Příbalový Leták

Grastofil 48 Mu/0,5 Ml

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Grastofil 30 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 60 milionů jednotek (MU) (odpovídá 600 mikrogramům [pg]) filgrastimum.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 MU (odpovídá 300 mikrogramům) filgrastimum v 0,5 ml injekčního nebo infuzního roztoku.

Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů produkovaný v Escherichia coli (BL21) rekombinantní DNA technologií.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Grastofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie.

Bezpečnost a účinnost přípravku Grastofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Přípravek Grastofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC).

Dlouhodobé podávání přípravku Grastofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,5 x 109/l a závažné nebo recidivující infekce v anamnéze.

Přípravek Grastofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie (ANC < 1,0 x 109/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce pro snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou

vhodné jiné možnosti léčby neutropenie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Grastofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) a hematologické zkušenosti a které má potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk.

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

Dávkování

Doporučená dávka Grastofilu je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den). První dávka přípravku Grastofil má být podána nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických studiích byla používána podkožní dávka 230 mikrogramů/m2/den (4,0 až 8,4 mikrogramů/kg/den).

Každodenní podávání přípravku Grastofil má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (tzv. nadir) a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1-2 dny po zahájení terapie Grastofilem . Pro setrvalou terapeutickou odpověď se však podávání přípravku Grastofil nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie přípravkem Grastofil před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje.

Způsob podání

Grastofil lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní infuzi ředěnou 5% roztokem glukózy (viz bod 6.6). Ve většině případů se dává přednost subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání by měla záležet na individuálních klinických okolnostech.

Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Dávkování

Doporučená počáteční dávka přípravku Grastofil je 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den). První dávka Grastofilu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po infuzi kostní dřeně.

Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku Grastofílu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto:

Absolutní počet neutrofilů (ANC)

Úprava dávky přípravku Grastofil

ANC > 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě následujících dní

Snížit na 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den)

Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l po další 3 po sobě následující dni

Ukončit podávání Grastofilu

Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku Grastofilu podle výše uvedeného postupu.

ANC = absolutní počet neutrofilů

Způsob podání

Grastofíl lze podávat jako 30minutovou nebo 24hodinovou intravenózní infuzi či jako kontinuální 24hodinovou subkutánní ínfuzí. Přípravek Grastofíl se má naředit 20 ml 5% roztoku glukózy (víz bod 6.6).

K mobilizaci progenitorových buněk v periferní krvi (PBPC) - pacienti, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu následovanou autologní transplantací PBPC

Dávkování

Doporučená dávka samostatně podávaného Grastofilu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den) po 5-7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: lze provést jednu nebo dvě leukaferézy 5. a 6. den, což často dostačuje. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Přípravek Grastofil by měl být podáván až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka přípravku Grastofil k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den) podávaných od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další leukaferézy.

Způsob podání

Grastofil k mobilizaci PBPC při použití samostatně podávaného Grastofilu:

Přípravek Grastofil lze podávat jako 24hodinovou subkutánní kontinuální infuzi nebo subkutánní injekci. Pro infuzi se má Grastofil naředit 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

Grastofil k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii:

Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

K mobilizaci PBPC - normální dárci před alogenní transplantací PBPC

Dávkování

K mobilizaci PBPC u normálních dárců se přípravek Grastofil podává v dávce 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den) po dobu 4-5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce.

Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN)

Dávkování

Kongenitální neutropenie:

Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU/kg/den (12 mikrogramů/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie:

Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně.

Úprava dávkování: Přípravek Grastofil by měl být podáván denně subkutánní injekcí, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1-2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97% pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách < 2,4 MU/kg/den (24 mikrogramů/kg/den). Dlouhodobá bezpečnost podávání Grastofilu v dávkách vyšších než 2,4 MU/kg/den (24 mikrogramů/kg/den) u pacientů se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

Způsob podání

Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: Grastofil se má podávat subkutánní injekcí. Pacienti s infekcí HIV

Dávkování

Pro dosažení zvratu neutropenie:

Doporučená počáteční dávka Grastofilu je 0,1 MU/kg/den (1 mikrogram/kg/den) s titrací až do maxima 0,4 MU/kg/den (4 mikrogramy/kg/den), dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud nemůže být tento počet zachován (ANC > 2,0 x 109/l). V klinických studiích > 90% pacientů odpovídalo na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní.

U malého počtu pacientů (< 10%) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den).

Pro udržení normálních počtů neutrofilů:

Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU/den (300 mikrogramů/den) obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU/den (300 mikrogramů/den) 1-7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání.

Reverzibilní neutropenie nebo udržování normálního počtu neutrofilů: Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale zvláštní studie nebyly provedeny v této skupině, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin/jater

Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není nutná úprava dávek.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním

Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické neutropenii bylo mladších než 18 let. V této věkové skupině, která zahrnovala většinu pacientů s kongenitální neutropenií, byla účinnost léčby zřejmá. Mezi profily bezpečnosti u pediatrických pacientů léčených pro závažnou chronickou neutropenii nebyly zaznamenány žádné rozdíly.

Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování.

Filgrastim se nesmí podávat pacientům se závažnou kongenitální neutropenií, u nichž se rozvine leukémie nebo kteří mají známky rozvoje leukémie.

U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita včetně anafylaktických reakcí, a to při úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou musí být podávání filgrastimu trvale ukončeno. Filgrastim nesmí být podáván pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim nebo pegfilgrastim v anamnéze.

Jako u všech terapeutických proteinů existuje i zde potenciál pro vznik imunogenity. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky sice vznikají, jak se u všech biologických přípravků předpokládá, avšak v současné době nejsou spojovány s neutralizační aktivitou.

Zvláštní opatření u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML)

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny.

Filgrastim v těchto případech proto není indikován. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukémií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukémií ve věku < 55 let s příznivými cytogenetickými parametry [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nebyly stanoveny.

Jiná zvláštní opatření

Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Po podání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu akutní dechové tísně (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Léčbu filgrastimem je třeba přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Syndrom kapilárního úniku byl pozorován po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypoalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí být pečlivě sledováni a musí přijímat standardní protišoková opatření, která mohou zahrnovat potřebu intenzivní péče (viz bod 4.8).

U pacientů, jimž byl podáván filgrastim nebo pegfilgrastim, byla hlášena glomerulonefritida. Po snížení dávky nebo ukončení podávání filgrastimu nebo pegfilgrastimu se ale případy glomerulonefritidy obecně upravily. Doporučuje se monitorování stavu prostřednictvím vyšetření moči.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny méně často. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné. Jedinci léčení filgrastimem, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku a/nebo v horní části levého ramene, musí být vyšetřeni kvůli zvětšení sleziny nebo její ruptuře.

