Gecrol 5 Mg

Sp.zn. sukls165983/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GECROL 0,5 mg, tvrdé tobolky GECROL 1 mg, tvrdé tobolky GECROL 5 mg, tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

GECROL 0,5 mg, tvrdé tobolky obsahuje 0,5 mg léčivé látky tacrolimusum Pomocná látka se známým účinkem: laktosa 109,1 mg.

GECROL 1 mg, tvrdé tobolky obsahuje 1 mg léčivé látky tacrolimusum Pomocná látka se známým účinkem: laktosa 108,6 mg.

GECROL 5 mg, tvrdé tobolky obsahuje 5 mg léčivé látky tacrolimusum Pomocná látka se známým účinkem: laktosa 104,6 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka

GECROL 0,5 mg, jsou slonovinově bílé tvrdé tobolky, obsahující bílý prášek.

GECROL 1 mg, bílé tvrdé tobolky, obsahující bílý prášek.

GECROL 5 mg, červené tvrdé tobolky, obsahující bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek GECROL je indikován u dětí a dospělých pro:

Profylaxi rejekce transplantátu u příjemců jaterního, ledvinového nebo srdečního alogenního štěpu. Léčbu v případě rejekce alogenního štěpu resistentního na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Léčba přípravkem GECROL vyžaduje pečlivé sledování přiměřeně kvalifikovaným a vybaveným personálem. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a ošetřováním pacientů po transplantaci.

Náhodná, neúmyslná nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny lékové formy nebo režimu dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po změně na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Všeobecná doporučení

Doporučené počáteční dávkování, které je uvedeno dále, je myšleno pouze jako návod. Dávkování takrolimu musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability každého pacienta doplněném o sledování krevních hodnot (viz dále „Doporučené cílové minimální koncentrace v plné krvi“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit změnu imunosupresivního režimu.

Takrolimus může být podáván buď intravenózně, nebo perorálně. Zpravidla může podávání začít perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou. V počátečním pooperačním období je takrolimus běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy. Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Způsob podání

Doporučuje se denní perorální dávku rozdělit na dvě dílčí dávky (např. ráno a večer). Tobolky je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienta je vhodné upozornit, aby nepolykal vysoušedlo. Tobolky se mají polykat s tekutinou (nejlépe vodou).

Tobolky se mají užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před, případně 2-3 hodiny po jídle, aby se tak zajistila maximální absorpce (viz bod 5.2).

Délka léčby

Aby se zabránilo odloučení transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá, a nelze tedy stanovit maximální délku perorálního terapie.

Doporučené dávkování - transplantace jater

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých

Perorální léčbu takrolimem je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den rozdělenou na dvě dávky (např. ráno a večer). Podávání má začít přibližně 12 hodin po skončení operace.

Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,010,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infúzí po dobu 24 hodin.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí

Počáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se rozdělí na dvě dávky (např. ráno a večer). Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infúzí po dobu 24 hodin.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí

V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii takrolimem. Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí

Pro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Pokud se objeví příznaky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), může být nutné snížit dávky takrolimu.

Při přechodu na takrolimus je léčbu třeba zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi.

Informace o přechodu z cyklosporinu na GECROL jsou uvedeny níže v odstavci „Přizpůsobení dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - transplantace ledvin

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých

Perorální léčba takrolimem má začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek (např. ráno a večer). Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.

V případech, kde klinický stav pacienta neumožňuje perorální léčbu, je třeba intravenózní léčbu zahájit dávkou 0,05-0,10 mg/kg/den jako kontinuální 24 hodinovou infúzi.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí

Počáteční perorální dávku 0,30 mg/kg/den je třeba rozdělit do dvou dávek (např. ráno a večer). Pokud klinický stav pacienta nedovoluje perorální podávání, musí se podat počáteční intravenózní dávka 0,075-0,100 mg/kg/den jako kontinuální 24 hodinová infúze.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí

V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech se souběžná imunosupresivní terapie může ukončit, a pacient může dostávat léčbu založenou na takrolimu. Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí

Pro zvládnutí epizod rejekce byly používány zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a krátkodobé podávání mono/polyklonálních protilátek. Pokud se objeví příznaky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky viz bod 4.8), může být nutné snížit dávky přípravku GECROL.

