Gemcitabin Mylan 38 Mg/Ml

Sp.zn.sukls153909/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Mylan 38 mg/ml, prášek pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

200 mg lahvička: Jedna 10 ml lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 200 mg k rekonstituci v 5 ml rozpouštědla.

1000 mg lahvička: Jedna 50 ml lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 1000 mg k rekonstituci v 25 ml rozpouštědla.

2000 mg lahvička: Jedna 100 ml lahvička obsahuje gemcitabini hydrochloridum odpovídající gemcitabinum 2000 mg k rekonstituci v 50 ml rozpouštědla.

1 ml rekonstituovaného roztoku obsahuje gemcitabinum 38 mg.

Pomocné látky:

Jedna injekční lahvička 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Jedna injekční lahvička 1000 mg obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Jedna injekční lahvička 2000 mg obsahuje 35 mg (1.5 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku Bílý až téměř bílý lyofilizát nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria, relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2 Dávkování a způsob podání

Gemcitabin má být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Doporučené dávkování

Karcinom močového měchýře:

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou infuzí. Dávka má být podávána 1., 8. a 15. den každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m² podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28 denního cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatu:

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je přípravek podáván jednou týdně, 4.týden se dávka vynechá. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté má následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m² tělesné plochy podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den 21 denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75 -100 mg/m² jednou za 3 týdny.

Karcinom _ prsu Použití v kombinaci

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/ m²) aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m²) v 30 minutové infuzi 1. a 8. den 21 denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Pacienti mají mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 x 10⁶/l.

Karcinom ovaria Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000mg/m² podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21 denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity

U pacientů užívajících gemcitabin má být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jaterních a renálních funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, má být terapie gemcitabinem přerušena, nebo mají být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky nemají být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity Zahájení cyklu

U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu trombocytů a granulocytů. Před zahájením cyklu mají mít pacienti absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x10⁶/l) a počet trombocytů 100 0 00 (x10⁶/l).

Vprůběhu cyklu

V průběhu cyklu mají být dávky gemcitabinu upraveny podle následující tabulky:

Úprava dávky gemcitabinu během léčebného cyklu podávaného pacientům s nádorovým onemocněním močového měchýře, NSCLC a s nádorovým onemocněním pankreatu jak v monoterapii tak v kombinaci s cisplatinou
Absolutní počet granulocytů (x 10⁶/l)	Počet trombocytů (x 10⁶/l)	Procento běžné dávky gemcitabinu (%)
> 1000 a	> 100000	100
500-1000 nebo	50000-100000	75
<500 nebo	< 50000	Vynechat dávku *

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x10⁶/l) a počet trombocytů 100 000 (x10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabinu během léčebného cyklu podávaného pacientům s nádorovým onemocněním prsu v kombinaci s paclitaxelem
Absolutní počet granulocytů (x 10⁶/l)	Počet trombocytů (x 10⁶/l)	Procento běžné dávky gemcitabinu (%)
> 1200 a	>75000	100
1000- <1200 nebo	50000-75000	75
700- <1000 a	> 50000	50
<700 nebo	<50000	Vynechat dávku ¹

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1.den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x10⁶/l) a počet trombocytů 100 000 (x10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabinu během léčebného cyklu podávaného pacientům s nádorovým onemocněním ovaria v kombinaci s karboplatinou
Absolutní počet granulocytů (x 10⁶/l)	Počet trombocytů (x 10⁶/l)	Procento běžné dávky gemcitabinu (%)
> 1500 a	> 100000	100
1000-1500 nebo	75000-100000	50
<1000 nebo	< 75000	Vynechat dávku ¹

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1.den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x10⁶/l) a počet trombocytů 100 000 (x10⁶/l).

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace Dávka gemcitabinu má být snížena na 75% původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

Pokyny pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s _poruchou _funkce ledvin nebo _jater

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly jasné doporučení pro dávkování pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65let)

Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod

5.2).

Děti (<18 let)

Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v kapitole 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií.

U pacientů užívajících gemcitabin má být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, má být zvažována modifikace dávek přípravku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování krevního obrazu z periferní krve. U pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně má být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Porucha funkce jater a ledvin

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná doporučení pro dávkování pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Podávání gemcitabinu pacientům s metastázami v játrech nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jatemí cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci poruchy funkce jater.

Pravidelně má být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických testů).

Souběžná radioterapie

Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo <7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení pro použití viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínou

U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými živými atenuovanými vakcínami (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchy

Z důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Syndrom kapilárního úniku

U pacientů, kterým byl podáván gemcitabin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byl hlášen syndrom kapilárního úniku. Tento stav je obvykle zvladatelný, pokud je včas odhalen a adekvátně léčen, ale byly hlášeny i fatální případy. Syndrom zahrnuje systémovou kapilární hyperpermeabilitu, během které dochází úniku tekutin a proteinů z intravazálního prostoru do intersticia. Klinické příznaky zahrnují generalizovaný edém, nárůst hmotnosti, hypoalbuminémii, závažnou hypotenzi, akutní poruchu funkce ledvin a plicní edém. Pokud dojde k rozvoji syndromu kapilárního úniku v průběhu léčby, má být podávání gemcitabinu přerušeno a má být zahájena podpůrná léčba. K rozvoji syndromu kapilárního úniku může dojít během pozdějších cyklů a v literatuře je spojen se syndromem respirační tísně dospělých.