Leukocytóza

Počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5% pacientů léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 mikrogramy/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V průběhu podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie

Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně toxických účinků na srdce a plíce a účinků neurologických a dermatologických (viz informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik).

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami v předepsaném léčebném schématu) může být u pacienta zvýšeno riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Jiná zvláštní opatření

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (např. u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem).

Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 and 5.1). Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC

Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotný filgrastim nebo filgrastim v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku (2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, dlouhodobě podávány před pokusy o mobilizaci progenitorových buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo karmustinu (BCNU) spolu s filgrastimem je efektivní pro mobilizaci progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace progenitorových buněk z periferní krve, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk

Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a proto je třeba interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů vycházejících ze studií provedených jinými laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku > 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento minimální výtěžek korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk v periferní krvi

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk se zvláštním přihlédnutím k hematologickým hodnotám a infekčním nemocem.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let.

U pacientů léčených filgrastimem byla velmi často hlášena trombocytopenie. Počet trombocytů je proto třeba pečlivě sledovat.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35% studovaných osob pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l). Mezi těmito případy byly dva, kdy byl hlášen počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze.

Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Podávání filgrastimu se musí přerušit nebo se musí snížit dávkování, jestliže se počty leukocytů zvýší na > 70 x 109/l.

Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí k normě.

U normálních dárců byly po použití G-CSF pozorovány přechodné cytogenetické abnormality. Význam těchto změn není znám. Riziko vzniku maligního myeloidního klonu však nelze vyloučit. Doporučuje se, aby centra provádějící aferézu systematicky dokumentovala a sledovala dárce kmenových buněk po dobu nejméně 10 let, aby bylo zajištěno sledování dlouhodobé bezpečnosti přípravku.

U zdravých dárců i u pacientů byly po podávání G-CSF hlášeny časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie, a méně časté případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné. Proto je nutno pečlivě sledovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). U dárců anebo pacientů, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku nebo v horní části levého ramena, je třeba pomýšlet na diagnózu ruptury sleziny.

U normálních dárců byla často hlášena dušnost, jiné plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, a hypoxie) byly hlášeny méně často. V případě podezření nebo potvrzení plicních nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby filgrastimem a poskytnout patřičnou lékařskou péči.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD).

Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Hodnoty krevního obrazu

U pacientů léčených filgrastimem byla často hlášena trombocytopenie. Počty trombocytů je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit intermitentní přerušování léčby nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů, u nichž se vyvinula trombocytopenie, tj. s počty destiček opakovaně < 100 000/mm3.

Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom

Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s nízkou četností (přibližně 3%) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. Tento vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců).

Jiná zvláštní opatření

Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie velmi často a případy ruptury sleziny často. Jedinci léčení filgrastimem, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku a/nebo v horní části levého ramene, musí být vyšetřeni kvůli zvětšení sleziny nebo její ruptuře.

Přímým účinkem léčby filgrastimem je splenomegalie. U 31% pacientů ve studiích byla zdokumentována hmatná splenomegalie. Ke zvětšení objemu, měřenému radiograficky, docházelo hned na začátku terapie filgrastimem s tendencí k postupné stabilizaci. Bylo zjištěno, že snížení dávek zpomalilo nebo zastavilo progresi zvětšování sleziny; u 3% pacientů byla nutná splenektomie. Velikost sleziny je třeba pravidelně hodnotit. Vyšetření břicha palpací by mělo dostačovat ke zjištění abnormálního zvětšení objemu sleziny.

Hematurie byla častá a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Po podání filgrastimu byly hlášeny často případy splenomegalie. Jedinci léčení filgrastimem, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku a/nebo v horní části levého ramene, musí být vyšetřeni kvůli zvětšení sleziny nebo její ruptuře.

Hodnoty krevního obrazu

ANC je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 až 3 dnů podávání filgrastimu měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 mikrogramů/den) filgrastimu se mohou u pacientů objevit značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše).

Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi

Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například komplexMycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Zvláštní opatření při nosičství genu pro srpkovitou anémii a při srpkovité anémii

U pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při předepisování filgrastimu u pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií by lékaři měli postupovat opatrně.

Všichni pacienti

Grastofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol (E420) v koncentraci 50 mg/ml. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž (derivát latexu), která může způsobovat alergické reakce.

Za účelem lepší vysledovatelnosti faktorů stimulujících růst kolonií granulocytů (G-CSF) je nutno do lékařské dokumentace pacienta zřetelně uvést obchodní název podávaného přípravku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena.

Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány.

Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byl pozorován zvýšený výskyt ztráty embrya při dávkách mnohonásobně vyšších než je klinická expozice a při výskytu toxicity pro matku (viz bod 5.3). V literatuře byl popsán prokázaný transplacentární průnik filgrastimu u těhotných žen.

Podávání filgrastimu se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání filgrastimu.

Fertilita

Filgrastim neměl dopad na reprodukční výkon nebo fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3). Vliv filgrastimu na fertilitu u člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky Shrnutí profilu bezpečnosti

V klinických hodnoceních pacientů se zhoubnými nádory byla nejčastějším nežádoucím účinkem muskuloskeletální bolest, která byla u 10 % pacientů lehká nebo středně těžká a u 3 % pacientů těžká.

Byla rovněž hlášena reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD).

Při mobilizaci PBPC u normálních dárců byly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem muskuloskeletální bolesti. U dárců byla pozorována leukocytóza a po podávání filgrastimu a leukaferéze byla u dárců rovněž pozorována trombocytopenie. Také byly hlášeny splenomegalie a ruptura sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů se závažnou chronickou neutropenií, které bylo možno přičíst filgrastimu, byly bolesti kostí, celkové muskuloskeletální bolesti a splenomegalie. U pacientů s kongenitální neutropenií léčených filgrastimem se rozvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie (viz bod 4.4).

Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě pozdní léčby život ohrožující, byl hlášen méně často (> 1/1000 až < 1/100) u pacientů s rakovinou podstupujících chemoterapii a u zdravých dárců podstupujících mobilizaci periferních progenitorových buněk po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (viz bod 4.4 a podbod C bodu 4.8).

V klinických hodnoceních u pacientů s HIV byly jedinými nežádoucími účinky, které byly soustavně pokládány za související s léčbou filgrastimem, muskuloskeletální bolesti, bolesti kostí a bolesti svalů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a spontánně. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Údaje jsou uváděny samostatně pro pacienty s nádorovým onemocněním, pro normální dárce s mobilizací PBPC, pacienty se závažnou chronickou neutropenií a pacienty s HIV, což odráží odlišné profily nežádoucích účinků u těchto populací.

