Sp.zn.sukls108905/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gentilion Daily 0,075 mg/0,020 mg

tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna bílá aktivní tableta obsahuje gestodenum 0,075 mg a ethinylestradiolum 0,020 mg. Zelená potahovaná tableta placeba neobsahuje žádné léčivé látky.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna bílá aktivní tableta obsahuje 59,12 mg monohydrátu laktosy.

Jedna zelená tableta placeba obsahuje 55,5 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Aktivní tablety: kulaté, bílé tablety, o průměru přibližně 5,7 mm, s vyraženým "C" na jedné straně a číslicí "34" na druhé straně.

Tablety placeba: kulaté, zelené potahované tablety, o průměru přibližně 5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Perorální kontracepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Gentilion Daily by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE) a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Gentilion Daily v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální kontracepce (viz body 4.3 a 4.4).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jak se _přípravek Gentilion Daily užívá

Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu, v pořadí vyznačeném na blistru a podle potřeby se zapíjejí tekutinou. Užívání tablet je nepřerušované. Užívá se jedna bílá aktivní tableta denně po dobu 21 po sobě následujících dnů a zelené tablety placeba posledních 7 dnů. Užívání z nového blistru je třeba začít ihned (21 bílých a pak 7 zelených tablet). Mezi jednotlivými blistry není přestávka. Ke krvácení z vysazení obvykle dojde 2. až 3. den užívání tablet placeba (poslední řada) a nemusí být ukončeno v době zahájení užívání z dalšího blistru.

Jak zahájit užívání přípravku Gentilion Daily

Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce v předchozím měsíci

Užívání tablet se zahájí první den přirozeného cyklu ženy (t. j. první den jejího menstruačního krvácení). Zahájit lze i během 2. až 5. dne, ale doporučuje se použít navíc během prvních 7 dnů prvního cyklu bariérovou metodu kontracepce.

Přechod z kombinovaného hormonálního kontraceptiva kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC), vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti

Žena by měla zahájit užívání přípravku Gentilion Daily nejlépe následující den po užití poslední aktivní tablety (poslední tableta obsahující léčivé látky) jejího předchozího COC, ale nejpozději v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání tablet placeba předchozího COC. V případě použití vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti, by měla žena zahájit užívání přípravku Gentilion Daily nejlépe v den jejich odstranění, ale nejpozději v době, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci.

Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (pilulka s progestagenem, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS).

Žena může být převedena z pilulky obsahujících pouze gestagen (POP) kdykoliv. První tableta by měla být užita den po užití tablety POP. Při přechodu z implantátu nebo z IUS by užívání přípravku Gentilion Daily mělo být zahájeno v den jeho vyjmutí. Při přechodu z injekcí by užívání přípravku Gentilion Daily mělo být zahájeno v den, kdy by měla být aplikována další injekce. Ve všech těchto případech je doporučováno současné použití bariérové metody kontracepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet.

Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru Kojící ženy viz bod 4.6.

Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba doporučit, aby současně použila bariérovou metodu kontracepce po dobu prvních 7 dnů. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání tablet vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Postup při vynechání tablet

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není kontracepční ochrana narušena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další opatření se pak mohou řídit následujícími dvěma základními pravidly:

1.    Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

2.    K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyso-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

Týden 1

Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba zvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k fázi užívání tablet placeba, tím větší je riziko otěhotnění.

Týden 2

Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další kontracepční opatření nejsou nutná. Vynechala-li však žena více než 1 tabletu, je třeba doporučit zvláštní kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

Týden 3

Vzhledem k nadcházející fázi užívání tablet placeba je velké nebezpečí snížení spolehlivosti kontracepce. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení kontracepční ochrany. Bude-li se žena řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a použít navíc další kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

1.    Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu, dokud neužije všechny aktivní tablety. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, to znamená, že mezi blistry není žádná přestávka. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z vysazení.

2.    Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího blistru. Pak by měla užívat tablety placeba z poslední řady, 7 dnů, včetně dnů, kdy zmeškala tablety a poté následně začala užívat z dalšího blistru.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních poruch

V případě závažnějších gastrointestinálních poruch (například zvracení nebo závažnějšího průjmu) nemusí dojít k úplnému vstřebání a je třeba dalších kontracepčních opatření.

Dojde-li během 3 až 4 hodin po užití aktivní tablety ke zvracení, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní) tabletu. Nová tableta se má, pokud možno, užít do 12 hodin od obvyklé doby užívání. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v bodě 4.2 „Postup při vynechání tablet“. Nechce-li žena měnit obvyklé schéma užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného blistru.

Jak oddálit krvácení z vysazení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Gentilion Daily bez užívání zelených tablet placeba z aktuálního blistru. Tak lze pokračovat podle přání až do využívání druhého blistru. Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Po užití 7 tablet placeba pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Gentilion Daily.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval užívání tablet placeba o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení periody).

