Sp.zn.sukls140530/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gedena 25 mg žvýkací tablety Gedena 50 mg žvýkací tablety Gedena 100 mg žvýkací tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

GEDENA 25 MG: JEDNA ŽVÝKACÍ TABLETA OBSAHUJE SILDENAFILUM 25 MG TVOŘENÉHO IN SITU Z 35,12 MG SILDENAFILI CITRAS.

Pomocné látky se známým účinkem:    2,15 mg aspartamu

70,4575 mg monohydrátu laktosy

GEDENA 50 MG: JEDNA ŽVÝKACÍ TABLETA OBSAHUJE SILDENAFILUM 50 MG TVOŘENÉHO IN SITU ZE 70,24 MG SILDENAFILI CITRAS.

Pomocné látky se známým účinkem:    4,30 mg aspartamu

140,915 mg monohydrátu laktosy

GEDENA 100 MG: JEDNA ŽVÝKACÍ TABLETA OBSAHUJE SILDENAFILUM 100 MG TVOŘENÉHO IN SITU ZE 140,48 MG SILDENAFILI CITRAS.

Pomocné látky se známým účinkem:    8,60 mg aspartamu

281,83 mg monohydrátu laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

25 mg: bílá, trojúhelníková, bikonvexní tableta, s vyraženým číslem „25“ na jedné straně.

50 mg: bílá, trojúhelníková, bikonvexní tableta, s vyraženým číslem „50“ na jedné straně. 100 mg: bílá, trojúhelníková, bikonvexní tableta, s vyraženým číslem „100“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Gedena je indikován dospělým mužům s erektilní dysfunkcí v podobě neschopnosti dosáhnout nebo udržet erekci penisu postačující k uspokojivému sexuálnímu výkonu.

Aby byl přípravek Gedena účinný, je zapotřebí sexuální stimulace.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých:

Doporučená dávka je 50 mg, užívá se v případě potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou. Tablety je potřeba před spolknutím rozžvýkat.

Na základě účinku a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená frekvence dávkování je jednou denně. Pokud přípravek Gedena užíváte s jídlem, nástup účinku může být ve srovnání s užitím nalačno opožděný (viz bod 5.2).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti:

U starších pacientů není potřeba upravovat dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Doporučená dávkování popsaná v části „Použití u dospělých“ se týkají pacientů s lehkým až mírným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu = 30 - 80 ml/min).

Protože clearance sildenafilu je u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin snížená (clearance kreatininu <30 ml/min), je třeba zvážit dávku 25 mg. Na základě účinku a snášenlivosti lze dávkování stupňovitě zvýšit na 50 mg až 100 mg podle potřeby.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Protože clearance sildenafilu je u pacientů s poškozením jater snížená (např. u cirhózy), je třeba zvážit dávku 25 mg. Na základě účinku a snášenlivosti lze dávkování stupňovitě zvýšit na 50 mg až 100 mg podle potřeby.

Pediatrická populace

Přípravek Gedena není určen osobám mladším 18 let.

Použití u pacientů užívajících další léky:

S výjimkou ritonaviru, u nějž není současné podávání se sildenafilem vhodné (viz bod 4.4), je třeba u pacientů léčených současně inhibitory CYP3A4 zvážit počáteční dávku 25 mg (viz bod 4.5).

Aby se minimalizovala možnost rozvoje posturální hypotenze u pacientů dostávajících alfa-blokátory, pacienti by měli být před zahájením léčby sildenafilem stabilizováni v léčbě alfablokátory. Navíc by mělo být zváženo zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4 a 4.5).

Způsob podání Perorální podání.

4.3    Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin-monofosfátu (cGMP), (viz bod 5.1) se sildenafil projevil jako látka potencující hypotenzní účinky nitrátů, a jeho současné podávání s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo s nitráty v jakékoliv podobě je proto kontraindikováno.

Prostředky k léčbě erektilní dysfunkce včetně sildenafilu nesmí užívány osobami, u nichž není sexuální aktivita vhodná (např. pacienti se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je nestabilní angina pectoris nebo těžké srdeční selhání).

