Giovax Plus H 50 Mg/12,5 Mg
zastaralé informace, vyhledat novějšíSp.zn.sukls215941/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Giovax plus H 50 mg/12,5 mg, potahované tablety Giovax plus H 100 mg/25 mg, potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 50/12,5 mg:
Jedna tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
100/25 mg:
Jedna tableta obsahuje losartanum kalicum 100 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.
50/12,5 mg:
Jedna tableta obsahuje monohydrát laktosy 135 mg.
100/25 mg:
Jedna tableta obsahuje monohydrát laktosy 270 mg.
Úplný seznam pomocných látek - viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta 50/12,5 mg:
Žluté podlouhlé bikonvexní tablety z jedné strany označené „5“ a „0“ a s půlicí rýhou z obou stran.
100/25 mg:
Žluté podlouhlé bikonvexní tablety s vyraženou "1" a "00" na jedné straně a půlicí rýhou na obou stranách.
50/12,5 mg:
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky. 100/25 mg:
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Giovax plus H je určen k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není řádně zvládán losartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii.
4.2 Dávkování a způsob podání
Tablety Giovax plus H by měly být zapíjeny sklenicí vody. Přípravek Giovax plus H se podává bez ohledu na příjem potravy.
Hypertenze
Kombinace losartan a hydrochlorothiazid není určena k zahajovací léčbě, ale k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně zvládán podáváním draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu v monoterapii.
Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorothiazidu).
Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci zvážit u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven.
Obvyklá udržovací dávka přípravku Giovax plus H je jedna tableta přípravku Giovax plus H 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) jednou denně. U pacientů, kteří odpovídajícím způsobem na léčbu přípravkem Giovax plus H 50 mg/12,5 mg nereagují, lze dávku zvýšit na jednu tabletu přípravku Giovax plus H 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) jednou denně. Maximální dávka je jedna tableta přípravku Giovax plus H 100 mg/25 mg jednou denně. Obecně platí, že antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyřech týdnů po zahájení léčby.
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu 30-50 ml/min) není žádná úprava zahajovací dávky potřebná. Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem se u pacientů na hemodialýze nedoporučují. Tablety losartan/HCTZ se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) nesmějí používat (viz bod 4.3).
Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu
Před podáním tablet losartan/HCTZ je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodíku.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Kombinace losartan/HCTZ je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikována (viz bod 4.3).
Použití u starších pacientů
U starších pacientů není obvykle úprava dávky potřebná.
Použití u dětí a dospívajících (< 18 let)
U dětí a dospívajících nejsou k dispozici žádné zkušenosti z klinických hodnocení. Dětem a dospívajícím se tudíž nesmí kombinace losartan/hydrochlorothiazid podávat.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na losartan, deriváty sulfonamidu (jako je hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Hypokalémie nebo hyperkalcémie odolné vůči léčbě
• Těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest
• Refraktemí hyponatrémie
• Symtomatická hyperurikémie/dna
• 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu <30 ml/min)
• Anurie
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Losartan
Angioedém
Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).
Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku silné diuretické léčby, omezení příjmu solí v potravě, průjmu nebo zvracení se zvláště po první dávce může vyskytnout symptomatická hypotenze. Tyto stavy je nutno před podáním tablet přípravku Giovax plus H napravit (viz body
4.2 a 4.3).
Poruchy rovnováhy elektrolytů
Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.
Současné používání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a substitutů solí obsahujících draslík s kombinací losartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, musí být pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater v anamnéze přípravek Giovax plus H podáván opatrně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Přípravek Giovax plus H je tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.2,
4.3 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
V důsledku inhibice renin-angiotenzinového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s težkou srdeční nedostatečností nebo se stávající dysfunkcí ledvin).
Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou této arterie vedoucí k jediné ledvině hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být po ukončení léčby reverzibilní. Losartan musí být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie vedoucí k jediné ledvině používán opatrně.
Transplantace ledvin
U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Používání tablet přípravku Giovax plus H se tedy nedoporučuje.
Koronární srdeční choroba a cerebrovaskulární choroba
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.
Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje - jako u jiných léčiv ovlivňujících renin-angiotensinový systém - riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin.
Stenóza aorty a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených
stenózou aorty nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou
kardiomyopatií.