Způsob podání:

Perorální podání

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících stavů.

•    Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

o    žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí

antikoagulancií) nebo VTE v anamnéze (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE])

o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S

o velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)

o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4);

•    Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

o    arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza

arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);

o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA); o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans);

o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;

o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:

•    diabetes mellitus s cévními příznaky;

•    závažná hypertenze;

•    závažná dyslipoproteinémie.

•    Pankreatitida současná nebo v anamnéze spojená se závažnou hypertriglyceridémií

•    Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí k normálu.

•    Existuj ící j aterní tumory nebo j ej ich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).

•    Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně.

•    Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Gentilion Daily s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Gentilion Daily ukončit.

Kombinovaná hormonální antikoncepce by měla být přerušena v případě podezření nebo potvrzení VTE nebo ATE. V případě zahájení antikoagulační terapie by měla být z důvodu teratogenity antikoagulační léčby (kumariny) zahájena odpovídající alternativní antikoncepce.

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je Gentilion Daily mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Gentilion Daily, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Odhaduje se¹, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující gestoden, se u 9 až 12 žen vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 6² případy u žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel.

V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.

VTE může být fatální v 1 až 2 % případů.

Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mesenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

¹    Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.

²    Střední bod rozmezí 5 až 7 na 10 000 WY (žen za rok) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka). Přípravek Gentilion Daily je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Rizikový faktor	Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2)	Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký chirurgický zákrok, jakýkoli chirurgický zákrok na nohách a pánvi, neurochirurgický zákrok nebo větší trauma.	V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání pilulky (v případě plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání do dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství. Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud přípravek Gentilion Daily nebyl předem vysazen.
Poznámka: dočasná imobilizace, včetně cestování letadlem >4 hodiny může být také rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku).	Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE	Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk	Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

-    jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

-    bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

-    zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

-    náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

-    náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

-    ostrou bolest na hrudi;

-    těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

-    rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Gentilion Daily je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

Rizikový faktor	Poznámka
Vyšší věk	Zvláště nad 35 let
Kouření	Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad 30 kg/m2)	Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko. Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální tromboembolismus kdykoli u sourozence nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku např. do 50 let věku).	Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím o používání jakékoli CHC

Migréna	Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během používání CHC (což může být prodromální známka cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého ukončení léčby
Další onemocnění související s nežádoucími cévními příhodami	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a systémový lupus erythematodes.

Příznaky ATE

V    případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

-    náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

-    náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

-    náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

-    náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

-    náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

-    ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:

-    bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

-    nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

-    pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

-    pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

-    extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

-    rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Tumory

Karcinom děložního čípku

V    některých epidemiologických studiích bylo uvedeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při dlouhodobém užívání COC (>5 let), ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry toto zjištění souvisí s vedlejšími vlivy sexuálního chování a dalšími faktory, jako je lidský papillomavirus (HPV).

Rakovina prsu

Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu.

Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější diagnóza, biologický účinek COC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které COC nikdy neužívaly.

Jaterní tumory

Ve vzácných případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní jatemí tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Ostatní stavy

U žen, které trpí hypertriglyceridémií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv zvýšené riziko pankreatitidy.

Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu, než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky a/nebo s cholestázou souvisejícího pruritu, které se poprvé objevily v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících kombinovaná perorální kontraceptiva zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky významný vzestup je vzácný. Pokud se v průběhu užívání COC objeví přetrvávající klinická hypertenze, COC musí být vysazeno a hypertenze léčena. Uzná-li lékař za vhodné, může být kombinované perorální kontraceptivum opět nasazeno, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím tak užíváním kombinovaných perorálních kontraceptiv, ale průkaz souvislosti s kombinovanými perorálními kontraceptivy je nepřesvědčivý: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové kameny, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, těhotenský herpes, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

COC mohou mít vliv na periferní rezistenci na inzulín a na glukosovou toleranci. Proto musí být diabetičky, zvláště na začátku užívání COC, pečlivě sledovány.

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie (viz bod 4.5 interakce), Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy.

Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření.

Vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků přípravku Gentilion Daily by rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) neměly být užívány současně s přípravkem Gentilion Daily (viz bod 4.5).

Přípravek Gentilion Daily obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměly užívat.

Lékařské vyšetření/sledování

Před prvním užíváním nebo znovuzahájením užívání přípravku Gentilion Daily by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Gentilion Daily v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy je třeba upozornit, že perorální kontraceptiva je nechrání před HIV infekcí (AIDS) ani dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Snížení účinnosti

Účinnost COC může být snížena např. při vynechání tablety (viz bod 4.2), v případě gastrointestinálních poruch během užívání aktivních tablet (viz bod 4.2), nebo současně užívaných léků (viz bod 4.5).