Přípravek Gedena je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili na jednom oku zrak kvůli nearteritické přední ischemické neuropatii očního nervu (NAION), a to bez ohledu na to, zda k této události došlo či nedošlo v souvislosti s předchozí expozicí inhibitorům PDE5 (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla zkoumána u následujících podskupin pacientů a jeho použití je proto kontraindikováno: u závažného poškození jater, hypotenze (krevní tlak <90/50 mmHg), mrtvice nebo infarktu myokardu v nedávné anamnéze a známých dědičných degenerativních onemocnění retiny, jako je retinitispigmentosa (menšina těchto pacientů má genetické postižení retinálních fosfodiesteráz).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zavedením farmakologické léčby by měla být za účelem diagnostiky erektilní dysfunkce a zjištění případných skrytých příčin zjištěna anamnéza a provedeno fyzikální vyšetření.

Kardiovaskulární rizikové faktory

Před zahájením jakékoliv léčby erektilní dysfunkce by lékaři měli posoudit kardiovaskulární stav svých pacientů, protože existuje určitý stupeň kardiovaskulárního rizika spojený se sexuální aktivitou. Sildenafil má vazodilatační vlastnosti, které vedou k mírnému a přechodnému poklesu krevního tlaku (viz bod 5.1). Před předepsáním sildenafilu by lékaři měli důsledně zvážit, zda takové vazodilatační účinky nemohou mít na jejich pacienty s určitými průvodními onemocněními nežádoucí účinky, zejména ve spojení se sexuální aktivitou. Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vazodilatátory patří pacienti s výtokovou obstrukcí levé komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným syndromem multisystémové atrofie (Shy-Dragerův syndrom) manifestujícím se závažně narušenou autonomní regulací krevního tlaku.

Přípravek Gedena potencuje hypotenzní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

V časové souvislosti s užíváním sildenafilu byly po uvedení na trh hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, cerebrovaskulárního krvácení, tranzitorních ischemických atak, hypertenze a hypotenze.

Většina těchto pacientů (ale nikoliv všichni) měla preexistující rizikové kardiovaskulární faktory. K většině událostí došlo dle hlášení během nebo krátce po sexuálním styku a několik jich bylo hlášeno krátce po užití sildenafilu bez sexuální aktivity. Není možné stanovit, zda tyto události přímo souvisely s těmito faktory nebo s faktory jinými.

Priapismus

Prostředky k léčbě erektilní dysfunkce včetně sildenafilu by měly být užívány s opatrností u pacientů s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo

Peyronieova chorova) a u pacientů, kteří mají onemocnění, jež je může predisponovat k priapismu (jako je srpkovitá anémie, mnohočetný myelom nebo leukémie).

Současné užívání s jinými léky na poruchy erekce

Bezpečnost a účinnost kombinací sildenafilu s dalšími léčivými přípravky na erektilní dysfunkci nebyla zkoumána. Proto užití takových kombinací není doporučováno.

Účinky na zrak

Ve spojení s užíváním sildenafilu a dalších inhibitorů PDE5 byly zaznamenány poruchy zraku a případy nearteritické přední ischemické neuropatie očního nervu. Pacienti by měli být poučeni, že v případě náhlé poruchy zraku by měli přestat přípravek Gedena užívat a vyhledat okamžitě lékaře (viz bod 4.3).

Současné užívání s ritonavirem

Současné podávání sildenafilu s ritonavirem není doporučováno (viz bod 4.5).

Současné užívání s alfa-blokátory

Je třeba dbát opatrnosti, pokud je sildenafil podáván pacientům užívajícím alfablokátory, protože současné podávání může vést u některých citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Nejčastěji se tak stane do 4 hodin od užití sildenafilu. Aby se minimalizovala možnost rozvoje posturální hypotenze, pacienti by měli být před zahájením léčby sildenafilem hemodynamicky stabilní na léčbě alfablokátory. Mělo by být zváženo zahájení podávání sildenafilu o velikosti dávky 25 mg (viz bod 4.2). Navíc by lékaři měli pacientům poradit, co dělat v případě výskytu příznaků posturální hypotenze.

Vliv na krvácení

Studie s lidskými krevními destičkami naznačují, že sildenafil potencuje antiagregační účinek nitroprusidu sodného in vitro. Neexistují žádné informace o bezpečnosti podávání sildenafilu pacientům s krvácivými poruchami nebo aktivním žaludečním vředem. Proto by těmto pacientům měl být sildenafil podáván pouze po důkladném zvážení přínosu a rizika.

Ženy

Přípravek Gedena není určen pro ženy.