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z následujících údajů o frekvenci:

Velmi časté: > 1/10 Časté: > 1/100 až < 1/10 Méně časté: > 1/1000 až < 1/100 Vzácné: > 1/10000 až < 1/1000 Velmi vzácné: < 1/10000

Není známo: nelze odhadnout z dostupných údajů.

Pacienti s nádorovým onemocněním

Třída orgánového systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Ruptura slezinya

Splenomegalieae

Krize srpkovité anémiea

Poruchy

imunitního

systému

Hypersensitivita na léčivou látku*1

Reakce štěpu proti hostitelib

Poruchy metabolismu a výživy

Zvýšená kyselina močová v krvi Zvýšená

laktátdehydrogenáza v krvi

Snížená chuť k íidlua

Pseudodnab

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavya

Cévní poruchy

Hypotenze

Venookluzivni

onemocněníd

Poruchy objemu tekutin

Syndrom

kapilárního únikua

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Orofaryngeálni

bolest3

Kašel3

Dušnost

Hemoptýzae

Syndrom akutni dechové tísněa

Respirační selhánía

Plicni edéma

Intersticiálni plicni

nemoca

Plicni infiltrátya Krváceni do plic

Gastrointestinální

poruchy

Průjema

Zvracenia

Zácpaa

Nevolnosť

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšená gama-glutamyltransferáza v krvi

Třída orgánového systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážkaa

Alopeciea

Sweetův syndrom Kožní vaskulitidaa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální

bolestic

Exacerbace

revmatoidní

artritidy

Poruchy ledvin a močových cest

Dysurie

Močové

abnormality

Glomerulonefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Asteniea ÚnavaZánět sliznicBolesta

Bolesti na

hrudníkua

aViz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bU pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků) cZahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

dPo uvedení na trh byly pozorovány případy při podávání filgrastimu pacientům, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC

eByly pozorovány případy v klinických hodnoceních s filgrastimem

Mobilizace PBPC u normálních dárců

Třída

orgánového

systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Trombocytopeniea

Leukocytózaa

Splenomegaliea

Ruptura

slezinya

Krize srpkovité anémiea

Poruchy

imunitního

systému

Anafylaktická

reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Zvýšená laktátdehydrog enáza v krvi

Hyperurikémie

(zvýšená kyselina močová v krvi)

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy

Cévní poruchy

Syndrom

kapilárního

únikua

Třída

orgánového

systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dušnost

Krvácení do plic

Hemoptýza Plicní infiltráty Hypoxie

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Zvýšená

aspartátaminotr

ansferáza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální

bolestib

Zhoršení

revmatoidní

artritidy

Poruchy ledvin a močových cest

Glomerulo-

nefritida

aviz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bZahmuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Třída orgánového systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Splenomegaliea

Anémie

Ruptura slezinya T rombocytopeniea

Krize

srpkovité

anémiea

Poruchy metabolismu a výživy

Hyperurikémie

Snížení glukózy v krvi

Zvýšená

laktátdehydrogenáza v krvi

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Gastrointestinální

poruchy

Průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Hepatomegalie

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Kožní vaskulitida Alopecie

Třída orgánového systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální

bolestib

Artralgie

Osteoporóza

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida

Proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě vpichu

aViz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bZahmuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Pacienti s infekcí HIV

Třída

orgánového

systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Není známo (z dostupnýc h údajů nelze určit)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Splenomegaliea

Krize

srpkovité

anémiea

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální

bolestib

Poruchy ledvin a močových cest

Glomerulo

nefritida

aViz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bZahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz body 4.4 a 5.1).

Případy syndromu kapilárního úniku byly hlášeny v postmarketingovém prostředí s použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním a sepsí, kteří užívali větší množství chemoterapeutických léků nebo prodělávali aferézu (viz bod 4.4).

Pacienti s nádorovým onemocněním

V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických hodnoceních filgrastim nezvyšoval incidenci nežádoucích účinků souvisejících s cytotoxickou chemoterapií. V těchto klinických hodnoceních mezi nežádoucí účinky hlášené se stejnou četností u pacientů s nádorovým onemocněním léčených filgrastimem/chemoterapií a placebem/chemoterapií patřily nevolnost a zvracení, alopecie, průjem, únava, anorexie (snížená chuť k jídlu), zánět sliznic, bolesti hlavy, kašel, vyrážka, bolesti na hrudníku, astenie, faryngolaryngeální bolest (orofaryngeální bolest) a zácpa.

U pacientů léčených filgrastimem byla po uvedení na trh hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů užívajících filgrastim není znám. Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy). Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

V klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně (ARDS), které mohou vést k úmrtí (viz bod 4.4).

Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny méně často. Některé případy ruptury spleziny byly smrtelné (viz bod 4.4)

U pacientů se na začátku léčby filgrastimem nebo v jejím průběhu v klinických hodnoceních a po uvedení na trh vyskytovaly hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dušnost a hypotenze. Obecně byly hlášeny častěji po intravenózním podání. V některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou souvislost. Filgrastim by měl být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce.

Po uvedení na trh byly hlášeny u pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií ojedinělé případy krize srpkovité anémie (viz bod 4.4). Z údajů získaných v klinických hodnoceních se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna. Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

Mobilizace PBPC u normálních dárců

U zdravých dárců i u pacientů byly po podávání filgrastimu hlášeny časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie, a méně časté případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné (viz bod 4.4).

Byly hlášeny nežádoucí plicní příhody, jako je například hemoptýza, krvácení do plic, plicní infiltráty, dušnost a hypoxie (viz bod 4.4).

Méně často byly hlášeny exacerbace artritických příznaků.

Po podání filgrastimu byla u 41% dárců pozorována leukocytóza (počet bílých krvinek > 50 x 109/l) a přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 109/l) a leukaferéza byla uváděna u 35% dárců (viz bod 4.4).

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Mezi nežádoucí účinky patří splenomegalie, která v menším počtu případů může být progresivní, ruptura sleziny a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky, které možná souvisely s léčbou filgrastimem a v typickém případě se vyskytovaly u < 2% pacientů se závažnou chronickou neutropenií, byly reakce v místě injekce, bolesti hlavy, hepatomegalie, artralgie, alopecie, osteoporóza a vyrážka.

Kožní vaskulitida byla při dlouhodobém užívání hlášena u 2 % pacientů se závažnou chronickou neutropenií.

