Sp.zn.sukls130347/2012

Sp.zn.sukls158316/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

GLUCOPHAGE 500 mg prášek pro perorální roztok v sáčcích

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každý sáček obsahuje metformini hydrochloridum 500 mg, což odpovídá metforminum 390 mg. Pomocné látky se známým účinkem: aspartam.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální roztok.

Bílý prášek bez zápachu.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba diabetes mellitus 2. typu, především u pacientů s nadváhou v případech, kdy samotná dieta a cvičení nestačí k udržení přiměřené glykemie.

•    U dospělých může být přípravek Glucophage užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem.

•    U dětí od 10 let a dospívajících může být přípravek Glucophage užíván samostatně nebo v kombinaci s inzulínem.

Pokles diabetických komplikací byl prokázán u dospělých pacientů s nadváhou, trpících diabetem 2. typu, u nichž byl po selhání diety jako základní léčba nasazen metformin (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Samostatně nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky

Obvyklá úvodní dávka činí 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu podávaná 2krát nebo 3krát denně během jídla nebo po jídle.

Po 10 až 15 dnech mají být dávky upraveny na základě měření krevního cukru. Pomalé navyšování dávky může zvýšit gastrointestinální toleranci.

Maximální doporučená dávka metformin-hydrochloridu je 3 g denně při užívání ve třech jednotlivých dávkách.

Při přechodu z jiných perorálních antidiabetik se doporučuje: vysadit původní přípravek a metformin nasadit v dávkách stanovených výše.

Kombinace s inzulínem

Metformin a inzulín mohou být užívány společně za účelem dosažení lepší kontroly glykemie. Metformin-hydrochlorid se podává v obvyklých úvodních dávkách 500 mg nebo 850 mg 2krát nebo 3krát denně, zatímco dávkování inzulínu se upraví podle hladiny glykemie.

Starší pacienti

Vzhledem k možnému zhoršení renální funkce u starších osob má být dávkování metforminu upraveno s ohledem na funkci ledvin. Je nutná pravidelná kontrola funkce ledvin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Samostatně a v kombinaci s inzulínem

•    Glucophage může být podáván dětem od 10 let a dospívajícím.

•    Obvyklá úvodní dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu jednou denně, podávaná během jídla nebo po jídle.

Po 10 až 15 dnech mají být dávky upraveny na základě měření krevního cukru. Pomalé navyšování dávky může zvýšit gastrointestinální toleranci. Maximální doporučená dávka metformin-hydrochloridu je 2 g denně při užívání ve 2 nebo 3 jednotlivých dávkách.

Způsob podání

Nasypte prášek do sklenice a zalijte 150 ml vody, získáte tak čirý až mírně zakalený roztok. Roztok užijte ihned po jeho přípravě. V případě potřeby roztok promíchejte.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na metformin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Diabetická ketoacidóza, diabetické prekoma.

•    Selhání nebo dysfunkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).

•    Akutní stav s možností narušení funkce ledvin, například dehydratace, závažná infekce, šok.

•    Akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii, například srdeční nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok.

•    Nedostatečnost jater, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je vzácná, ale vážná (vysoká úmrtnost v případě nezahájení včasné léčby) metabolická komplikace, ke které může dojít z důvodu nahromadění metforminu. Jsou známy případy laktátové acidózy, ke kterým došlo u pacientů užívajících metformin, zejména pak u diabetických pacientů se závažnou poruchou ledvin. Výskyt laktátové acidózy může a má být snížen také díky kontrole dalších přidružených rizikových faktorů, jako jsou špatně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhodobé hladovění, nadměrné pití alkoholu, nedostatečnost jater a jakýkoliv stav související s hypoxií.

Diagnóza

Riziko laktátové acidózy musí být zváženo v případě nespecifických příznaků, jako jsou svalové křeče se zažívacími obtížemi jako bolesti břicha a těžká astenie.

Může následovat acidotická dušnost, hypotermie a kóma. Mezi laboratorní diagnostické známky patří snížené pH krve, plazmatická hladina laktátu nad 5 mmol/l a zvýšený aniontový gap a poměr laktát/pyruvát. Jestliže existuje podezření na metabolickou acidózu, má být podávání metforminu přerušeno a pacient neprodleně hospitalizován (viz bod 4.9).