Obsahuje aspartam, který je zdrojem fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Přípravek Gedena by neměl být podáván mužům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorcí glukózy a galaktózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na sildenafil Studie in vitro:

Metabolismus sildenafilu je zprostředkován zejména cytochromem P450 (CYP) - izoformami 3A4 (hlavní cesta) a 2C9 (vedlejší cesta). Proto inhibitory těchto izoenzymů mohou snižovat clearance sildenafilu.

Studie in vivo:

Populační farmakokinetická analýza dat klinické studie ukázala snížení clearance sildenafilu, pokud je podáván současně s inhibitory CYP3A4 (jako je ketokonazol, erytromycin, cimetidin). Ačkoliv u těchto pacientů nebyla pozorována zvýšená incidence nežádoucích účinků, pokud je sildenafil podáván souběžně s inhibitory CYP3A4, je třeba zvážit počáteční dávku 25 mg.

Současné podávání inhibitoru proteázy HIV - ritonaviru, což je vysoce účinný inhibitor P450, při jeho ustálené hladině (500 mg dvakrát denně) spolu se sildenafilem (100 mg v jedné dávce) vedlo ke 300% (4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení plazmatické AUC sildenafilu. Za 24 hodin byly plazmatické hladiny sildenafilu stále přibližně 200 ng/ml ve srovnání se zhruba 5 ng/ml, pokud byl sildenafil podáván samostatně. To se shoduje se zřejmými účinky ritonaviru na širokou škálu substrátů P450. Sildenafil nemá žádný účinek na farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických výsledků je současné podávání sildenafilu s ritonavirem nevhodné (viz bod 4.4) a za žádných okolností by maximální dávka sildenafilu neměla překročit 25 mg za 48 hodin.

Současné podávání inhibitoru proteázy HIV sachinaviru, inhibitoru CYP3A4, při jeho ustálené hladině (1200 mg třikrát denně) spolu se sildenafilem (100 mg v jedné dávce) vedlo ke 140% zvýšení Cmax sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu. Sildenafil nemá žádný účinek na farmakokinetiku sachinaviru (viz bod 4.2). Silnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a itrakonazol, by měly mít větší účinek.

Když byla podána jedna 100 mg dávka sildenafilu spolu s erytromycinem, specifickým inhibitorem CYP3A4, při jeho ustálené hladině (500 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů), došlo k 182% nárůstu systémové expozice sildenafilu (AUC). U normálních zdravých mužských dobrovolníků nebyly zjištěny žádné známky účinku azithromycinu (500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu rychlosti eliminace ani na následný poločas sildenafilu nebo jeho hlavních cirkulujících metabolitů. Cimetidin (800 mg), inhibitor cytochromu P450 a nespecifický inhibitor CYP3A4, způsobil u zdravých dobrovolníků 56% zvýšení plazmatických koncentrací sildenafilu, pokud byl souběžně podáván se sildenafilem (50 mg).

Grepová šťáva je slabým inhibitorem metabolismu CYP3A4 střevní stěny a může mírně navyšovat plazmatické hladiny sildenafilu.

Jednotlivé dávky antacida (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) biologickou dostupnost sildenafilu neovlivňují.

Ačkoliv u všech léčivých přípravků nebyly provedeny specifické interakční studie, populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný vliv souběžnou léčbu na farmakokinetiku sildenafilu, když byl spojen s inhibitory CYP2C9 (jako je tolbutamid, warfarin, fenytoin), inhibitory CYP2D6 (jako jsou inhibitory zpětného selektivního vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva), thiazidem a příbuznými diuretiky, kličkovými a draslík šetřícími diuretiky, inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, blokátory kalciového kanálu, antagonisty betaadrenergních receptorů nebo induktorů metabolismu CYP450 (jako je rifampicin, barbituráty).

Nikorandil je směs aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Díky nitrátové složce může docházet k závažnému vzájemnému působení se sildenafilem.

Účinky sildenafilu na jiné léčivé přípravky

Studie in vitro:

Sildenafil je slabý inhibitor izoforem cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 (IC50 > 150 p,M). Za předpokladu plazmatických koncentrací sildenafilu přibližně 1 pM nad doporučené dávkování je nepravděpodobné, že by přípravek ovlivnil clearance substrátů těchto izoenzymů.