Plicní poruchy

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých -ARDS). Etiologie těchto poruch není známa. V těchto případech má být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Hemolyticko-uremický syndrom

U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). HUS je potenciálně život ohrožující onemocnění. Terapie gemcitabinem má být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového billirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

Fertilita

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod

5.3). Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

Sodík

Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabin Mylan 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnost má být vzata v úvahu u pacientů na dietě s omezeným množstvím sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabin Mylan 1000 mg obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku. Tato skutečnost má být vzata v úvahu u pacientů na dietě s omezeným množstvím sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Gemcitabin Mylan 2000 mg obsahuje 35 mg (1,5 mmol) sodíku. Tato skutečnost má být vzata v úvahu u pacientů na dietě s omezeným množstvím sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

Radioterapie

Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo <7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaný způsob radioterapie, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4 795 cm³). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná >7 dnů od podání gemcitabinu) - analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařováním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození cílové tkáně (např.ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se souběžným podáním gemcitabinu, tak i s podáním gemcitabinu více než 7 dní od ozařování.

Ostatní

Vzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné živé atenuované vakcíny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu nemá být tento přípravek v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy mají být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

Kojení

Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

Fertilita

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti mají být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: u přibližně 60% pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50% pacientů proteinurie a hematurie, u 10-40% pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem);

alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25% pacientů a u 10% pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (> 1/10000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Frekvence výskytu
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté • leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %, stupeň 4 = 6 %). Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2 a 4.4) • trombocytopenie • anémie Časté • febrilní neutropenie Velmi vzácné • trombocytóza
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné • anafylaktoidní reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Časté • anorexie
Poruchy nervového systému	Časté • bolest hlavy • insomnie • somnolence Méně časté • cévní mozková příhoda
Srdeční poruchy	Méně časté • arytmie, převážně supraventikulámí povahy • srdeční selhání Vzácné • infarkt myokardu
Cévní poruchy	Vzácné • klinické známky periferní vaskulitidy a gangrény • hypotenze Velmi vzácné • syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté • dyspnoe -obvykle mírná a rychle ustupující bez nutnosti léčby Časté • kašel • rinitida Méně časté • intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4) • bronchospazmus - obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu Vzácné

	• plicní edém • syndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté • zvracení • nauzea Časté • průjem • stomatitida a ulcerace v ústech • zácpa Velmi vzácné • ischemická kolitida
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté • zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy Časté • zvýšená hladina billirubinu Méně časté • závažná hepatotoxicita, zahrnující selhání jater a smrt Vzácné • zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GMT)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté • alergická kožní reakce často spojená s pruritem • alopecie Časté • svědění • pocení Vzácné • závažné kožní reakce, zahrnující deskvamaci a bulózní vyrážky • ulcerace • tvorba puchýřků a boláků • šupinatění kůže Velmi vzácné • toxická epidermální nekrolýza • Steven-Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté • bolest zad • bolest svalů
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté • hematurie • mírná proteinurie Méně časté • Renální selhání (viz bod 4.4). • Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4).
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté • symptomy podobné chřipce - nejčastější příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, slabost a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, pocení a problémy se spánkem.

• edém/periferní edém - včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby

Časté

• horečka

• slabost

• zimnice Vzácné

• reakce v místě podání - obvykle mírné povahy

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Vzácné

• Radiační toxicita (viz bod 4.5).

• Kožní reakce na ozáření (Radiační recall)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu

Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Paclitaxel versus gemcitabin + paclitaxel

	Number (%) of Patients
	Paclitaxel		Gemcitabin a
	(N=259)		Paclitaxel (N=262)
	Stupeň 3	Stupeň 4	Stupeň 3	Stupeň 4
Laboratorní
anémie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
trombocytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratorní
febrilní neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Průjem	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
motorická neuropatie	2(0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
senzorická neuropatie	9(3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

*neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6% pacientů ve skupině kombinované léčby a u 5% pacientů ve skupině samotného paclitaxel

Použití v kombinaci _při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 MVAC versus gemcitabin + cisplatina
	Počet (%) pacientů
	MVAC (metotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N=196)		gemcitabin + cisplatina (N=200)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
Anémie	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)

T rombocytopenie	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Nelaboratorní
nauzea a zvracení	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Průjem	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infekce	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatitida	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 karboplatina versus gemcitabin + karboplatina
	Počet (%) pacientů
	karboplatina (N=174)		gemcitabin+karboplatina (N=175)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
Anémie	10(5.7)	4(2.3)	39(22.3)	9(5.1)
Neutropenie	19(10.9)	2(1.1)	73(41.7)	50(28.6)
trombocytopenie	18(10.3)	2(1.1)	53(30.3)	8(4.6)
leukopenie	11(6.3)	1(0.6)	84(48.0)	9(5.1)
Nelaboratorní
Krvácení	0(0.0)	0(0.0)	3(1.8)	0(0)
febrilní neutropenie	0(0.0)	0(0.0)	2(1.1)	0(0)
infekce bez neutropenie	0(0)	0(0.0)	0(0)	1(0.6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve s karboplatiny.