Etnické rozdíly
Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté angiotenzinu jsou zjevně méně účinní při snižování krevního tlaku u černošské populace než u populace jiného původu, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u černošské hypertenzní populace.
Léčba antagonisty receptoru angiotenzin II se nesmí zahájit během těhotenství. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba antagonisty receptoru angiotenzin II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Hydroch lorothiazid
Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů/tekutin
Stejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatrémii, hypochloremickou alkalózu, hypomagnesémii nebo hypokalémii, které se mohou objevit při přidruženém průj mu nebo zvracení. U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování sérových elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik, včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.
Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení sérového vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit.
Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů.
Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladiny kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou hyperurikémii oslabuje.
Porucha funkce jater
Thiazidy je nutno u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatickou cholestázu, a protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma.
Přípravek Giovax plus H je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).
Jiné
U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematosus.
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat (viz bod 6.1).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Losartan
Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky těchto interakcí nebyly hodnoceny.
Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, současné podávání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementace draslíkem nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace se nedoporučuje.
Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být sérové hladiny lithia pečlivě sledovány.
Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s NSAIDs (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a neselektivními NSAIDs, může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.
U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními antirevmatiky, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.
Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: současné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší účinek, mohou riziko hypotenze zesílit.
Hydroch lorothiazid
Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:
Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.
Antidiabetika (perorální a inzulin)
Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná. Metformin je nutno používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.
Jiná antihypertenziva Aditivní účinek.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.
Kortikosteroidy, ACTH
Zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalémie.
Presorické aminy (např. adrenalin)
Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich použití.
Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)
Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.
Lithium
Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje.
Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Úprava dávky urikosurik můře být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol.
Anticholinergika (např. atropin, biperiden)
Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických přípravků a potencovat jejich myelosupresivní účinky.
Salicyláty
V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém.
Methyldopa
Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání hydrochlorothiazidu a methyldopy.
Cyklosporin
Současná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací dnavého typu.
Digitalisové glykosidy
Thiazidy navozená hypokalémie nebo hypomagnesémie může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií.
Léčivé příravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace losartan/hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsades de pointes (komorová tachykardie), včetně některých antiarytmik, hypokalémie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie):
• Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
• Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
• Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin IV).
Vápníkové soli
Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování. Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny válníku v séru monitorovány a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.
Interakce s laboratorními testy
Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4).
Karbamazepin
Riziko symptomatické hyponatrémie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.
Jodované kontrastní látky
V případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku.
Pacienti musí být před podáním rehydratováni.
Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH nebo stimulační laxativa nebo glycirizin (obsažený v lékořici)
Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii.
4.6 Těhotenství a kojení
Antagonisté receptoru angiotenzin II (AIIRAs):
Léčba AIIRAs se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užití AIIRAs je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRAs), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba AIIRAs musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie). (Viz bod 5.3.)
Pokud by došlo k expozici losartanu od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly AIIRAs, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid:
Zkušeností s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství je málo, zvláště během prvního trimestru. Studie s živočichy jsou nedostatečné.
Hydrochorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorothiazidu může jeho užívání během druhého a třetího trimestru ohrozit fetoplacentální perfuzi a může způsobit zárodečné a neonatální efekty jako je neonatální žloutenka, porucha ronováhy elektrolytů a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid by neměl být užíván při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeclampsii kvůli nebezpečí snížení objemu plasmy a placentální hypoperfúze bez prospěšného vlivu na průběh nemoci.
Hydrochlorothiazid by neměl být užíván při hypertenzi u těhotných žen, s výjimkou ojedinělých případů, kdy nemůže být použita jiná léčba.