Nejsou k dispozici údaje o interakci sildenafilu a inhibitorů nespecifické fosfodiesterázy, jako je teofylin nebo dipyridamol.

Studie in vivo:

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1) se sildenafil projevil jako látka potencující hypotenzní účinky nitrátů, a jeho současné podávání s donory oxidu dusnatého nebo s nitráty v jakékoliv podobě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfablokátory může vést u některých citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Nejčastěji se tak stane do 4 hodin od užití sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických interakčních studiích dvou léčivých látek byly současně podávány alfablokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg nebo 100 mg) pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BHP) stabilizovaným na léčbě doxazosinem. V těchto sledovaných populacích bylo pozorováno další průměrné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg a další průměrné snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg, v daném pořadí. Když byly sildenafil a doxazosin podávány současně pacientům stabilizovaným na léčbě doxazosinem, u několika málo pacientů byla hlášena symptomatická posturální hypotenze. Tato hlášení zahrnovala závrať a točení hlavy, ale nikoliv synkopu.

Nebyly zjištěny žádné významné interakce při současném podávání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem (250 mg) nebo warfarinem (40 mg), které jsou oba metabolizovány enzymem CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencuje zvýšení doby krvácení způsobené kyselinou acetylsalicylovou (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nepotencuje hypotenzní účinky alkoholu u zdravých dobrovolníků s průměrnou maximální hladinou alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Hromadění následujících tříd antihypertenzní medikace: diuretika, betablokátory, ACE inhibitory, antagonisté angiotensinu II, antihypertenzní léčivé přípravky (vazodilatátory a centrálně působící), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciového kanálu a blokátory alfaadrenergních receptorů nevykazovaly ve srovnání s léčbou placebem žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u pacientů užívajících sildenafil. Ve specifické interakční studii, kde byl sildenafil (100 mg) podáván společně s amlodipinem u pacientů s hypertenzí, došlo k dalšímu snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající další snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tato další snížení krevního tlaku měla podobnou hodnotu jako snížení pozorovaná u samostatného podávání sildenafilu zdravým dobrovolníkům (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivnil farmakokinetiku ustálené hladiny inhibitorů proteázy HIV, sachinaviru a ritonaviru, přičemž jsou oba substráty CYP3A4.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Gedena není určen pro ženy.

Neexistují žádné dostačující a dobře kontrolované studie u těhotných a kojících žen.

V    reprodukčních studiích na potkanech a králících nebyly při perorálním podávání sildenafilu zjištěny žádné významné nežádoucí účinky.

Nebyl pozorován žádný vliv na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázové perorální dávce 100 mg silfenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7    Vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

V    klinických studiích se sildenafilem bylo hlášeno točení hlavy a poruchy zraku, pacienti by měli být seznámeni s tím, jak na přípravek Gedena reagují, ještě než začnou řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil sildenafilu vychází z údajů o 8691 patientech, kteří užívali doporučené dávky v 67 placebem kontrolovaných klinických studiích provedených s tabletami sildenafilu. Mezi pacienty léčenými sildenafilem byly v klinických studiích nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy, zarudnutí, dyspepsie, poruchy zraku, ucpaný nos, závrať a zkreslení barevného vidění.

Nežádoucí účinky tablet sildenafilu zjištěné po uvedení přípravku na trh byly shromažďovány po dobu přibližně >9 let. Protože ne všechny nežádoucí účinky j sou držiteli rozhodnutí o registraci nahlášeny a zahrnuty do bezpečnostní databáze, četnosti těchto reakcí nelze spolehlivě stanovit.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V    níže zobrazené tabulce jsou uvedeny všechny klinicky důležité nežádoucí účinky, které se objevily v klinických studiích s incidencí vyšší než placebo. Jsou řazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti (velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000).

Dále je četnost klinicky důležitých nežádoucích účinků zjištěných po uvedení přípravku na trh uvedena jako neznámá.