Při přechodu na takrolimus je léčbu třeba zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi.

Informace o přechodu z cyklosporinu na GECROL jsou uvedeny (viz níže „Přizpůsobení dávky u zvláštních skupin pacientů“).

Doporučené dávkování - transplantace srdce

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých

Takrolimus lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie takrolimem), nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní.

Po indukci protilátkami má být perorální léčba takrolimem zahájena dávkou 0,075 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek (např. ráno a večer).

Podávání má být zahájeno do 5 dnů po provedeném chirurgickém zákroku, jakmile je klinický stav pacienta stabilizován. Pokud nelze, vzhledem ke klinickému stavu pacienta, podat dávku perorální cestou, je třeba zahájit intravenózní léčbu ve formě kontinuální 24hodinové infúze v dávce 0,01 - 0,02 mg/kg/den.

Byl publikován i alternativní postup, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci. Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. renální). V takových případech byl takrolimus podáván perorálně v počáteční dávce 2-4 mg denně v kombinaci s mykofenolát-mofetilem a kortikoidy anebo v kombinaci se sirolimem a kortikoidy.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí

Při pediatrické transplantaci srdce se takrolimus používá s indukcí protilátkami i bez ní.

U pacientů bez indukce protilátkami je doporučená počáteční dávka v případě zahájení léčby intravenózním podáváním takrolimu 0,03-0,05 mg/kg/den v kontinuální infúzi po dobu 24 hodin, aby koncentrace takrolimu v krvi dosahovala hodnot 15-25 ng/ml. Jakmile je to klinicky proveditelné, mají být pacienti převedeni na perorální léčbu. První dávka při perorální terapii by měla být 0,30 mg/kg/den, a měla by být zahájena 8 až 12 hodin po ukončení intravenózního podávání.

Po indukci protilátkami, pokud je léčba takrolimem zahájena perorálně, je doporučená počáteční dávka 0,10-0,30 mg/kg/den a má být aplikována ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí

Dávky takrolimu se v potransplantačním období obvykle snižují. V některých případech se souběžná imunosupresivní terapie může ukončit, a pacient může dostávat duální léčbu založenou na takrolimu. Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí

Pro zvládnutí epizod rejekce krize byly používány zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a krátkodobé podávání mono/polyklonálních protilátek.

U dospělých pacientů převedených na takrolimus má být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

U pediatrických pacientů převedených na takrolimus má být počáteční perorální dávka 0,20-0,30 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

Informace o konverzi z cyklosporinu na GECROL je v níže uvedené kapitole „Přizpůsobení dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - léčba rejekce u jiných typů alotransplantací

Doporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích z prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl takrolimus podáván v počáteční perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu byla počáteční perorální dávka 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva byla tato dávka 0,3 mg/kg/den.

Přizpůsobení dávky u zvláštních skupin pacientů

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Jelikož farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není třeba dávkování upravovat. Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se nicméně doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a sledování výdeje moče).

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti potřebují k dosažení obdobných hladin v krvi obecně dávky 1,5 až 2x vyšší než dospělí.

Starší osoby

Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších osob mělo upravovat.

Konverze z cyklosporinu

Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Terapii takrolimem je možné začít po stanovení koncentrace cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné podávání takrolimu odložit. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je vhodné pokračovat ve sledování hladin cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Doporučené cílové minimální koncentrace v plné krvi

Dávkování musí být založeno primárně na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého jednotlivého pacienta.

Několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu v krvi je dostupných pro optimalizaci dávkování, včetně poloautomatického stanovení mikročásticovou enzymovou imunoanalýzou (MEIA). Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické případy opatrně a v souvislostech s použitou metodou. V běžné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí imunologických metod.

V potransplantačním období mají být v krvi sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Při perorálním podávání se krev na stanovení minimální hladiny takrolimu má odebírat 12 hodin po jeho podání, tedy těsně před podáním další dávky. Jelikož GECROL je přípravek s nízkou clearance, může se změna v nastavení režimu dávkování projevit v krvi až po několika dnech. Minimální hladiny takrolimu v krvi mají být kontrolovány v časném potransplantačním období přibližně 2x týdně, a potom pravidelně v průběhu udržovací léčby. Monitorování hladin takrolimu v krvi je nutné také při úpravě jeho dávek, změně imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5).

Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže jsou v krvi minimální hladiny takrolimu udržovány pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je nutné brát ohled na klinický stav pacienta.

V klinické praxi byly v plné krvi minimální hladiny takrolimu v časném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. Následně, v průběhu udržovací léčby, byly hladiny u všech typů transplantací obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml u pacientů po transplantacích jater, ledvin i srdce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné makrolidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V iniciální potransplantační fázi má být rutinně prováděno vyšetření následujících parametrů: krevního tlaku, EKG, neurologického a očního stavu, glykémie nalačno, iontů (zvláště draslíku), funkčních testů jater a ledvin, hematologických parametrů, srážlivosti a hladin bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim patřičně upravit.

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly k závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.2 a 4.8).

Pokud se s takrolimem kombinují látky s potenciálem k interakcím (viz bod 4.5) - zvláště silné inhibitory CYP3A4 (jako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin nebo klaritromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako rifampicin, rifabutin) - je třeba hladiny takrolimu v krvi monitorovat a jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu.

Vzhledem k riziku interakcí vedoucích k poklesu hladin takrolimu v krvi a tedy snížení jeho klinického účinku je třeba se vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo jiných rostlinných přípravků současně s přípravkem GECROL (viz bod 4.5).

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a pacientům, kterým je podáván takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz body 4.2 a 4.5).

Vzácně byly pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa popsané jako kardiomyopatie. Většina takových případů byla reverzibilní a vyskytovaly se primárně u dětí, u nichž byly v krvi minimální koncentrace takrolimu mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických příznaků, zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, poruchu funkce ledvin nebo jater, infekce, zahlcení tekutinami a edémy. U vysoce rizikových pacientů, hlavně u malých dětí a u pacientů s vysokými dávkami imunosupresiv, je proto nutné sledování před transplantací i po ní (např. zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsících) pomocí takových vyšetření, jako jsou echokardiografie nebo EKG. Pokud tato vyšetření prokážou jakékoliv změny, je třeba zvážit snížení dávky takrolimu, nebo změnu léčby jiným imunosupresivním přípravkem. Takrolimus může prodloužit QT interval, ale zatím neexistuje zásadní důkaz, že způsobuje torsades de pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu.

U pacientů léčených takrolimem se mohou vyvinout lymfoproliferativní poruchy spojené s EBV. Pacientům převedeným na takrolimus se současně nesmí aplikovat antilymfocytární terapie. U velmi malých dětí (< 2 roky), které jsou EBV-VCA-negativní, bylo zjištěno vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto u této skupiny pacientů musí být EBV-VCA sérologie zjišťována už před zahájením léčby takrolimem. Během léčby se doporučuje pečlivé monitorování pomocí EBVPCR. EBV-PCR pozitivita může přetrvávat i několik měsíců a sama o sobě nemusí znamenat lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfom.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako jsou bolest hlavy, alterace psychického stavu, křeče a zrakové poruchy, je třeba provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku s okamžitým přerušením systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie způsobená BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobená JC virem. Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce fatálním stavům. Je třeba, aby lékař bral tyto skutečnosti v úvahu u pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo u pacientů s neurologickými příznaky.

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplázie červené řady (PRCA). U všech těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA jako je infekce parvovirem B19, přidružené onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.

Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru známa (viz bod 4.8).

Přípravek GECROL obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktosy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

Metabolické interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jatemím CYP3A4. Byla také prokázána metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání léčivých nebo rostlinných přípravků, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolizmus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, stejně jako funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou ovlivňovat metabolizmus prostřednictvím CYP3A, a přerušit nebo přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory metabolismu

Následující látky vykazují schopnost klinicky zvýšit hladiny takrolimu: výrazné interakce byly pozorovány u antimykotických látek, jako jsou ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, u makrolidového antibiotika erytromycinu, u inhibitorů HIV proteáz (např. ritonaviru, nelfinaviru, sachinaviru) nebo u inhibitorů HCV proteáz (např. telapreviru, bocepreviru). Současné podávání těchto látek může téměř u všech pacientů vyžadovat snížení dávek takrolimu.

Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klaritromycinu, josamycinu, nifedipinu, nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinylestradiolu, omeprazolu a nefazodonu.

Bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory metabolismu takrolimu in vitro: bromokryptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethisteron, chinidin, tamoxifen, troleandomycin.

Zvýšení hladiny takrolimu v krvi bylo zaznamenáno u grapefruitové šťávy, a proto je třeba se jejímu požívání vyhnout.

Lansoprazol a cyklosporin mohou CYP3A4 zprostředkovaný metabolismus takrolimu potenciálně inhibovat a tím hladiny takrolimu v krvi zvýšit.

Induktory metabolismu

Následující látky vykazují schopnosti klinicky snížit hladiny takrolimu: nápadné interakce byly zjištěny s rifampicinem, fenytoinem a Třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum); mohou téměř u všech pacientů vyžadovat zvýšení dávek takrolimu. Klinicky významné interakce byly rovněž zaznamenány u fenobarbitalu. Udržovací dávky kortikosteroidů způsobily snížení hladin takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednisolonu nebo metylprednisolonu podávané při léčbě akutní rejekce mají potenciál zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou koncentraci takrolimu snížit.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolizmus těchto léčivých přípravků.

Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4).

Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.

Jelikož takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků což má za následek zvýšené hladiny těchto hormonů, je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování o antikoncepčních opatřeních.

Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.

Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločas fenobarbitalu a fenazonu.

Další interakce, které vedly ke škodlivým klinickým účinkům

Současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo neurotoxický vliv, může toto působení zvýšit (např. aminoglykosidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, sulfamethoxazol+trimethoprim, NSAIDs, ganciklovir nebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita byla pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu současně s takrolimem.

Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalémií nebo může zvýšit již existující hyperkalémii, je nutné se vyhnout zvýšenému příjmu draslíku a draslík šetřících diuretik (např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu).

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může být méně účinná. Je nutné se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.

Vazba na proteiny

Takrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické proteiny. Je třeba uvážit možné interakce s jinými přípravky, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým proteinům (např. nesteroidní antiflogistika, perorální antikoagulancia nebo perorální antidiabetika).

4.6 Plodnost, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus může procházet placentou. Omezené údaje od příjemců transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivy bylo riziko vlivu nežádoucích účinků na průběh a ukončení těhotenství v průběhu léčby takrolimem zvýšeno. Přesto byly hlášeny případy spontánního potratu.

V současné době nejsou k dispozici žádné další relevantní epidemiologické údaje. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlňuje potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí účinky takrolimu (zvláště vliv na ledviny).

Existuje riziko předčasného porodu (< 37. týden), rovněž hyperkalémie u novorozence, která se však spontánně upraví.

U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu v dávkách, které vykazují toxicitu pro matku (viz bod 5.3).

Kojení

Údaje u lidí dále potvrdily, že takrolimus přestupuje do mateřského mléka. Poněvadž se nedá vyloučit škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku GECROL kojit.

Fertilita

U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců ve formě sníženého počtu spermií a jejich motility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobit zrakové a nervové poruchy. Tento účinek může být zvýšen, je-li současně s přípravkem GECROL požíván alkohol.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Mnohé z dále uváděných nežádoucích účinků jsou reverzibilní a/nebo reagují na snížení dávky. Zdá

se, že perorální podávání je spojeno s nižší incidencí nežádoucích účinků než podávání intravenózní.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v sestupném pořadí podle četnosti výskytu:

velmi časté (>1/10)

časté (>1/100 až < 1/10)

méně časté (>1/1000 až <1/100)

vzácné (>1/10 000 až <1/1000)

velmi vzácné (<1/10 000)

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, protozoálních). Průběh dříve vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak ohraničené záněty. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně takrolimu, byly hlášeny případy nefropatie způsobené BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobená JC virem.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou takrolimem bylo referováno o benigních a maligních novotvarech včetně lymfoproliferativních poruch spojených s EBV a malignit kůže.