Kojení
Antagonisté receptoru angiotenzin II (AIIRAs):
Vzhledem k tomu, že nejsou dostupné údaje týkající se užívání losartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem během kojení, tato kombinace se nedoporučuje a přednost má léčba s lepším bezpečnostním profilem, pokud jde o podávání v průběhu kojení, zvláště kojení novorozence nebo předčasně narozeného novorozence.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Podávaní vysokých dávek thiazidů způsobujících silnou diurézu může inhibovat laktaci. Užívání kombinace losartan draselný/hydrochlorothiazid není během těhotenství doporučováno. Pokud je kombinace losartan draselný/hydrochlorothiazid během těhotenství užívána, měly by se její dávky udržovat tak nízké, jak je to jen možné.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Žádné studie týkající se účinků této kombinace na schopnost řídit a obsluhovat stroje se neprováděly. Avšak při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba mít na mysli, že se může při antihypertenzní léčbě občas vyskytnout točení hlavy, a to zvláště při jejím zahájení nebo při zvýšení dávky.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou rozděleny do tříd orgánových systémů a frekvence výskytu na základě následující konvence:
Velmi časté: Časté:
Méně časté: Vzácné:
Velmi vzácné: Není známo:
> 1/10
> 1/100, < 1/10 > 1/1 000, < 1/100 > 1/10 000, < 1/1 000 < 1/10 000 < 1/10 000
(z dostupných údajů nelze odhadnout)
V klinických sledováních s draselnou solí losartanu a hydrochlorothiazidem nebyly zjištěny žádné nežádoucí příhody charakteristické konkrétně pro tuto kombinaci látek. Nežádoucí příhody byly stejné jako při dřívějším použití samotné draselné soli losartanu popřípadě hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických sledováních zabývajících se esenciální hypertenzí bylo točení hlavy jediným nežádoucím účinkem vyskytujícím se s vyšší incidencí ve srovnání s placebem a to ve více než 1 % nebo více pacientů léčených látkami losartan a hydrochlorothiazid.
Dalšími nežádoucími účinky zjištěnými po zavedení přípravku na trh byly:
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida
Vyšetřeni
Vzácné: hyperkalémie, zvýšení ALT
Další nežádoucí příhody pozorované u jedné ze složek, které tedy mohou být nežádoucími příhodami i dané kombinace losartan draselný/hydrochlorothiazid, jsou následující:
Losartan
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Anemie, purpura Henocha-Schonleina, ekchymóza, hemolýza
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Anafylaktické reakce, angioedém, kopřivka
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: Anorexie, dna
Psychiatrické poruchy Časté: Nespavost
Méně časté: Úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, neobvyklé
sny, porucha spánku, somnolence, porucha paměti
Poruchy nervového systému Časté: Bolest hlavy, závratě
Méně časté: Nervozita, parestézie, periferní neuropatie, třes, vertigo, migréna, synkopa
poruchy oka
Méně časté: Rozmazané vidění, pálení nebo píchání v očích, konjunktivitida, snížená
ostrost vidění
poruchy ucha
Méně časté: Závratě, hučení v uších
Srdeční poruchy
Méně časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze, bolest v oblasti hrudní kosti, angína
pectoris, AV blokáda 2. stupně, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (síňové fibrilace, sinusová bradykardie, tachykardie, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace)
Cévní poruchy
Méně časté: Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinálm poruchy
Časté: Kašel, infekce horních cest dýchacích, ucpaný nos, sinusitida, onemocnění
dutin
Méně časté: Potíže s nosohltanem, faryngitida, laryngitida, dušnost, bronchitida, epistaxe
(krvácení z nosu), rinitida (rýma), respirační kongesce
Gastrointestinálni poruchy
Časté: Bolest břicha, nevolnost, průjem, dušnost
Méně časté: Zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, plynatost, gastritida, zvracení
Poruchy jater a žlučových cest Neznámé: Abnormální funkce j ater
Poruchy kůže a podkoží
Méně časté: Alopecie, dermatitida, suchá pokožka, erytém, červenání, fotosenzitivita,
pruritus, vyrážka, kopřivka, pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Svalové křeče, bolest zad, bolest nohou, myalgie
Méně časté: Bolest paží, otok kloubů, bolest kolen, bolest kosterních svalů, bolest
ramenou, ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie, fibromyalgie, svalová slabost Není známo: Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Nokturie, časté močení, infekce močových cest
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Snížené libido, impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Astenie, únava, bolest na hrudi
Méně časté: Otok obličeje, horečka
Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Časté: Hyperkalemie, lehké snížení hodnot hematokritu a hemoglobinu
Méně časté: Lehké zvýšení sérových hladin močoviny a kreatininu
V elmi vzácné: Zvýšení hodnot j aterních enzymů a bilirubinu
Hydroch loroth iazid
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Agranulocytóza, aplastická anemie, hemolytická anemie, leukopenie, purpura,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Vzácné: Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalemie, hyponatremie