Snížení kontroly cyklu

Při užívání všech COC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku), především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství, včetně možné kyretáže.

U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: aby byly zjištěny možné interakce, měly by být prověřeny preskripční informace současně užívaných léčivých přípravků.

• Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Gentilion Daily

Interakce mezi perorálními kontraceptivy a jinými léčivými přípravky mohou vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce. V literatuře byly popsány následující interakce.

Jaterní metabolismus

Interakce se mohou objevit s léky, které indukují jaterní enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů (např. fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin, bosentan a léky na HIV infekci (např. ritonavir, nevirapin) a zřejmě také oxkarbazepin, topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)). K maximální enzymatické indukci obvykle dochází přibližně za 10 dní, ale může přetrvávat až 4 týdny po ukončení léčby.

Postup

Ženy s krátkodobou léčbou některým z výše uvedených skupin léčivých přípravků nebo jednotlivými léčivými látkami (přípravky indukujícími jaterní enzymy) kromě rifampicinu, by měly k užívání COC přechodně použít bariérovou metodu kontracepce po dobu léčby a ještě následujících 7 dnů po jejím ukončení. Ženy užívající rifampicin by měly tuto bariérovou metodu kontracepce používat po dobu léčby přípravkem a ještě následujících 28 dnů po jejím ukončení. Pokud současné užívání léčivého přípravku zasáhne do období ukončení užívání tablet COC ze stávajícího blistru, pak by se další blistr COC měl začít užívat bez obvyklého užívání tablet placeba.

Ženám, které dlouhodobě užívají léčivé látky indukující jaterní enzymy, se doporučuje jiná spolehlivá nehormonální metoda kontracepce.

•    Vliv přípravku Gentilion Daily na jiné léčivé přípravky

Perorální kontraceptiva mohou ovlivnit metabolismus jiných léčivých látek. Mohou jejich plasmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. u cyklosporinu) nebo snižovat (např. u lamotriginu).

•    Laboratorní vyšetření

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, štítné žlázy, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin proteinů (vazebných) např. kortikosteroid vážící globulin a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů metabolismu uhlovodanů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Gentilion Daily se nemá užívat během těhotenství. Pokud během užívání přípravku Gentilion Daily dojde k těhotenství, další užívání musí být okamžitě ukončeno.

Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) před otěhotněním, ani teratogenní vliv COC neúmyslně užívaných v časném těhotenství.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Gentilion Daily (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být ovlivněno kontracepčními steroidy, které mohou snižovat množství a měnit složení mateřského mléka. Malá množství kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů byly zjištěny v mléce kojících matek a bylo hlášeno několik nepříznivých účinků na dítě, včetně žloutenky a zvětšení prsou. Z toho důvodu se užívání kontracepčních steroidů obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace gestodenu a ethinylestradiolu nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodu 4.4.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (>1/10) jsou nepravidelné krvácení, nevolnost, zvýšení tělesné hmotnosti, citlivost prsů a bolest hlavy. Vyskytují se obvykle na začátku léčby a jsou přechodné.

Třídy orgánových systémů	Časté (>1/100 až <1/10)	Méně časté (>1/1 000 až <1/100)	Vzácné (>1/10 000 až 1/1 000)	Velmi vzácné (<1/10 000)
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy Nervozita			Chorea

Poruchy oka	Podráždění očí při nošení kontaktních čoček Poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu			Otoskleróza
Gastrointestinální poruchy	Nauzea	Zvracení	Cholelithiáza	Pankreatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Akné		Chloasma
Poruchy metabolismu a výživy		Hyperlipidémie
Cévní poruchy	Migréna	Hypertenze	VTE nebo ATE poruchy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Zvýšení hmotnosti Zadržování tekutin
Poruchy imunitního systému			Lupus erythematosus
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Dysmenorea, Amenorea Hypomenorea Citlivost prsů		Změna vaginální sekrece
Psychiatrické poruchy	Změny libida Deprese Popudlivost

Následující závažné nežádoucí účinky, které byly popsány u žen užívajících COC, viz body 4.3 a 4.4

•    Žilní tromboembolie, tj. trombóza hlubokých žil dolních končetin nebo pánve a plicní embolie.

•    Arteriální tromboembolické poruchy

•    Nádory jater

•    Poruchy kůže a podkoží: chloasma.