Renální funkce

Protože je metformin vylučován ledvinami, má být stanovena clearance kreatininu (může být vypočtena z hladiny kreatininu v séru pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice) před zahájením léčby a dále během pravidelných kontrol:

•    alespoň jednou ročně u pacientů s normální funkcí ledvin,

•    alespoň dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů, u kterých dosahuje clearance kreatininu dolního limitu normálních hodnot, a u starších pacientů.

Snížená renální funkce u starších pacientů je častá a asymptomatická. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí v situacích, kdy může dojít k narušení renální funkce, například při zahájení léčby antihypertoniky nebo diuretiky a v úvodu léčby nesteroidními protizánětlivými přípravky (NSAID).

Podání kontrastní látky s obsahem jódu

Intravenózní podání kontrastních látek s obsahem jódu při radiologických vyšetřeních může vést k selhání ledvin. To může vyvolat nahromadění metforminu a může tak vzniknout laktátová acidóza. Užívání metforminu musí být před vyšetřením nebo v době vyšetření přerušeno a smí být znovu obnoveno 48 hodin po vyšetření, a to pouze poté, co funkce ledvin byla opět vyhodnocena jako normální (viz bod 4.5).

Chirurgický zákrok

Podávání metforminu musí být přerušeno 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem v celkové, spinální nebo peridurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po chirurgickém zákroku nebo obnovení perorální výživy, a to pouze v případě obnovení normální renální funkce.

Pediatrická populace

Diagnóza diabetes mellitus 2. typu má být potvrzena před zahájením léčby metforminem.

Při kontrolovaných klinických studiích nebyly po dobu jednoho roku zjištěny žádné účinky metforminu na růst a dospívání, ale žádné dlouhodobé údaje týkající se těchto specifických účinků nejsou k dispozici. Doporučuje se proto pečlivě sledovat účinek metforminu na tyto parametry u dětí léčených metforminem, zvláště pak u dětí v předpubertálním věku.

Děti ve věku 10 až 12 let

Do kontrolovaných klinických studií u dětí a dospívajících bylo zahrnuto pouze 15 pacientů ve věku 10 až 12 let. Ačkoliv účinnost a bezpečnost metforminu se u těchto dětí neliší od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí a dospívajících, doporučuje se při předepisování tohoto přípravku dětem ve věku 10 až 12 let zvláštní opatrnost.

Další opatření

Všichni pacienti mají pokračovat ve své dietě s pravidelným přísunem sacharidů během dne. Pacienti s nadváhou mají pokračovat ve své nízkoenergetické dietě.

Pravidelně má být prováděno laboratorní sledování parametrů diabetu.

Samotný metformin nezpůsobuje hypoglykemii, ale doporučuje se zvýšená pozornost při jeho kombinaci s inzulínem nebo jinými perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey nebo meglitinidy).

Glucophage prášek pro perorální roztok obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Doporučuje se vzít v úvahu tuto skutečnost před zahájením léčby pacientů s fenylketonurií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace, které nej sou doporučované Alkohol

Akutní intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případě hladovění nebo při špatné výživě a nedostatečnosti jater.

Vyvarujte se konzumace alkoholu a léčivých přípravků s obsahem alkoholu.

Kontrastní látky s obsahem jódu

Intravenózní podání kontrastních látek s obsahem jódu může vést k selhání ledvin s následnou kumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.

Užívání metforminu musí být před vyšetřením nebo v době vyšetření přerušeno a smí být znovu obnoveno 48 hodin po vyšetření a to pouze poté, co funkce ledvin byla opět vyhodnocena jako normální (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost

Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou (např. glukokortikoidy (systémové a lokální) a sympatomimetika)

Může být nutné častější sledování hladiny glykemie, zvláště v úvodu léčby. V případě nutnosti upravte dávkování metforminu během léčby s příslušným léčivým přípravkem a při jeho vysazení.

Diuretika, zvláště kličková diuretika

Mohou zvýšit riziko laktátové acidózy vzhledem k jejich potenciálu snižovat renální funkce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (gestační nebo trvalý) souvisel se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální mortality.

Omezené množství údajů o použití metforminu u těhotných žen neukazuje na zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují žádné škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Metformin není doporučen pro léčbu diabetu, pokud má pacientka v úmyslu otěhotnět a v průběhu těhotenství. Pro udržení hladiny krevního cukru co nejblíže normálu se však má použít inzulín, aby se minimalizovalo riziko malformace plodu.