Pacienti s infekcí HIV

U < 3% pacientů bylo uváděno, že splenomegalie souvisela s léčbou filgrastimem. Ve všech případech zvětšení sleziny u pacientů infikovaných HIV bylo při fyzikálním vyšetření zjištěno, že toto zvětšení je mírné nebo střední a klinický průběh byl benigní; u žádného pacienta nebyla stanovena diagnóza hypersplenismu a žádný pacient nepodstoupil splenektomii. Protože splenomegalie je běžný nález u pacientů s infekcí HIV a vyskytuje se v různém stupni u většiny pacientů s AIDS, souvislost s léčbou filgrastimem není jasná (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace.

Pro další posouzení použití filgrastimu u pediatrických subjektů není k dispozici dostatek údajů.

Jiné zvláštní populace

Geriatričtí pacienti

Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve srovnání s mladšími dospělými (> 18 let) léčenými cytotoxickou chemoterapií a v klinické praxi nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyhodnocení použití filgrastimu starších osob pro jiné schválené indikace přípravku Grastofil.

Pediatričtí _pacienti se závažnou chronickou neutropenií

U pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kterým byl dlouhodobě podáván filgrastim, byly hlášeny případy snížené denzity kostní tkáně a osteoporózy. Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je „častá“

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem Grastofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA02 Grastofil je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Farmakodvnamické účinky

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Přípravek Grastofil, který obsahuje r-metHuG-CSF (filgrastim), vyvolává během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů se závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno.

Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící užívání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortality související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortality. V samostatné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu. Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli ani na časnou mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a mortality

související s léčbou (TRM) po léčbě G-CSF po transplantaci kostní dřeně

Publikace

Délka trvání studie

N

Akutní GvHD II. - IV. stupně

Chronická

GvHD

TRM

Metaanalýza

(2003)

a

1986 - 2001

1198

1,08

(0,87, 1,33)

1,02

(0,82, 1,26)

0,70

(0,38, 1,31)

Evropská retrospektivní studie (2004)

b

1992 - 2002

1789

1,33

(1,08, 1,64)

1,29

(1,02, 1,61)

1,73

(1,30, 2,32)

Mezinárodní retrospektivní studie (2006)

b

1995 - 2000

2110

1,11

(0,86, 1,42)

1,10

(0,86, 1,39)

1,26

(0,95, 1,67)

a

Analýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie použily


GM-CSF

b

Analýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období obdrželi transplantaci kostní dřeně

Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC

U normálních dárců dávka 10 mikrogramů/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4-5 po sobě následujících dnů umožňuje odběr > 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny dárců po dvou leukaferézách.

Použití filgrastimu u pacientů, dětí nebo dospělých, se závažnou chronickou neutropenií (závažnou kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vede k setrvalému zvýšení ANC v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících příhod.

Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčiv podle plánovaného rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV.

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly nad 10 ng/ml.

Distribuce

Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg. Eliminace

Bylo prokázáno, že po intravenózním i subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze filgrastimu po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku a poločasy byly srovnatelné.

Linearita

Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace bez ohledu na to, zda je podán intravenózně nebo subkutánně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Filgrastim byl zkoumán ve studiích toxicity po opakovaných dávkách v trvání až 1 rok, které prokázaly změny, jež lze přisoudit očekávaným farmakologickým účinkům včetně zvyšování počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoezy a zvětšení sleziny. Všechny tyto změny byly po ukončení léčby reverzibilní.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly sledovány u potkanů a králíků. Intravenózní podání filgrastimu králíkům (80 pg/kg/den) v období organogeneze působilo na matku toxicky a vedlo ke zvýšení počtu samovolných abortů a postimplantačních ztrát; pozorováno bylo rovněž snížení počtu živých zvířat ve vrhu a nižší hmotnost plodu.

Srovnatelné nálezy a zvýšený výskyt malformací plodu byly zaznamenány na základě hlášení u jiného přípravku obsahujícího filgrastim podobného přípravku Grastofil při dávce 100 pg/kg/den, což je dávka toxická pro matku, odpovídající přibližně 50-90násobku systémové expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou 5 pg/kg/den. Dávka bez pozorovaného

nežádoucího účinku na embryo-fetální toxicitu činila v této studii 10 pg/kg/den, což odpovídá přibližně 3-5násobku systémové expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou.

U březích samic potkanů nebyla při dávkách až 575 pg/kg/den pozorována žádná mateřská ani fetální toxicita. Potomci potkanů. jimž byl podáván filgrastim během perinatálního a laktačního období, vykazovali opoždění externí diferenciace a zpomalení růstu (> 20 pg/kg/den) a také mírně sníženou míru přežití (100 pg/kg/den).

U filgrastimu nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina octová 99%

Hydroxid sodný Sorbitol (E420)

Polysorbát 80 Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Grastofil nesmí být ředěn roztoky chloridu sodného.

Naředěný filgrastim se může adsorbovat na sklo a plasty.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

36 měsíců

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita při používání naředěných roztoků připravených pro infuzi po dobu 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska je třeba použít roztok ihned. Pokud není přípravek okamžitě použit, je za časové intervaly při uchovávání naředěných roztoků a podmínky před použitím odpovědný uživatel. Za normálních okolností nesmí být překročena doba 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C, pokud nebylo ředění prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku Grastofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 24 hodin nebo přípravek Grastofil více než jednou zmrznul, NESMÍ být používán.

Během doby použitelnosti přípravku a pro účely ambulantního použití může pacient přípravek Grastofil vyjmout z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období v délce až 15 dní. Na konci tohoto období nesmí být přípravek vrácen do chladničky a musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení obsahující jednu nebo pět předplněných injekčních stříkaček. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml přípravku Grastofil injekční roztok. Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli a mají na těle stříkačky vytištěnou stupnici 1/40 od 0,1 ml až do 1 ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž (viz bod 4.4). Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, může se Grastofil naředit 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy. V žádném případě se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci méně než 0,2 MU/ml (2 mikrogramy/ml).

Roztok je třeba před použitím prohlédnout. Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte.

Pro pacienty léčené filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml (15 mikrogramů/ml) je třeba přidat lidský sérový albumin (HSA, Human Serum Albumin) k dosažení konečné koncentrace 2 mg/ml. Příklad: V konečném objemu 20 ml, který má být podán injekcí, by celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 mikrogramů) měly být použity až po přidání 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztoku lidského albuminu.

Grastofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou Grastofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití.

Pokud je naředěn v 5% roztoku glukózy, je Grastofil kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně polyvinylchloridu, polyolefinu (kopolymeru polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu.