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klinicky důležité nežádoucí účinky hlášené s incidencí vyšší než placebo v kontrolovaných klinických studiích s tabletami sildenafilu a klinicky důležité nežádoucí účinky hlášené v průběhu sledování po uvedení přípravku na trh

Třída orgánových systémů    Nežádoucí účinky

Poruchy imunitního systému

Vzácné    Hypersenzitivní reakce

Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Méně časté Vzácné	Bolesti hlavy Závratě Somnolence, hypestézie Cerebrovaskulární příhoda, synkopa
Není známo	Tranzitorní ischemická ataka, křeče, záchvaty křečí
Poruchy oka Časté	Poruchy vidění, zkreslení barevného vidění
Méně časté	Onemocnění spojivek, onemocnění oka, poruchy slzení, jiné onemocnění očí
Není známo	Nearteritická přední ischemická neuropatie očního nervu (NAION), okluze retinálních cév, výpadek zrakového pole
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vzácné	Vertigo, tinnitus Hluchota
Srdeční poruchy Méně časté Vzácné	Palpitace, tachykardie Infarkt myokardu, fibrilace síní
Není známo	Komorová arytmie, nestabilní Angina pectoris, náhlá srdeční smrt
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Vzácné	Zduření nosní sliznice Epistaxe
Cévní poruchy Časté Vzácné	Zarudnutí Hypertenze, hypotenze
Gastrointestinální poruchy Časté Méně časté	Dyspepsie Zvracení, nausea, sucho v ústech
Poruchy kůže, podkoží a měkké tkáně Méně časté Není známo	Kožní vyrážka Steven-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté    Hematurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

Není známo erekce

Celkové poruchy a lokální reakce po podání

Méně časté    Bolest na hrudi, únava

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde

Méně časté    Zvýšená srdeční frekvence

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích dobrovolníků s jednotlivou dávkou byly při dávkování tablet sildenafilu do 800 mg nežádoucí účinky shodné s účinky nižších dávek, ale jejich míra incidence a závažnost byly zvýšené. Dávky 200 mg nevedly ke zvýšení účinnosti, ale zvýšila se incidence nežádoucích účinků (bolesti hlavy, zarudnutí, závrať, dyspepsie, ucpaný nos, poruchy zraku).

V případě předávkování je třeba dle potřeby využít standardních podpůrných opatření. Dialýza ledvin očekávaně nezvyšuje clearance, protože sildenafil je silně vázán na plazmatické proteiny a neeliminuje se močí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika: Léčiva používaná při erektilní dysfunkci, kód ATC: G04B E03

Mechanismus účinku

Sildenafil představuje perorální léčbu erektilní dysfunkce. Za přirozených podmínek, tj. při sexuální stimulaci, obnovuje poškozenou erektilní funkci zvýšením toku krve do penisu.

Fyziologický mechanismus zodpovědný za erekci penisu zahrnuje uvolnění oxidu dusnatého (NO) v corpus cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý poté aktivuje enzym guanylát-cyklázu, což vede ke zvýšení hladiny cyklického guanosin-monofosfátu (cGMP) způsobujícího relaxaci hladkých svalů v corpus cavernosum a umožní přítok krve.

Sildenafil je silný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus cavernosum, kde PDE5 je zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má při erekci periferní místo účinku. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, ale silně zvýrazňuje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Když je aktivována cesta NO/cGMP, k čemuž dochází při sexuální stimulaci, inhibice PDE5 sildenafilem vede ke zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto je zapotřebí sexuální stimulace, aby měl sildenafil své zamýšlené prospěšné farmakologické účinky.

Farmakodynamické účinky

Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní pro PDE5, který se účastní na procesu erekce. Tento účinek je silnější na PDE5 než na ostatní známé fosfodiesterázy. Existuje 10násobná selektivita oproti PDE6, který se účastní v cestě fototransdukce v retině. Při maximálních doporučených dávkách je přítomna 80násobná selektivita oproti PDE1 a více než 700násobná oproti PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především více než 4000násobnou selektivitu pro PDE5 oproti PDE3, izoformě cAMP-specifické fosfodiesterázy účastnící se v řízení kontraktility srdečního svalu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly specificky navrženy dvě klinické studie s tabletami sildenafilu, aby bylo stanoveno časové okno od podání dávky, v němž může sildenafil v odpovědi na sexuální stimulaci vyvolat erekci. Ve studii penilní pletyzmografie (RigiScan) u lačnících pacientů byl průměrný čas nástupu účinku u těch, kteří dosáhli erekce s 60% rigiditou (dostačující k sexuálnímu styku), 25 minut (rozpětí 12-37 minut) od podání sildenafilu. V samostatné studii RigiScan byl sildenafil stále schopen vyvolat v odpovědi na sexuální stimulaci erekci 4-5 hodin po podání dávky.