Psychiatrické poruchy Méně časté: Nespavost
Poruchy nervového systému Časté: Cefalalgie
poruchy oka
Méně časté: Přechodné selhání zraku, xantopsie (žluté vidění)
Cévní poruchy
Méně časté: Nekrotizující angiitida (vaskulitida, vaskulitida kůže)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Respirační poruchy včetně pneumonitidy a edému plic
Gastrointestinální poruchy
Méně časté: Sialoadenitida (zánět slinné žlázy), spasmy, podráždění žaludku, nevolnost,
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Žloutenka (intrahepatální cholestáza), pankreatitida
Poruchy kůže a podkoží
Méně časté: Fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: Svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Glykosurie, intersticiální nefritida, ledvinová dysfunkce, ledvinové selhání
Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: Horečka, točení hlavy
4.9 Předávkování
Nej sou k dispozici žádné konkrétní informace o léčbě předávkování přípravkem Giovax plus H. Léčba je symptomatická a podpůrná. Podávání přípravku Giovax plus H by se mělo vysadit a pacient se pečlivě sleduje. Doporučuje se vyvolat zvracení, jestliže došlo k požití nedávno. Pomocí zavedených postupů pak korigujeme dehydrataci, nerovnováhu elektrolytů, jaterní koma a hypotenzi.
Losartan
K dispozici jsou jen omezené informace týkající se předávkování u člověka. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování bude hypotenze a tachykardie; bradykardie by se mohla objevit v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. V případě výskytu symptomatické hypotenze se zahajuje podpůrná léčba.
Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze eliminovat hemodialýzou.
Hydrochlorhoihazid
Nejběžnějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou ty, které jsou vyvolány ztrátou elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie) a dehydratací vyplývající z nadměrné diurézy.
Jestliže byl podán i digitalis, může hypokalemie zdůraznit srdeční arytmie.
Nebylo stanoveno, do jaké míry se hydrochlorothiazid eliminuje hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Kombinace obsahující antagonistu receptoru angiotenzinu II (typ ATI) a diuretikum thiazid, antihypertenzivum, kód ATC: C09D A01
Losartan-hydrochlorothiazid
Ukázalo se, že složky přípravku Giovax plus H mají na snižování krevního tlaku aditivní účinek, kdy krevní tlak snižují větší měrou, než každá ze složek samostatně. Má se za to, že tento účinek je výsledkem komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid v důsledku svého diuretického účinku zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérový draslík a zvyšuje hladiny angiotenzinu II. Podávání losartanu blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon k oslabení ztrát draslíku doprovázejících podávání diuretika.
Bylo prokázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorothiazidu bylo prokázáno, že způsobuje mírné zvýšení hladiny kyseliny močové; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu má sklon oslabovat hyperurikémii vyvolanou diuretiky.
Antihypertenzní účinek přípravku Giovax plus H je zachován po dobu 24 hodin. V klinických studiích trvajících minimálně jeden rok byl antihypertenzní účinek po celou dobu terapie zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Giovax plus H žádný klinicky významný vliv na srdeční tep. V klinických studiích po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg se diastolický krevní tlak vsedě snížil v průměru na 13,2 mm Hg.
Přípravek Giovax plus H je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošských i nečemošských a u mladších (< 65 let) i starších (> 65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech stupních hypertenze.
Losartan
Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotenzinu II (typ AT1). Angiotenzin II, což je účinný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angiotenzinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotenzin II se váže na receptor AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity -PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a angiotensinu II během 3 dnů na výchozí hodnoty.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru ATi, než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40krát účinnější než losartan.
Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení u 4 131 pacienta byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %) incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothiazidem (4,1 %), zatímco incidence u ACE inhibitorů byla 8,8 %.
U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle < 0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.
Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický noradrenalin.
U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem zaklíněného tlaku v plicních kapilárách, systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.
Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného 5 až 6 hodin po dávce.
Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na srdeční tep.
Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních pacientů.
Studie LIFE
Studie Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hypertenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II nebo betablokátorů.