Likvidace

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nizozemsko

Tel.: +31 (0)71 565 77 77 Fax: +31 (0)71 565 23 33

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/877/001

EU/1/13/877/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18 října 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Grastofil 48 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 96 milionů jednotek (MU) (odpovídá 960 mikrogramům [pg]) filgrastimum.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 48 MU (odpovídá 480 mikrogramům) filgrastimum v 0,5 ml injekčního nebo infuzního roztoku.

Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů produkovaný v Escherichia coli (BL21) rekombinantní DNA technologií

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Grastofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie.

Bezpečnost a účinnost přípravku Grastofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Přípravek Grastofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC).

Dlouhodobé podávání přípravku Grastofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,5 x 109/l a závažné nebo recidivující infekce v anamnéze..

Přípravek Grastofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie (ANC < 1,0 x 109/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce pro snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné

jiné možnosti léčby neutropenie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Grastofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) a hematologické zkušenosti a které má potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk.

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

Dávkování

Doporučená dávka Grastofilu je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den). První dávka přípravku Grastofil být podána nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických studiích byla používána podkožní dávka 230 mikrogramů/m2/den (4,0 až 8,4 mikrogramů/kg/den).

Každodenní podávání přípravku Grastofil má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (tzv. nadir) a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1-2 dny po zahájení terapie Grastofilem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se však podávání přípravku Grastofilnemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie přípravkem Grastofil před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje.

Způsob podání

Grastofil lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30 minutovou intravenózní infuzi ředěnou 5% roztokem glukózy (viz bod 6.6). Ve většině případů se dává přednost subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání by měla záležet na individuálních klinických okolnostech.

Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Dávkování

Doporučená počáteční dávka přípravku Grastofil je 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den). První dávka Grastofilu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po infuzi kostní dřeně.

Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku Grastofilu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto:

Absolutní počet neutrofilů (ANC)

Úprava dávky přípravku Grastofil

ANC > 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě následujících dní

Snížit na 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den)

Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l po další 3 po sobě následující dni

Ukončit podávání Grastofilu

Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku Grastofilu podle výše uvedeného postupu.

ANC = absolutní počet neutrofilů

Způsob podání

Grastofil lze podávat jako 30minutovou nebo 24hodinovou intravenózní infuzi či jako kontinuální 24hodinovou subkutánní infuzi. Přípravek Grastofil se má naředit 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

K mobilizaci progenitorových buněk v periferní krvi (PBPC) - pacienti, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu, následovanou autologní transplantací PBPC

Dávkování

Doporučená dávka samostatně podávaného Grastofilu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den) po 5-7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: lze provést jednu nebo dvě leukaferézy 5 a 6 den, což často dostačuje. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Přípravek Grastofil by měl být podáván až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka přípravku Grastofil k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den) podávaných od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další leukaferézy.

Způsob podání

Grastofil k mobilizaci PBPC při použití samostatně podávaného Grastofilu:

Přípravek Grastofil lze podávat jako 24hodinovou subkutánní kontinuální infuzi nebo subkutánní injekci. Pro infuzi se má Grastofil naředit 20 ml 5% roztok glukózy (viz bod 6.6).

Grastofil k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii:

Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

K mobilizaci PBPC - normální dárci před alogenní transplantací PBPC

Dávkování

K mobilizaci PBPC u normálních dárců se přípravek Grastofil podává v dávce 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den) po dobu 4-5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5 den a má pokračovat do 6 dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce.

Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN)

Dávkování

Kongenitální neutropenie:

Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU/kg/den (12 mikrogramů/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie:

Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU/kg/den (5 mikrogramů/kg/den) podaných jednorázově nebo rozděleně.

Úprava dávkování: Přípravek Grastofil by měl být podáván denně subkutánní injekcí, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1-2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97% pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách < 2,4 MU/kg/den (24 mikrogramů/kg/den). Dlouhodobá bezpečnost podávání Grastofilu v dávkách vyšších než 2,4 MU/kg/den (24 mikrogramů/kg/den) u pacientů s se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

Způsob podání

Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: Grastofil se má podávat subkutánní injekcí. Pacienti s infekcí HIV

Dávkování

Pro dosažení zvratu neutropenie:

Doporučená počáteční dávka Grastofilu je 0,1 MU/kg/den (1 mikrogram/kg/den) s titrací až do maxima 0,4 MU/kg/den (4 mikrogramy/kg/den), dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud nemůže být tento počet zachován (ANC> 2,0 x 109/l). V klinických studiích, > 90% pacientů odpovídalo na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní.

U malého počtu pacientů (< 10%) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/kg/den (10 mikrogramů/kg/den).

Pro udržení normálních počtů neutrofilů:

Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU/den (300 mikrogramů/den) obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU/den (300 mikrogramů/den) 1-7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání.

Reverzibilní neutropenie nebo udržování normálního počtu neutrofilů: Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale zvláštní studie nebyly provedeny v této skupině, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin/jater

Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není nutná úprava dávek.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním

Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické neutropenii bylo mladších než 18 let. V této věkové skupině, která zahrnovala většinu pacientů s kongenitální neutropenií, byla účinnost léčby zřejmá. Mezi profily bezpečnosti u pediatrických pacientů léčených pro závažnou chronickou neutropenii nebyly zaznamenány žádné rozdíly.

Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování.

Filgrastim se nesmí podávat pacientům se závažnou kongenitální neutropenií, u nichž se rozvine leukémie nebo kteří mají známky rozvoje leukémie.

U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita včetně anafylaktických reakcí, a to při úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou musí být podávání filgrastimu trvale ukončeno. Filgrastim nesmí být podáván pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim nebo pegfilgrastim v anamnéze.

Jako u všech terapeutických proteinů existuje i zde potenciál pro vznik imunogenicity. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky sice vznikají, jak se u všech biologických přípravků předpokládá, avšak v současné době nejsou spojovány s neutralizační aktivitou.

Zvláštní opatření u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML)

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny.

Filgrastim v těchto případech proto není indikován. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukémií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukémií ve věku < 55 let s příznivými cytogenetickými parametry [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nebyly stanoveny.

Jiná zvláštní opatření

Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Po podání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu akutní dechové tísně (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Léčbu filgrastimem je třeba přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Syndrom kapilárního úniku byl pozorován po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypoalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku musí být pečlivě sledováni a musí přijímat standardní protišoková opatření, která mohou zahrnovat potřebu intenzivní péče (viz bod 4.8).