MedDRA Třídy orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Anémie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytóza, abnormální výsledky vyšetření erytrocytů
	Méně časté	Koagulopatie, abnormální výsledky vyšetření koagulace a krvácení, pancytopenie, neutropenie
	Vzácné	Trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie
	Není známo	Čistá aplázie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému		U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).
Endokrinní poruchy	Vzácné	Hirsutismus
Poruchy metabolizmu a výživy	Velmi časté	Hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalémie
	Časté	Hypomagnezémie,

		hypofosfatémie, hypokalémie, hypokalcémie, hyponatrémie, retence tekutin, hyperurikémie, snížená chuť k jídlu, anorexie, metabolická acidóza, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, jiné poruchy elektrolytů
	Méně časté	Dehydratace, hypoproteinémie, hyperfosfatémie, hypoglykémie
Psychiatrické poruchy	Velmi časté	Nespavost
	Časté	Příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, depresivní nálady, poruchy nálady, noční můry, halucinace, mentální poruchy
	Méně časté	Psychotické poruchy
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy, třes
	Časté	Záchvaty, poruchy vědomí, parestézie a dysestézie, periferní neuropatie, závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému
	Méně časté	Kóma, krvácení do CNS a cerebrovaskulární příhody, paralýza a paréza, encefalopatie, poruchy řeči a mluvení, amnézie
	Vzácné	Hypertonie
	Velmi vzácné	Myastenie
Poruchy oka	Časté	Rozmazané vidění, fotofobie, oční poruchy
	Méně časté	Katarakta
	Vzácné	Slepota
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	Ušní šelesty
	Méně časté	Nedoslýchavost
	Vzácné	Neurosenzorická hluchota
	Velmi vzácné	Zhoršení sluchu
Srdeční poruchy	Časté	Ischemická choroba srdeční, tachykardie
	Méně časté	Komorové arytmie a zástava srdce, selhání srdce, kardiomyopatie, hypertrofie komor, supraventrikulární arytmie, palpitace, abnormální EKG nálezy, abnormální nálezy srdeční frekvence a pulsu
	Vzácné	Perikardiální výpotek
	Velmi vzácné	Abnormální echokardiografický nález
Cévní poruchy	Velmi časté	Hypertenze
	Časté	Krvácení, tromboembolické a ischemické příhody, periferní

		vaskulární poruchy, hypotenzní cévní poruchy
	Méně časté	Infarkt, trombóza hlubokých žil končetin, šok
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Dušnost, onemocnění plicního parenchymu, pleurální výpotek, faryngitida, kašel, nosní kongesce a záněty
	Méně časté	Respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma
	Vzácné	Syndrom akutní dechové nedostatečnosti
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem, nauzea
	Časté	Zánětlivé gastrointestinální stavy, gastrointestinální vředy a perforace, krvácení do gastrointestinálního traktu, stomatitida a ulcerace, ascites, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest, dyspeptické příznaky, zácpa, flatulence, plynatost a nadýmání, řídká stolice, gastrointestinální příznaky
	Méně časté	Paralytický ileus, peritonitida, akutní a chronická pankreatitida, zvýšená hladina krevních amyláz, gastroezofageální reflux, poruchy vyprazdňování žaludku
	Vzácné	Subileus, pankreatická pseudocysta
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Abnormality jaterních enzymů a funkce jater, cholestáza a žloutenka, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholangitida
	Vzácné	Trombóza jaterní artérie, okluzivní choroba jaterních žil
	Velmi vzácné	Selhání jater, stenóza žlučovodu
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Svědění, vyrážka, alopecie, akné, zvýšené pocení
	Méně časté	Dermatitida, fotosenzitivita
	Vzácné	Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)
	Velmi vzácné	Stevens-Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Bolesti kloubů, svalové křeče, bolesti v končetinách, bolesti zad
	Méně časté	Poruchy kloubů
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté	Poškození ledvin
	Časté	Selhání ledvin, akutní selhání ledvin, oligurie, renální

		tubulární nekróza, toxická nefropatie, abnormality nálezů v moči, příznaky postižení močového měchýře a uretry
	Méně časté	Anurie, hemolyticko-uremický syndrom
	Velmi vzácné	Nefropatie, hemoragická cystitis
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Méně časté	Dysmenorea a děložní krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Astenické stavy, febrilní stavy, edémy, bolest a diskomfort, zvýšení krevní alkalické fosfatázy, zvýšení tělesné hmotnosti, porušené vnímání tělesné teploty
	Méně časté	Multiorgánové selhání, onemocnění podobné chřipce, intolerance tepla, pocit tlaku na hrudníku, nervozita, pocit neobvyklosti, zvýšená hladina krevní laktátdehydrogenázy, pokles tělesné hmotnosti
	Vzácné	Žízeň, pády, vředy, pocit sevření hrudníku, snížená pohyblivost, vředy
	Velmi vzácné	Zmnožení tukové tkáně
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Časté	Primární dysfunkce štěpu. Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4. 9. Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování takrolimem s následujícími příznaky: třes, bolesti hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, letargie, zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi, zvýšení koncentrace sérového kreatininu a vzestup hladin alaninaminotransferázy.

Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba zajistit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.

Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a mohutná vazba na erytrocyty a bílkoviny krevní plasmy je důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. Ojediněle u pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu účinná hemofiltrace, případně hemodiafiltrace. V případech perorální intoxikace je užitečný výplach žaludku a/nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový protein (FKBP12), který je odpovědný za nitrobuněčnou akumulaci farmaka. Komplex FKBP12-takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž jej inhibuje. Tím dochází k inhibici kalcium dependentního signálu transdukční cesty T-buněk, čímž se zamezí transkripci samostatné skupiny lymfokinových genů.

Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.

Takrolimus inhibuje zejména tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk závislou na T-helper buňkách, jakož i tvorbu lymfokinů (jako např. interleukin-2, -3 a y-interferon) a expresi receptorů interleukinu-2.

Výsledky publikovaných údajů o jiných primárních transplantacích orgánů

Takrolimus se stal uznávaným způsobem léčby jako primární imunosupresivní léčivý přípravek po transplantaci pankreatu, plic a střeva. V publikovaných prospektivních studiích byl takrolimus zkoumán jako primární imunosupresivum u 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově se v těchto publikovaných studiích jevil profil bezpečnosti takrolimu podobný profilu, který byl zaznamenán ve velkých studiích, kde byl takrolimus podáván u primárních transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti z největších studií v jednotlivých indikacích jsou shrnuty níže.

Transplantace plic

Předběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl zjištěn nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5% proti 22,6%), nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86% proti 8,57%). Podíl jednoletého přežití byl 80,8% ve skupině na takrolimu a 83% ve skupině na cyklosporinu (Treede et al., 3^rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným přizpůsobením dávky cílovým hladinám v krvi za rovnovážného stavu v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83% pacientů léčených takrolimem a 71% léčených cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76% a 66%. Akutní rejekční příhody na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny na takrolimu (0,85 příhod), než u skupiny na cyklosporinu (1,09 příhod).

Obliterující bronchiolitida vznikla u 21,7% pacientů léčených takrolimem a u 38,0% pacientů léčených cyklosporinem (p=0,025). Přechod na takrolimus byl potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v krvi za rovnovážného stavu v rozmezí 12 až 15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1% pacientů léčených takrolimem a 79,2% pacientů léčených cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem v 6 měsících (57,7% proti 45,8%) i v jednom roce (50% proti 33,3%). (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Tři studie vykazovaly podobné procento přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích početně nižší na takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu

Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 k užívání cyklosporinu. Počáteční perorální dávka takrolimu byla podle protokolu 0,2 mg/kg/den a byla později přizpůsobena tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v krvi za rovnovážného stavu 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přihojení transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší po podávání takrolimu - 91,3%, než po podávání cyklosporinu -74,5% (p<0,0005), zatímco přihojení transplantovaných ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem bylo z léčby cyklosporinem na takrolimus převedeno 34 pacientů, ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní léčbu (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Transplantace střeva

Zveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 pouze po transplantaci střeva, 75 po transplantaci jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), dostávajících takrolimus a prednison byla po jednom roce 75%, po 5 letech 54% a po 10 letech 42%. V časné fázi sledování byla počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně s narůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu v této indikaci během let přispěla řada inovací, jako například technika časné detekce infekcí virem Epstein-Barr (EBV) a CMV, rozhojnění kostní dřeně, doplňkové užívání antagonisty interleukinu-2 daklizumabu, nižší počáteční dávky takrolimu s minimálními cílovými hladinami za rovnovážného stavu 10 až 15 ng/ml, a nejnověji ozáření allotransplantátu (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Po perorálním podání tobolek takrolimu je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi dosaženo přibližně za 1-3 hodiny. U některých pacientů se zdá, že takrolimus je vstřebáván kontinuálně po delší dobu, co poskytuje poměrně plochý profil absorpce. Průměrná biologická dostupnost po perorálním podání takrolimu je v rozmezí 20% - 25%.