tupině kombinované léčby oproti skupině samotné

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m² byly podávány intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinickvch modelech

Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinku

Buněčný metabolismus a mechanismus účinku:

Gemcitabin (2'2'- difluorodeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid-kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid-reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá terminace řetězců). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z přechodných buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti metotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4%, respektive 45,7%, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom _ pankreatu

V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluorouracilu (23,8%, respektive 4,8%, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0%, respektive 12,0%, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV byla kombinace gemcitabinu a cisplatiny spojena se statisticky vyšší četností odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6%, respektive 21,2%, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2% ve skupině GCb oproti 30,9% u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom _ prsu

V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost

odpovědi byla 41,4%, respektive 26,2% (p= 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45% z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35% pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m², které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 ug/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1 000 mg/m²/30 minut byly větší než 5 ug/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 ug/ml po další následující hodinu.

Distribuce

Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m² a 17,5 l/m² u mužů (interindividuální variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m². Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny se ukázala zanedbatelnou.

Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

Biotransformace

Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidin-deaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

Eliminace Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m² v závislosti na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2%). Clearance u žen je nižší přibližně o 25% ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1 000 mg/m² podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.

Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10% podané látky Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m².

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98% podané dávky gemcitabinu, 99% močí převážně ve formě dFdU a 1% dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit může být nalezen v mononukleárních buňkách periferní krve a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m²/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 ug/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 ug/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována. Eliminační poločas: 0,7 - 12 hodin.

Kinetika dFdU

Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30ti minutové infuze, 1 000 mg/m²): 28 - 52 ug/ml.

Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 ug/ml, bez zjevné kumulace.

Třífázová plazmatická koncentrace v závislosti na času, průměrný eliminační poločas terminální fáze - 65 hodin (rozmezí 33 - 84 hodin). Vznik dFdU z původní látky: 91% - 98%.

Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11-22 l/m²). Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m² (rozmezí 96-228 l/m²). Tkáňová distribuce: rozsáhlá

Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m² (rozmezí 1-4 l/hod/m²) Exkrece močí: kompletní

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci

Kombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu. Gemcitabin a karboplatina v kombinaci

Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Renální insuficience

Mírná až středně závažná renální insuficience (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Trihydrát octanu sodného

Kyselina chlorovodíková 35% (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 2 roky

Rekonstituovaný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita po reonstituci byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být delší než 24 hodin při teplotě 25°C.

Rekonstituovaný roztok gemcitabinu nemá být uchováván v chladničce, protože může dojít ke krystalizaci.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

10 ml skleněná injekční lahvička typu I opatřená bromobutylovou gumovou zátkou a krytem (stržitelným) obsahující prášek gemcitabinu (200 mg).

50 ml skleněná injekční lahvička typu I opatřená bromobutylovou gumovou zátkou a krytem (stržitelným) obsahující prášek gemcitabinu (1000 mg).

100 ml skleněná injekční lahvička typu I opatřená bromobutylovou gumovou zátkou a krytem (stržitelným) obsahující prášek gemcitabinu (2000 mg).

Balení obsahuje 1, 5, 10 nebo 20 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Gemcitabin je cytotoxický přípravek Zacházení s přípravkem

Při přípravě a manipulaci s infuzním roztokem mají být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem se má pracovat v bezpečnostním boxu, s použitím ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, má být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, opláchněte ihned a důkladně kůži vodou.

Pokyny pro rekonstituci (a případné další ředění)

Jediným kompatibilním rozpouštědlem pro rekonstituci tohoto přípravku je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Vzhledem k tomu se nemá používat žádný jiný roztok k rekonstituci. Kompatibilita s jinými přípravky nebyla studována, a proto se nedoporučuje mísit gemcitabine během rekonstituce s jinými přípravky.

Rekonstituce v koncentracích vyšších než 38 mg/ml může vést k neúplnému rozpuštění, a nemá se proto provádět.

Pro rekonstituci pomalu přidejte příslušné množství injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) podle níže uvedené tabulky a třepejte, dokud se úplně nerozpustí.

Síla	Množství injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)	Zvýšení objemu	Cílová koncentrace
200 mg	5 ml	0,26 ml	38 mg/ml
1000 mg	25 ml	1,3 ml	38 mg/ml
2000 mg	50 ml	2,6 ml	38 mg/ml

Příslušné množství přípravku lze dále naředit roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Parenterálně podávané léčivé přípravky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy.

Stejně jako s jinými cytostatiky, je třeba s gemcitabin hydrochloridem zacházet s opatrností.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky na nakládání s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/593/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.7.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

20.9.2013

Absolutní počet granulocytů < 500 x 10⁶/l po dobu více než 5 dnů

• Absolutní počet granulocytů < 100 x 10⁶/l po dobu více než 3 dnů

• Febrilní neutropenie

• Počet trombocytů < 25 0 00 x 10⁶/l

• Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání

Gemcitabin Mylan je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání má být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti mají být po podání pečlivě sledováni.