U pacientů, jimž byl podáván filgrastim nebo pegfilgrastim, byla hlášena glomerulonefritida. Po snížení dávky nebo ukončení podávání filgrastimu nebo pegfilgrastimu se ale případy glomerulonefritidy obecně upravily. Doporučuje se monitorování stavu prostřednictvím vyšetření moči.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny méně často. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné. Jedinci léčení filgrastimem, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku a/nebo v horní části levého ramene, musí být vyšetřeni kvůli zvětšení sleziny nebo její ruptuře.

Leukocytóza

Počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5% pacientů léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 mikrogramy/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgratimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V průběhu podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit dávkování,

jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie

Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně toxických účinků na srdce a plíce a účinků neurologických a dermatologických (viz informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik).

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami v předepsaném léčebném schématu) může být u pacienta zvýšeno riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Jiná zvláštní opatření

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (např. u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem).

Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 and 5.1).

Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spoj eno s přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC

Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotný filgrastim nebo filgrastim v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku (2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, dlouhodobě podávány před pokusy o mobilizaci progenitorových buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo karmustinu (BCNU) spolu s filgrastimem je efektivní pro mobilizaci progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace progenitorových buněk z periferní krve, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk

Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a proto je třeba interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů, vycházejících ze studií provedených jinými laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku > 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento minimální výtěžek korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk v periferní krvi

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii vhodnosti pro dárcovství kmenových buněkse zvláštním přihlédnutím k hematologickým hodnotám a infekčním nemocem.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let.

U pacientů léčených filgrastimem byla velmi často hlášena trombocytopenie. Počet trombocytů je proto třeba pečlivě sledovat.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35% studovaných osob pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l). Mezi těmito případy byly dva, kdy byl hlášen počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze.

Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Podávání filgrastimu se musí přerušit nebo se musí snížit dávkování, jestliže se počty leukocytů zvýší na > 70 x 109/l.

Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí k normě.

U normálních dárců byly po použití G-CSF pozorovány přechodné cytogenetické abnormality. Význam těchto změn není znám. Riziko vzniku maligního myeloidního klonu však nelze vyloučit.

Doporučuje se, aby centra provádějící aferézu systematicky dokumentovala a sledovala dárce kmenových buněk po dobu nejméně 10 let, aby bylo zajištěno sledování dlouhodobé bezpečnosti přípravku.

U zdravých dárců i u pacientů byly po podávání G-CSF hlášeny časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie, a méně časté případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné. Proto je nutno pečlivě sledovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). U dárců anebo pacientů, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku nebo v horní části levého ramena, je třeba pomýšlet na diagnózu ruptury sleziny.

U normálních dárců byla často hlášena dušnost, jiné plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, a hypoxie) byly hlášeny méně často. V případě podezření nebo potvrzení plicních nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby filgrastimema poskytnout patřičnou lékařskou péči.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD).

Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Hodnoty krevního obrazu

U pacientů léčených filgrastimem byla často hlášena trombocytopenie. Počty trombocytů je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit intermitentní přerušování léčby nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů, u nichž se vyvinula trombocytopenie, tj. s počty destiček opakovaně < 100,000/mm3.

Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom

Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s nízkou četností (přibližně 3 %) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. Tento vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců).

Jiná zvláštní opatření

Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie velmi často a případy ruptury sleziny často. Jedinci léčení filgrastimem, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku a/nebo v horní části levého ramene, musí být vyšetřeni kvůli zvětšení sleziny nebo její ruptuře.

Přímým účinkem léčby filgrastimem je splenomegalie. U 31% pacientů ve studiích byla zdokumentována hmatná splenomegalie. Ke zvětšení objemu, měřenému radiograficky, docházelo hned na začátku terapie filgrastimem s tendencí k postupné stabilizaci. Bylo zjištěno, že snížení dávek zpomalilo nebo zastavilo progresi zvětšování sleziny; u 3% pacientů byla nutná splenektomie. Velikost sleziny je třeba pravidelně hodnotit. Vyšetření břicha palpací by mělo dostačovat ke zjištění abnormálního zvětšení objemu sleziny.

Hematurie byla častá a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Po podání filgrastimu byly hlášeny často případy splenomegalie. Jedinci léčení filgrastimem, kteří hlásí bolesti v levém nadbřišku a/nebo v horní části levého ramene, musí být vyšetřeni kvůli zvětšení sleziny nebo její ruptuře.

Hodnoty krevního obrazu

ANC je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 3 dnů podávání filgrastimu měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 mikrogramů/den) filgrastimu se mohou u pacientů objevit značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše).

Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi

Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například komplexMycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Zvláštní opatření při nosičství genu pro srpkovitou anémii a při srpkovité anémii

U pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech smrtelné. Při předepisování filgrastimu u pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií by lékaři měli postupovat opatrně.

Všichni pacienti

Grastofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol (E420) v koncentraci 50 mg/ml. Pacienti se

vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž (derivát latexu), která může způsobovat alergické reakce.

Za účelem lepší vysledovatelnosti faktorů stimulujících růst kolonií granulocytů (G-CSF) je nutno do lékařské dokumentace pacienta zřetelně uvést obchodní název podávaného přípravku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena.

Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány.

Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byl pozorován zvýšený výskyt ztráty embrya při dávkách mnohonásobně vyšších než je klinická expozice a při výskytu toxicity pro matku (viz bod 5.3). V literatuře byl popsán prokázaný transplacentární průnik filgrastimu u těhotných žen.

Podávání filgrastimu se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání filgrastimu. Fertilita

Filgrastim neměl dopad na reprodukční výkon nebo fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).Vliv filgrastimu na fertilitu u člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky Shrnutí profilu bezpečnosti

V klinických hodnoceních pacientů se zhoubnými nádory byly nejčastějším nežádoucím účinkem muskuloskeletální bolesti, které byly u 10% pacientů mírné a střední intenzity a u 3 % pacientů vysoké intenzity.

Byla rovněž hlášena reakce štěpu proti hostiteli (Graf versus Host Disease, GvHD).

Při mobilizaci PBPC u normálních dárců byly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem muskuloskeletální bolesti. U dárců byla pozorována leukocytóza a po podávání filgrastimu a leukaferéze byla u dárců rovněž pozorována trombocytopenie. Také byly hlášeny splenomegalie a ruptura sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů se závažnou chronickou neutropenií, které bylo možno přičíst filgrastimu, byly bolesti kostí, celkové muskuloskeletální bolesti a splenomegalie. U pacientů s kongenitální neutropenií léčených filgrastimem se rozvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie (viz bod 4.4).

Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě pozdní léčby život ohrožující, byl hlášen méně často (> 1/1000 až < 1/100) u pacientů s rakovinou podstupujících chemoterapii a u zdravých dárců podstupujících mobilizaci periferních progenitorových buněk po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (viz bod 4.4 a podbod C bodu 4.8).