Frekvence diagnózy rakoviny prsu je velmi mírně zvýšena u žen užívajících COC. Protože rakovina prsu je vzácná u žen do 40 let, je zvýšení počtu ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu malé. Příčinná souvislost s užíváním COC je neznámá. Pro další informace viz bod 4.3 a 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při předávkování nebyly hlášeny žádné závažné škodlivé účinky. V souvislosti s předávkováním se mohly vyskytnout tyto příznaky: nevolnost, zvracení a vaginální krvácení. Neexistují žádná antidota a další léčba by měla být symptomatická.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina (ATC): hormonální kontraceptiva pro systémové užití; progestageny a estrogeny, fixní kombinace ATC kód: G03AA10

Celkový Pearl index (těhotenství v důsledku selhání metody + těhotenství z důvodu selhání pacienta) pro ethinylestradiol/gestoden 20/75 pg je 0,31 (horní hranice 95% interval spolehlivosti: 0,59).

Pearl index selhání metody je 0,16 (horní hranice 95% interval spolehlivosti: 0,36).

Antikoncepční účinek COC je založen na interakci různých faktorů, z nichž inhibice ovulace a změny endometria jsou považovány za nejdůležitější.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Gestoden

Absorpce

Perorálně podaný gestoden je rychle a kompletně absorbován. Maximální sérové hladiny 4 ng/ml je dosaženo asi za 1 hodinu po požití jednotlivé dávky. Biologická dostupnost je okolo 99 %.

Distribuce

Gestoden je vázán na sérový albumin a na globulin vážící pohlavní hormony (SHBG). Pouze 1,3 % z celkové sérové koncentrace je přítomno ve formě volného steroidu, 50-70 % je specificky vázáno na SHBG. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG ovlivňuje distribuci sérových proteinů, což má za následek zvýšení frakce vázané na SHBG a snížení frakce vázané na albumin. Distribuční objem gestodenu je 0,7 l/kg.

Biotransformace

Gestoden je kompletně metabolizován obvyklou cestou metabolismu steroidů. Rychlost metabolické clearance ze séra je asi 0,8 ml/min/kg. Nebyla nalezena přímá interakce v případě, kdy byl gestoden podáván spolu s ethinylestradiolem.

Eliminace

Hladina gestodenu klesá ve dvou fázích. Závěrečná fáze je charakterizována poločasem přibližně 12 až 15 hodin.

Gestoden není vylučován v nezměněné formě. Jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí v poměru přibližně 6:4.

Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

Farmakokinetika gestodenu je ovlivněna hladinou SHBG, která se zvyšuje dvakrát, je-li podáván současně s ethinylestradiolem. Po opakovaném denním podávání sérová hladina stoupá asi čtyřikrát a rovnovážného stavu je dosaženo ve druhé polovině léčebného cyklu.

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace okolo 80 pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce během 1-2 hodin. Absolutní biologická

dostupnost je přibližně 60 % následkem presystémové konjugace a first-pass metabolismu. Distribuce

V průběhu kojení přechází do mateřského mléka 0,02 % denní dávky.

Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98,5) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG. Distribuční objem je uváděn kolem 5 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci jak ve stěně tenkého střeva, tak v játrech. Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo konjugované s kyselinou glukuronovou a sírovou. Metabolická clearance je uváděna 5 ml/min/kg.

Eliminace

Sérové hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, které jsou charakterizovány poločasy okolo 1 hodiny a 24 hodin. Ethinylestradiol není vylučován v nezměněné formě, ale jeho metabolity jsou eliminovány močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas eliminace metabolitu je přibližně jeden den.

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

Rovnovážného stavu je dosaženo po 3 až 4 dnech a sérové hladiny ethinylestradiolu jsou o 30-40 % vyšší než v jednorázové dávce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ethinylestradiol a gestoden nejsou genotoxické. Studie karcinogenity se samostatným ethinylestradiolem nebo v kombinaci s nejrůznějšími gestageny neprokazují žádné konkrétní karcinogenní riziko pro ženy při užívání dle indikací pro antikoncepci. Je však nutno mít na paměti, že pohlavní hormony mohou zrychlovat růst určitých hormonálně závislých tkání a tumorů.

Studie reprodukční toxicity na plodnost, vývoj plodu nebo schopnost reprodukce se samostatným ethinylestradiolem nebo v kombinaci s gestageny neprokázaly žádné nežádoucí účinky na člověka při doporučeném užívání.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Aktivní tablety: monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa povidon K-30 magnesium-stearát draselná sůl polakrilinu

Tablety placeba: monohydrát laktosy kukuřičný škrob povidon K-30

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát hypromelosa 2910 triacetin (E1518)

polysorbát 80 oxid titaničitý (E171) hlinitý lak indigokarmínu žlutý oxid železitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

21 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Průhledný až mírně neprůhledný PVC/PVDC-Al blistr.

Velikost balení:

1x28 tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba)

3x28 tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba)

6x28 tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38.

H-1106 Budapešť Maďarsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/102/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 4. 2015 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU 29.7.2016

Stránka 16 ze 16