Sildenafil způsobuje mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nepřechází do klinických účinků. Průměrné maximální snížení systolického krevního tlaku vleže po perorálním podání dávky 100 mg sildenafilu bylo 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Tyto poklesy krevního tlaku jsou shodné s vazodilatačními účinky sildenafilu, pravděpodobně kvůli zvýšeným hladinám cGMP v hladké svalovině cév.

Jednorázové perorální dávky tablet sildenafilu až do 100 mg neměly u zdravých dobrovolníků žádný klinicky významný vliv na EKG.

Ve studii hemodynamických účinků vedlo jednorázové perorální dávky tablet sildenafilu 100 mg u 14 pacientů se závažným onemocněním koronárních arterií (>70% stenóza nejméně jedné koronární artérie) k poklesu průměrného klidového systolického krevního tlaku o 7% a diastolického krevního tlaku o 6% ve srovnání se základní hodnotou. Průměrný systolický krevní tlak v plicnici klesl o 9%. Sildenafil nevykazoval žádný vliv na srdeční výdej a neovlivnil krevní průtok stenotickými koronárními artériemi.

Dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila odpověď na tělesnou zátěž, hodnotila 144 pacientů s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří užívali pravidelně antianginozní medikaci (s výjimkou nitrátů). Výsledky neprokázali žádné klinicky relevantní rozdíly mezi sildenafilem a placebem v čase do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

U některých pacientů byly detekovány mírné a přechodné rozdíly v rozlišení barev (modrá/zelená) pomocí Farnsworth-Munsellova testu 100 odstínů barev 1 hodinu po užití dávky 100 mg, 2 hodiny po podání dávky nebyl patrný žádný účinek. Předpokládaný mechanismus této změny v rozlišení barev souvisí s inhibicí PDE6, který se účastní v kaskádě fototransdukce v retině. Sildenafil nemá žádný vliv na zrakovou ostrost nebo kontrastní citlivost. V malé placebem kontrolované studii pacientů se zdokumentovanou časnou, věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nevykazoval sildenafil (jednotlivá dávka 100 mg) žádné významné změny v provedených vyšetřeních zraku (zraková ostrost, Amslerova mřížka, rozlišení barev simulované světelnými signály, Humphreyův perimetr a fotostres).

Po jednorázových perorálních 100mg dávkách sildenafilu u zdravých dobrovolníků nebyl zjištěn žádný vliv na motilitu spermií ani jejich morfologii (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích

V klinických studiích byly tablety sildenafilu podávány více než 8000 pacientům ve věku 19-87 let. Byly zastoupeny následující skupiny pacientů: starší pacienti (19,9 %), pacienti s hypertenzí (30,9 %), diabetem mellitem (20,3 %), ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), hyperlipidémií (19,8 %), poraněním míchy (0,6 %), depresí (5,2 %), po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), po radikální prostatektomii (3,3 %). Následující skupiny nebyly dobře zastoupeny nebo byly z klinických studií vyloučeny: pacienti po operaci v pánevní oblasti, pacienti po radioterapii, pacienti se závažným poškozením funkce ledvin nebo jater a pacienti s určitými kardiovaskulárními onemocněními (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou bylo zastoupení pacientů udávajících, že léčba zlepšila jejich erekci, 62% (25 mg), 74% (50 mg) a 82% (100 mg) ve srovnání s 25% na placebu. V kontrolovaných klinických studiích byla míra přerušení léčby sildenafilem nízká a podobná jako v případě placeba.

Napříč všemi studiemi bylo zastoupení pacientů udávajících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: psychogenní erektilní dysfunkce (84 %), smíšená erektilní dysfunkce (77 %), organická erektilní dysfunkce (68 %), starší pacienti (67 %), diabetes mellitus (59 %), ischemická choroba srdeční (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). Bezpečnost a účinnost sildenafilu byla v dlouhodobých studiích zachována.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím sildenafil u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu erektilní dysunkce. Viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací je dosaženo do 30 až 120 minut (medián 60 minut) od perorálního podání nalačno. Průměrná absolutní perorální biologická dostupnost je 41 % (rozmezí 25-63 %). Po perorálním podání dávky sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují proporcionálně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (25-100 mg).