V klinických hodnoceních u pacientů s HIV byly jedinými nežádoucími účinky, které byly soustavně pokládány za související s léčbou filgrastimem, muskuloskeletální bolesti, bolesti kostí a bolesti svalů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a spontánně. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Údaje jsou uváděny samostatně pro pacienty s nádorovým onemocněním, pro normální dárce s mobilizací PBPC, pacienty se závažnou chronickou neutropenií a pacienty s HIV, což odráží odlišné profily nežádoucích účinků u těchto populací.

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z následujících údajů o frekvenci:

Velmi časté: > 1/10 Časté: > 1/100 až < 1/10 Méně časté: > 1/1000 až < 1/100 Vzácné: > 1/10000 až < 1/1000 Velmi vzácné: < 1/10000

Není známo: nelze odhadnout z dostupných údajů.

Pacienti s nádorovým onemocněním

Třída orgánového systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Ruptura slezinya

Splenomegalieae

Krize srpkovité anémiea

Poruchy

imunitního

systému

Hypersensitivita na léčivou látku1

Reakce štěpu proti hostitelib

Poruchy metabolismu a

výživy

Zvýšená kyselina močová v krvi Zvýšená

laktátdehydrogenáza v krvi

Snížená chuť k jídlu

Pseudodnab

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavya

Cévní poruchy

Hypotenze

Venookluzivní

onemocněníd

Poruchy objemu tekutin

Syndrom

kapilárního úniku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Orofaryngeální

bolest3

Kašel3

Dušnost

Hemoptýzae

Syndrom akutní dechové tísněa

Respirační selhánía

Plicní edéma

Intersticiální plicní

nemoca

Plicní infiltrátya Krvácení do plic

Gastrointestinální

poruchy

Průjemíi

Zvracenía

Zácpaa

Nevolnosť

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšená gama-glutamyl transferáza v krvi

Třída orgánového systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážkaa

Alopeciea

Sweetův syndrom Kožní vaskulitidaa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální

bolestic

Exacerbace

revmatoidní

artritidy

Poruchy ledvin a močových cest

Dysurie

Močové

abnormality

Glomerulonefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Asteniea ÚnavaZánět sliznicBolesta

Bolesti na

hrudníkua

aViz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bU pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků) cZahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku,bolesti šíje

dPo uvedení na trh byly pozorovány případy při podávání filgrastimu pacientům, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC

eByly pozorovány případy v klinických hodnoceních s filgrastimem

Mobilizace PBPC u normálních dárců

Třída

orgánového

systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Trombocytopeniea

Leukocytózaa

Splenomegaliea

Ruptura

slezinya

Krize srpkovité anémiea

Poruchy

imunitního

systému

Anafylaktická

reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Zvýšená laktátdehydrog enáza v krvi

Hyperurikémie

(zvýšená kyselina močová v krvi)

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy

Cévní

poruchy

Syndrom

kapilárního

únikua

Třída

orgánového

systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Respirační, hrudní a mediastináln í poruchy

Dušnost

Krvácení do plic

Hemoptýza Plicní infiltráty Hypoxie

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Zvýšená

aspartátaminotr

ansferáza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální

bolestib

Zhoršení

revmatoidní

artritidy

Poruchy ledvin a močových cest

Glomerulo-

nefritida

aviz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bZahmuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Třída

orgánového

systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Splenomegaliea

Anémie

Ruptura slezinya T rombocytopeniea

Krize

srpkovité

anémiea

Poruchy metabolismu a výživy

Hyperurikémie

Snížení glukózy v krvi

Zvýšená

laktátdehydrogenáza v krvi

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy

Respirační, hrudní a mediastináln í poruchy

Epistaxe

Gastrointesti

nální

poruchy

Průjem

Třída

orgánového

systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Poruchy jater a žlučových cest

Hepatomegalie

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Kožní vaskulitida Alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální

bolestib

Artralgie

Osteoporóza

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida

Proteinurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě vpichu

aViz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bZahmuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Pacienti s infekcí HIV

Třída

orgánového

systému

Nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

Méně

časté

Vzácné

Velmi

vzácné

Není známo (z dostupnýc h údajů nelze určit)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Splenomegaliea

Krize

srpkovité

anémiea

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální

bolestib

Poruchy ledvin a močových cest

Glomerulo-

nefritida

aViz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků

bZahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz body 4.4 a 5.1).

Případy syndromu kapilárního úniku byly hlášeny v postmarketingovém prostředí s použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů..K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním a sepsí, kteří užívali větší množství chemoterapeutických léků nebo prodělávali aferézu (viz bod 4.4).

Pacienti s nádorovým onemocněním

V    randomizovaných placebem kontrolovaných klinických hodnoceních filgrastim nezvyšoval incidenci nežádoucích účinků souvisejících s cytotoxickou chemoterapií. V těchto klinických hodnoceních mezi nežádoucí účinky hlášené se stejnou četností u pacientů s nádorovým onemocněním léčených filgrastimem/chemoterapií a placebem/chemoterapií patřily nevolnost a zvracení, alopecie, průjem, únava, anorexie (snížená chuť k jídlu), zánět sliznic, bolesti hlavy, kašel, vyrážka, bolesti na hrudníku, astenie, faryngolaryngeální bolest (orofaryngeální bolest) a zácpa.

U pacientů léčených filgrastimem byla po uvedení na trh hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů užívajících filgrastim není znám. Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy). Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

V    klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně (ARDS), které mohou vést k úmrtí (viz bod 4.4).

Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny méně často. Některé případy ruptury spleziny byly smrtelné (viz bod 4.4).

U pacientů se na začátku léčby filgrastimem nebo v jejím průběhu v klinických hodnoceních a po uvedení na trh vyskytovaly hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dušnost a hypotenze. Obecně byly hlášeny častěji po intravenózním podání. V některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou souvislost. Filgrastim by měl být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce.

Po uvedení na trh byly hlášeny u pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií ojedinělé případy krize srpkovité anémie (viz bod 4.4). Z údajů získaných v klinických hodnoceních se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna. Z údajů z klinických hodnocení se odhaduje, že výskyt byl méně častý.

Mobilizace PBPC u normálních dárců

U zdravých dárců i u pacientů byly po podávání filgrastimu hlášeny časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie, a méně časté případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné (viz bod 4.4).

Byly hlášeny nežádoucí plicní příhody, jako je například hemoptýza, krvácení do plic, plicní infiltráty, dušnost a hypoxie (viz bod 4.4).

Méně často byly hlášeny exacerbace artritických příznaků.