Kojení

Metformin je vylučován do mateřského mléka. U kojených novorozenců/dětí nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Protože však jsou k dispozici pouze omezené údaje, není kojení doporučeno během léčby metforminem. Rozhodnutí, zda přerušit kojení má být provedeno při zvážení přínosu kojení a možného rizika nežádoucích účinků pro dítě.

Fertilita

Fertilita samců a samic potkanů nebyla ovlivněna metforminem, který byl podáván v dávkách dosahující 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální denní dávky pro člověka vztažené k povrchu lidského těla.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Metformin při samostatném užívání nezpůsobuje hypoglykemii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nicméně pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie v případě užívání metforminu v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, inzulín nebo meglitinidy).

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky během zahájení léčby jsou nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu, které spontánně ve většině případů vymizí. Pro zabránění těmto nežádoucím účinkům se doporučuje užívat metformin ve 2 nebo 3 denních dávkách a pomalé zvyšování dávek.

Při léčbě metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté > 1/10; časté > 1/100 až < 1/10; méně časté > 1/1 000 až < 1/100; vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné < 1/10 000.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi vzácné

•    Laktátová acidóza (viz bod 4.4).

•    Snížení absorpce vitamínu B12 a snížení jeho hladiny v séru během dlouhodobého užívání metforminu. Zohlednění takové etiologie se doporučuje v případech, kdy pacient trpí megaloblastickou anémií.

Poruchy nervového systému

Časté

• Porucha chuti.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

• Gastrointestinální poruchy jako nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se nejčastěji objevují při zahájení léčby a ve většině případů spontánně ustoupí. Aby se jim předešlo, doporučuje se užívat metformin v dávkách 2krát nebo 3krát denně během jídla nebo po jídle. Pomalé navyšování dávek může také zvýšit gastrointestinální toleranci.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné

•    Ojedinělý výskyt abnormalit jatemích testů nebo hepatitidy, které se upraví po vysazení metforminu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné

•    Kožní reakce jako erytém, pruritus a kopřivka.

Pediatrická populace

Ve zveřejněných a postmarketingových údajích a v kontrolovaných klinických studiích u omezené pediatrické populace ve věku 10 až 16 let, léčené po dobu 1 roku, odpovídaly nežádoucí případy svojí povahou a závažností těm, které byly pozorovány i u dospělých.

4.9 Předávkování

Hypoglykemie nebyla při dávkách metformin-hydrochloridu do 85 g pozorována, ačkoliv laktátová acidóza se za takových okolností vyskytovala. Výrazné předávkování metforminem nebo současný výskyt rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza vyžaduje rychlou lékařskou pomoc a hospitalizaci. Nejúčinnější metodou k odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky snižující hladinu cukru v krvi. Biguanidy; ATC kód: A10BA02 Mechanismus účinku

Metformin patří mezi biguanidy s antihyperglykemickými účinky, snižuje bazální i postprandiální hladinu cukru v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu a nedochází tedy k hypoglykemii.

Metformin může fungovat třemi způsoby:

•    snížení jatemí produkce glukózy potlačením glukoneogeneze a glykogenolýzy,

•    ve svalu, zvýšením citlivosti na inzulín, zvýšením absorpce a utilizace glukózy v periferních tkáních,

•    opožděnou intestinální absorpci glukózy.

Metformin svým působením na glykogen-syntázu stimuluje nitrobuněčnou syntézu glykogenu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech známých typů membránových glukózových transportérů (GLUTs).

Farmakodynamické účinky

Klinické studie prokázaly, že hlavní neglykemický efekt metforminu spočívá ve váhové stabilitě nebo v mírném váhovém úbytku.

U lidí, nezávisle na jeho působení na glykemii, má metformin příznivý vliv na látkovou přeměnu lipidů. To bylo u léčebných dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.

Klinická, účinnost

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobou výhodu intenzivní kontroly krevního cukru u dospělých pacientů trpících diabetem II. typu.