Když je sildenafil užit s jídlem, rychlost absorpce je snížená s průměrným zpožděním tmax o 60 minut a průměrným snížením Cmax o 29%.

Distribuce

Průměrný distribuční objem při ustálené hladině (Vd) sildenafilu je 105 l, což ukazuje na distribuci do tkání. Po podání jedné perorální dávky 100 mg je průměrná maximální celková plazmatická koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože se sildenafil (a jeho hlavní cirkulující N-desmetylový metabolit) z 96 % váže na plazmatické proteiny, je jeho průměrná maximální koncentrace volně v plazmě 18 ng/ml (38 nM). Navázání na proteiny je nezávislé na celkové koncentraci léčivé látky.

U zdravých dobrovolníků léčených tabletami sildenafilu (jedna dávka 100 mg) bylo méně než 0,0002 % (průměrně 188 ng) podané dávky přítomno v ejakulátu 90 minut po podání dávky.

Biotransformace

Sildenafil je přednostně odbouráván jaterními mikrosomálními izoenzymy CYP3A4 (hlavní cesta) a CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit vzniká N-demetylací sildenafilu. Tento metabolit má profil selektivity fosfodiesterázy stejný jako sildenafil a účinnost in vitro na PDE5 přibližně 50 % původní léčivé látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu jsou přibližně 40 % koncentrací pozorovaných u sildenafilu. N-desmetylový metabolit je dále metabolizován s konečným poločasem přibližně 4 h.

Eliminace

Celková clearance sildenafilu v těle je 41 l/h s výsledným poločasem konečné fáze 3-5 h. Po perorálním nebo intravenózním podání je sildenafil vylučován ve formě metabolitů přednostně do stolice (přibližně 80 % podané perorální dávky) a v menším množství do moči (přibližně 13 % podané perorální dávky).

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti:

Zdraví starší dobrovolníci (65 let nebo více) měli sníženou clearance sildenafilu, což vedlo k plazmatickým koncentracím sildenafilu a aktivního N-desmetylového metabolitu přibližně o 90 % vyšším ve srovnání s hodnotami zdravých mladších dobrovolníků (18-45 let). Kvůli věkovým rozdílům ve vazbě na plazmatické proteiny bylo odpovídající zvýšení plazmatické koncentrace volného sildenafilu přibližně 40 %.

Porucha funkce ledvin:

U dobrovolníků s mírným až středním poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-80 ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání 50 mg jednorázové perorální dávky ovlivněna. Průměrné AUC a Cmax N-desmetylového metabolitu se zvýšily o 126 % a 73 %, v daném pořadí, ve srovnání s dobrovolníky odpovídajícího věku bez poškození funkce ledvin. Nicméně kvůli vysoké variabilitě mezi pacienty nebyly tyto rozdíly statisticky významné. U dobrovolníků s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) byla clearance sildenafilu snížená, což vedlo k průměrným zvýšením AUC a Cmax o 100 % a 88 %, v daném pořadí, ve srovnání s dobrovolníky odpovídajícího věku bez poškození funkce ledvin. Navíc byly hodnoty AUC a Cmax N-desmetylového metabolitu významně zvýšené na 79 % a 200 %, v daném pořadí.

Porucha funkce jater:

U dobrovolníků s mírnou až střední jaterní cirhózou (Child-Pugh A a B) byla clearance sildenafilu snížená, což vedlo ke zvýšení AUC (84 %) a Cmax (47 %) ve srovnání s dobrovolníky odpovídajícího věku bez poškození funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu u pacientů s vážně poškozenou funkcí jater nebyla zkoumána.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Draselná sůl polakrilinu Koloidní bezvodý oxid křemičitý Monohydrát laktosy Povidon K-30 Aspartam (E951)

Sodná sůl kroskarmelosy

Aroma máty peprné skládající se z maltodextrinu, modifikovaného škrobu E1450 a silice máty peprné

Magnesium-stearát

Hydroxid draselný (k úpravě pH) nebo Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Průhledné PVC/PCTFE - hliníkové blistry.

Balení:

1, 2, 4 žvýkací tablety

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alvogen IPCo S.ár.l 5, Rue Heienhaff L-1736, Senningerberg Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Gedena 25 mg žvýkací tablety: Gedena 50 mg žvýkací tablety: Gedena 100 mg žvýkací tablety:

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.6.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

14.2.2014

14