Po podání filgrastimu byla u 41% dárců pozorována leukocytóza (počet bílých krvinek > 50 x 109/l) a přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 109/l) a leukaferéza byla uváděna u 35% dárců (viz bod 4.4).

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Mezi nežádoucí účinky patří splenomegalie, která v menším počtu případů může být progresivní, ruptura sleziny a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky, které možná souvisely s léčbou filgrastimem a v typickém případě se vyskytovaly u < 2% pacientů se závažnou chronickou neutropenií, byly reakce v místě injekce, bolesti hlavy, hepatomegalie, artralgie, alopecie, osteoporóza a vyrážka.

Kožní vaskulitida byla při dlouhodobém užívání hlášena u 2% pacientů se závažnou chronickou neutropenií.

Pacienti s infekcí HIV

U < 3% pacientů bylo uváděno, že splenomegalie souvisela s léčbou filgrastimem. Ve všech případech zvětšení sleziny u pacientů infikovaných HIV bylo při fyzikálním vyšetření zjištěno, že toto zvětšení je mírné nebo střední a klinický průběh byl benigní; u žádného pacienta nebyla stanovena diagnóza hypersplenismu a žádný pacient nepodstoupil splenektomii. Protože splenomegalie je běžný nález u pacientů s infekcí HIV a vyskytuje se v různém stupni u většiny pacientů s AIDS, souvislost s léčbou filgrastimem není jasná (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace.

Pro další posouzení použití filgrastimu u pediatrických subjektů není k dispozici dostatek údajů.

Jiné zvláštní populace

Geriatričtí pacienti

Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve srovnání s mladšíme dospělými (> 18 let) léčenými cytotoxickou chemoterapií a v klinické praxi nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyhodnocení použití filgrastimu u starších osob pro jiné schválené indikace přípravku Grastofil.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií

U pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kterým byl dlouhodobě podáván filgrastim, byly hlášeny případy snížené denzity kostní tkáně a osteoporózy. Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je „častá“

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem Grastofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA02 Grastofil je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Farmakodynamické účinky

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Přípravek Grastofil, který obsahuje r-metHuG-CSF (filgrastim), vyvolává během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů se závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno.

Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící užívání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortality související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortality. V samostatné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu. Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli ani na časnou mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko (95% interval spolehlivosti) reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) a mortality

související s léčbou (TRM) po léčbě G-CSF po transplantaci kostní dřeně

Publikace

Délka trvání studie

N

Akutní GvHD II. - IV. stupně

Chronická

GvHD

TRM

Metaanalýza

(2003)

a

1986 - 2001

1198

1,08

(0,87, 1,33)

1,02

(0,82, 1,26)

0,70

(0,38, 1,31)

Evropská retrospektivní studie (2004)

b

1992--2002

1789

1,33

(1,08, 1,64)

1,29

(1,02, 1,61)

1,73

(1,30, 2,32)

Mezinárodní retrospektivní studie (2006)

b

1995 - 2000

2110

1,11

(0,86, 1,42)

1,10

(0,86, 1,39)

1,26

(0,95, 1,67)


GM-CSF

a

Analýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie použily


b

Analýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období obdrželi transplantaci kostní dřeně

Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC

U normálních dárců dávka 10 mikrogramů/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4-5 po sobě následujících dnů umožňuje odběr > 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny dárců po dvou leukaferézách.

Použití fílgrastimu u pacientů, dětí nebo dospělých, se závažnou chronickou neutropenií (závažnou kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vede k setrvalému zvýšení ANC v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících příhod.

Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčiv podle plánovaného rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV.

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly nad 10 ng/ml.

Distribuce

Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg. Eliminace

Bylo prokázáno, že po intravenózním i subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny, přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze filgrastimu po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku a poločasy byly srovnatelné.

Linearita

Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, bez ohledu na to, zda je podán intravenózně nebo subkutánně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Filgrastim byl zkoumán ve studiích toxicity po opakovaných dávkách v trvání až 1 rok, které prokázaly změny, jež lze přisoudit očekávaným farmakologickým účinkům včetně zvyšování počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoezy a zvětšení sleziny.

U všech těchto změn došlo po ukončení léčby ke zvratu.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly sledovány u potkanů a králíků. Intravenózní podání filgrastimu králíkům (80 pg/kg/den) v období organogeneze působilo na matku toxicky a vedlo ke zvýšení počtu samovolných potratů a postimplantačních ztrát; pozorováno bylo rovněž snížení počtu živých zvířat ve vrhu a nižší hmotnost plodu.

Srovnatelné nálezy a zvýšený výskyt malformací plodu byly zaznamenány na základě hlášení u jiného přípravku obsahujícího filgrastim podobného přípravku Grastofil při dávce 100 pg/kg/den, což je dávka toxická pro matku, odpovídající přibližně 50-90násobku systémové expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou 5 pg/kg/den. Dávka bez pozorovaného nežádoucího účinku na embryo-fetální toxicitu činila v této studii 10 pg/kg/den, což odpovídá přibližně 3-5násobku systémové expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou.

U březích samic potkanů nebyla při dávkách až 575 pg/kg/den pozorována žádná mateřská ani fetální toxicita. Potomci potkanů. jimž byl podáván filgrastim během perinatálního a laktačního období, vykazovali opoždění externí diferenciace a zpomalení růstu (> 20 pg/kg/den) a také mírně sníženou míru přežití (100 pg/kg/den).

U filgrastimu nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina octová 99%

Hydroxid sodný Sorbitol (E420)

Polysorbát 80 Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Grastofil nesmí být ředěn roztoky chloridu sodného.

Naředěný filgrastim se může adsorbovat na sklo a plasty.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

36 měsíců

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita při používání naředěných roztoků připravených pro infuzi po dobu 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska je třeba použít roztok ihned. Pokud není přípravek okamžitě použit, je za časové intervaly při uchovávání naředěných roztoků a podmínky před použitím odpovědný uživatel. Za normálních okolností nesmí být překročena doba 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C, pokud nebylo ředění prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku Grastofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 24 hodin nebo přípravek Grastofil více než jednou zmrznul, NESMÍ být používán.

Během doby použitelnosti přípravku a pro účely ambulantního použití může pacient přípravek Grastofil vyjmout z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období v délce až 15 dní. Na konci tohoto období nesmí být přípravek vrácen do chladničky a musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Balení obsahující jednu nebo pět předplněných injekčních stříkaček. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml přípravku Grastofil injekční roztok. Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli a mají na těle stříkačky vytištěnou stupnici 1/40 od 0,1 ml až do 1ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž (viz bod 4.4). Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, může