Analýza výsledků u pacientů s nadváhou, léčených pomocí metforminu po selhání samotné diety, prokázala:

•    výrazné snížení absolutního rizika vzniku komplikací ve spojitosti s diabetem ve skupině metforminu (29,8 případů / 1 000 pacientů za rok) proti samotné dietě (43,3 případů / 1 000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti skupinám léčeným kombinací monoterapií deriváty sulfonylurey a inzulínem (40,1 případů / 1 000 pacientů za rok), p=0,0034;

•    výrazné snížení absolutního rizika úmrtí ve spojitosti s diabetem: metformin 7,5 případů / 1 000 pacientů za rok, samotná dieta 12,7 případů / 1 000 pacientů za rok, p = 0,017;

•    výrazné snížení absolutního rizika celkových úmrtí: metformin 13,5 případů / 1 000 pacientů za rok proti samotné dietě 20,6 případů / 1 000 pacientů za rok (p =0,011) a proti skupinám léčeným kombinací monoterapií deriváty sulfonylurey a inzulínem 18,9 případů / 1 000 pacientů za rok

(p=0,021);

•    výrazné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 případů / 1 000 pacientů za rok, samotná dieta 18 případů / 1 000 pacientů za rok (p=0,01).

V    klinických výsledcích nebyl přínos užívání metforminu jako sekundární léčby v kombinaci s deriváty sulfonylurey prokázán.

U diabetu I. typu byl u vybraných pacientů podáván metformin v kombinaci s inzulínem, klinická prospěšnost této kombinace však nebyla oficiálně uznána.

Pediatrická populace

Kontrolované klinické studie u omezené pediatrické populace ve věku 10 až 16 let, léčených po dobu 1 roku, prokázaly při glykemické kontrole podobnou reakci jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání tablety metformin-hydrochloridu je dosaženo maximální koncentrace v plazmě (C_max) přibližně za 2,5 hodiny (t_max). Absolutní biologická dostupnost u tablet 500 mg a 850 mg metformin-hydrochloridu činí u zdravých jedinců přibližně 50 - 60 %. Po perorálním podání představuje neabsorbovaná část, která se vylučuje ve stolici 20 - 30 %.

Při perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu není lineární.

U doporučených dávek a rozpisu dávkování metforminu je ustálených rovnovážných koncentrací v plazmě dosaženo během 24 až 48 hodin, tyto koncentrace jsou všeobecně nižší než 1 mikrogram/ml.

V    kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly hladiny metforminu v plazmě (C_max) 5 mikrogramů/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Jídlo mírně zpožďuje absorpci tablet metforminu a snižuje rozsah. Po perorálním podání tablety 850 mg byla zjištěna o 40 % nižší vrcholová koncentrace v plazmě, 25% zmenšení plochy pod křivkou (AUC - area under the curve) a prodloužení doby pro dosažení vrcholové koncentrace v plazmě o 35 minut. Klinická relevance těchto zjištění není známa.

Metformin-hydrochlorid v prášku pro přípravu perorálního roztoku se ukázal jako biologicky shodný s tabletami metformin-hydrochloridu 500 mg s ohledem C_max a AUC u zdravých jedinců po jídle.

Distribuce

Vazba na proteiny krevní plazmy je zanedbatelná. Metformin proniká do erytrocytů. Krevní vrchol je nižší než vrchol v plazmě a objevuje se přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky s největší pravděpodobností představují sekundární část distribuce. Střední objem distribuce (Vd) se pohybuje v rozsahu 63 až 276 l.

Metabolismus

Metformin je v nezměněné formě vylučován močí. U lidí nebyly zjištěny žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což poukazuje na to, že metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny.

Když je narušena renální funkce, je renální clearance snížena úměrně clearance kreatininu a poločas eliminace je tedy prodloužen, což vede ke zvýšení hladiny metforminu v plazmě.

Pediatrická populace

Studie jednorázové dávky: Po podání jednorázové dávky 500 mg metformin-hydrochloridu pediatrickým pacientům byl prokázán podobný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých jedinců.

Studie opakované dávky: Údaje jsou omezeny na jednu studii. Po opakování dávek 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dní byla u pediatrických pacientů snížena vrcholová koncentrace v plazmě (C_max) a systémová expozice (AUC0-t) přibližně o 33 %, respektive 40 %, ve srovnání s dospělými diabetiky, kterým byla opakovaně podána dávka 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní. Protože dávka je titrována individuálně podle glykemické kontroly, je klinický význam omezený.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje, získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení karcinogenního potenciálu a toxicity na reprodukci, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Draselná sůl acesulfamu Aspartam (E951)

Kyselina citronová Erythritol Kukuřičný škrob Pullulan PI-20

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání

6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek v sáčcích z papíru /Al / PE nízké hustoty.

Balení po 20, 30 a 60 sáčcích obsahujících jednu dávku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Santé s.a.s.

37 rue Saint Romain 69008 Lyon Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

18/152/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.2.2009/3.7.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU:

18.6.2014

9