Střední doba délky následného pozorování byla 4,8 roku.
Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria účinnosti vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem ke 13,0% snížení rizika (p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77-0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Počty kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.
Hydroch lorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, přičemž přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridového iontu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a zvyšuje vylučování aldosteronu s následnými zvýšeními ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí, a snižuje sérové hladiny draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, a proto současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II má sklon tlumit ztráty draslíku spojené s thiazidovými diuretiky.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Losartan:
Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a při metabolizmu prvního průchodu vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neúčinné metabolity. Systémová biologická dostupnost při užití tablet s obsahem losartanu je asi 33 %. Průměrné maximální koncentrace losartanu se dosáhne během hodiny a jeho účinného metabolitu během 3-4 hodin. Neobjevil se žádný klinicky významný účinek na profil koncentrace losartanu v plazmě, pokud byl lék podáván s běžným jídlem.
Distribuce
Losartan:
Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z > 99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie u potkanů ukazují, že losartan přechází jen málo, pokud vůbec, přes hematoencefalickou bariéru.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid přechází přes placentální bariéru, nikoliv však přes bariéru hematoencefalickou, a dostává se do mateřského mléka.
Biotransformace
Losartan:
Asi 14 % intravenózně či perorálně podávané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání 14C-značeného losartanu draselného je oběh plazmatické radioaktivity přisuzován především losartanu a jeho účinnému metabolitu. Minimální přeměna losartanu na účinný metabolit byla pozorována asi u 1% sledovaných jedinců.
Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.
Vylučování
Losartan:
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Clearance losartanu ledvinami je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.
Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6-9 hodin (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit významně nehromadí v plazmě.
Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce 14C-značeného losartanu se u člověka objeví 35 % radioaktivity v moči a 58 % ve stolici.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledování plazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Do 24 hodin se vyloučí minimálně 61 % perorálně podané dávky v nezměněné formě.
Charakteristiky u pacientů
Kombinace losartan - hydrochlorothiazid
Plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plasmatických koncentrací u mladých hypertoniků.
Losartan
U pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u mladých mužských dobrovolníků.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje neodhalují žádná specifická rizika pro lidi na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Toxický potenciál kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen v chronických studiích toxicity trvajících až šest měsíců na potkanech a psech po perorálním podání, přičemž změny pozorované v těchto studiích kombinace byly hlavně navozeny losartanovou složkou. Podávání kombinace losartan/hydrochlorothiazid navodilo pokles parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze a hemoragie). U potkanů nebo králíků ošetřovaných kombinací losartan/hydrochlorothiazid nebyl zjištěn žádný důkaz teratogenity. Fetální toxicita u potkanů, jak je doloženo mírným vzestupem nadpočetných žeber u generace F1, byla pozorována, pokud byly samice ošetřeny před zabřeznutí a v průběhu březosti. Jak bylo pozorováno ve studiích s losartanem samotným, nežádoucí fetální a neonatální účinky, včetně renální toxicity a smrti plodu, se objevily pokud byly březí potkaní samice ošetřovány kombinací losartan/hydrochlorothiazid během pozdní březosti a/nebo laktace.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro:
Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa (E460a)
Předbobtnaný kukuřičný škrob ()
Magnesium-stearát (E572)
Potahová vrstva:
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 Mastek (E553b)
Žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a velikost balení
50mg/12.5mg: 1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tablet, kalendářní balení po 28 tabletách, nemocniční balení po 50x1 a 280 (10x28) tablet v blistrech PVC/PVdC/PE/Al nebo blistrech PVC/Aclar/Al.
HDPE lahvička se šroubovacím uzávěrem s kroužkem originality: 100 tablet
100mg/25mg: 1, 7, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100, kalendářní balení po 7 a 28 tabletách, nemocniční balení po 50x1 a 280 (10x28) tablet v blistrech PVC/PVdC/PE/Al nebo blistrech PVC/Aclar/Al.
HDPE lahvička se šroubovacím uzávěrem s kroužkem originality: 30 a 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Návod k likvidaci Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI:
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Giovax plus H 50mg/12,5mg: 58/611/07-C Giovax plus H 100mg/25mg: 58/612/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
3.10.2007 / 2.3.2011
10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU
25.4.2014
17/17