 5 let podobné jako u dospělých při dávkování v mg/kg.

Ve farmakokinetické studii u 24 zdravých pediatrických pacientů ve věku 1 až 48 měsíců byla ve srovnání s dostupnými vykazovanými údaji u dětí starších než 5 let pozorována přibližně o 30 % nižší expozice (AUC), nižší hodnoty C_max a vyšší clearance v poměru k tělesné hmotnosti.

Linearita/nelinearita

Biologická dostupnost gabapentinu (frakce absorbované dávky) se snižuje se zvyšující se dávkou, což přenáší nelinearitu na farmakokinetické parametry zahrnující parametry biologické dostupnosti (F), např. Ae%, CL/F, Vd/F. Farmakokinetiku eliminace (farmakokinetika parametrů, které nezahrnují F jako je CL_r a T_1/2) lze nejlépe popsat lineární farmakokinetikou. Plazmatické koncentrace gabapentinu v ustáleném stavu lze předvídat z údajů pro jednorázovou dávku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogeneze

Gabapentin byl po dobu dvou let podáván v potravě myším v dávkách 200, 600 a 2000 mg/kg/den a potkanům v dávkách 250, 1000 a 2000 mg/kg/den. Statisticky významné zvýšení incidence nádorů acinárních buněk pankreatu bylo zjištěno pouze u samců potkanů při nejvyšší dávce. Vrcholové plazmatické koncentrace u potkanů při dávce 2000 mg/kg/den byly 10krát vyšší než plazmatické koncentrace u lidí, kteří dostávali 3600 mg/den. Nádory acinárních buněk pankreatu u samců potkanů jsou malignitami nízkého stupně, neovlivnily přežívání, nemetastazovaly, ani se nešířily do okolních tkání a podobaly se nádorům pozorovaným u současně hodnocených kontrolních zvířat. Význam těchto nádorů acinárních buněk pankreatu u samců potkanů z hlediska kancerogenního rizika pro člověka není jasný.

Mutageneze

Gabapentin nevykazoval genotoxický potenciál. In vitro nebyl gabapentin ve standardních testech na bakteriálních nebo savčích buňkách mutagenní. Gabapentin neindukoval v savčích buňkách in vitro ani in vivo strukturální chromozomální aberace a neindukoval tvorbu mikrojader v kostní dřeni křečků.

Poruchy fertility

Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu či reprodukci potkanů při dávkách až 2000 mg/kg (přibližně pětinásobek maximální denní dávky pro člověka vypočítané podle mg/m² povrchu těla).

Teratogeneze

V    porovnání s kontrolními zvířaty gabapentin nezvyšoval incidenci malformací u potomků myší, potkanů nebo králíků při dávkách 50, 30 resp. 25krát vyšších než je denní dávka pro člověka 3600 mg (čtyřnásobek, pětinásobek resp. osminásobek denní dávky vypočítané podle mg/m²).

Gabapentin u hlodavců indukoval zpožděné osifikace lebky, páteře, předních i zadních končetin, což ukazuje na retardaci fetálního růstu. Tyto účinky se projevily po podání perorálních dávek 1000 nebo 3000 mg/kg/den březím myším v období organogeneze a u potkanů po podání 500, 1000 nebo 2000 mg/kg před a během páření a v průběhu březosti. Tyto dávky jsou přibližně 1 až 5krát vyšší než dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m².

Při podání 500 mg/kg/den březím myším (přibližně 1/2 denní dávky pro člověka vypočítaná podle mg/m²) nebyly pozorovány žádné účinky.

U potkanů, kterým byla podána dávka 2000 mg/kg/den ve studii fertility a obecné reprodukce, dávka 1500 mg/kg/den v teratologické studii, a dávka 500, 1000 a 2000 mg/kg/den v perinatální a postnatální studii, bylo pozorováno zvýšení incidence hydroureteru a/nebo hydronefrózy. Význam těchto zjištění není znám, ale byla spojena se zpožděným vývojem. Tyto dávky byly opět přibližně 1 až 5krát vyšší než dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m².

V    teratologické studii u králíků se objevila zvýšená incidence postimplantačních ztrát plodu při dávkách 60, 300 a 1500 mg/kg/den podaných v období organogeneze. Tyto dávky byly přibližně 1/4 až 8krát vyšší než denní dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m².

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Obsah jedné tvrdé tobolky se skládá z následujících pomocných látek: monohydrát laktosy kukuřičný škrob mastek

Složení 300mg tobolky (č. 0)

Víčko:

indigokarmín (E132) oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) želatina Tělo:

oxid titaničitý (E171) želatina

Složení 400mg tobolky (č. 0)

Víčko:

indigokarmm (E132) oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) želatina Tělo:

oxid titaničitý (E171) želatina

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu.

6.5    Druh obalu a velikost balení Grimodin je balen v blistru z PVC+PVDC/Al.

K dispozici jsou velikosti balení po 50, 60, 100 nebo 120 tvrdých tobolkách pro síly 300 mg a 400 mg. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Grimodin 300 mg: 21/399/09-C Grimodin 400 mg: 21/400/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.5.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 27.4.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

11.12.2015

Strana 14 (celkem 14)