U většiny pacientů po transplantaci jater bylo po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) dosaženo rovnovážné koncentrace takrolimu během 3 dnů.

U zdravých osob se prokázalo, že tvrdé tobolky takrolimu v dávkách 0,5 mg, 1 mg a 5 mg jsou v případě podávání ekvivalentních dávek bioekvivalentní.

Rychlost absorpce a množství absorbovaného takrolimu je nejvyšší nalačno. Přítomnost potravy snižuje jak rychlost absorpce, tak množství absorbovaného takrolimu. Tento vliv je zvláště významný u potravy s vysokým obsahem tuku, méně zřetelný je u potravy s vysokým obsahem sacharidů.

U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání snížena, byl-li podán po jídle se středním obsahem tuku (34 % energetické hodnoty). Očividné bylo v plné krvi snížení AUC (27%) a C_max (50%) a zvýšení t_max (173%).

Ve studii se stabilizovanými pacienty po transplantaci ledvin, kterým byl takrolimus podán okamžitě po standardní kontinentální snídani, byl účinek na biologickou dostupnost po perorálním podání méně zřetelný. V plné krvi bylo zřejmé snížení AUC (2-12 %) a Cmax (15-38 %) a vzestup tmax (38-80 %). Žluč absorpci takrolimu neovlivňuje.

Existuje nápadná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v krvi za rovnovážného stavu. Monitorování minimálních hladin v plné krvi za rovnovážného stavu proto představuje vhodný způsob pro odhad systémové expozice.

Distribuce a eliminace

Využití takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémové cirkulaci se takrolimus váže silně na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus váže silně (98,8%) na plazmatické bílkoviny, hlavně na albumin séra a a-1-kyselý glykoprotein.

Takrolimus je v těle extensivně distribuován. Distribuční objem za rovnovážného stavu odvozený od plazmatické koncentrace je přibližně 1 300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídající údaje z plné krve jsou průměrně 47,6 l.

Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance (TBC) z plné krve stanovená v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantacích jater, ledvin a srdce byla zaznamenána clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod.a 3,9 l/hod. v uvedeném pořadí. U dětí po transplantacích jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po transplantacích jater. Předpokládá se, že faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorovanou u příjemců transplantátů.

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený z plné krve přibližně 43 hodin. U dospělých a dětských pacientů po transplantacích jater je to průměrně 11,7 a 12,4 hodin v uvedeném pořadí; v porovnání s 15,6 hodinami u dospělých pacientů po transplantacích ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke kratšímu poločasu pozorovanému u pacientů po transplantacích.

Metabolismus a biotransformace

Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je ze značné části metabolizován též ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z inaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Tudíž metabolity nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace

Po intravenózní i perorální aplikaci takrolimu značeného ¹⁴C se většina radioaktivity eliminovala stolicí. Přibližně 2% se vyloučilo močí. Méně než 1% nezměněného takrolimu bylo detekováno v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před vyloučením a že exkrece žlučí je v procesu vylučování nejdůležitější.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.

U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, která byla omezena na dávky způsobující významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost, životaschopnost a zpomalení růstu.

U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým množstvím a pohyblivostí spermií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: povidon K30,

sodná sůl kroskarmelosy (E468), laktosa,

magnesium-stearát.

Obal tobolky GECROL 0,5 mg: oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) želatina

Obal tobolky GECROL 1 mg: oxid titaničitý (E171) želatina

Obal tobolky GECROL 5 mg: oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) želatina

6.2 Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC. Sondy, stříkačky nebo jiná zařízení, které se používají k přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku GECROL nesmí obsahovat PVC.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po otevření hliníkového sáčku: 1 rok.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30° C v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC/Al blistr

10 tvrdých tobolek v blistru, každý blistr s vysoušedlem v sáčku z hliníkové folie Velikost balení:

30, 50, 60, 90 nebo 100 tvrdých tobolek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6. 6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Heaton k.s.

140 00 Praha 4 Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

GECROL 0,5 mg, tvrdé tobolky 59/867/10-C GECROL 1 mg, tvrdé tobolky 59/868/10-C GECROL 5 mg, tvrdé tobolky 59/869/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3.11.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

14.9.2015

17/17