Galafold 123 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Galafold 123mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje migalastatum 123 mg ve formě migalastati hydrochloridum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdá tobolka velikosti 2 (6,4 x 18,0 mm) s neprůhledným modrým víčkem a neprůhledným bílým tělem s označením „A1001“ vytištěným černým inkoustem obsahující bílý až světle hnědý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Galafold je indikován k dlouhodobé léčbě dospělých a dospívajících ve věku od 16 let s potvrzenou diagnózou Fabryho nemoci (deficit a-galaktosidázy A), kteří vykazují příslušnou mutaci (viz tabulky v bodě 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Galafold musí zahájit a sledovat specializovaný lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou Fabryho nemoci. Přípravek Galafold není určen k současnému užívání s enzymovou substituční terapií (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučené dávkování u dospělých a dospívajících ve věku od 16 let je 123 mg migalastatu (1 tobolka) jednou za dva dny ve stejnou dobu.

Vynechaná dávka

Přípravek Galafold se nemá užívat ve dvou po sobě následujících dnech. Pokud dojde k úplnému vynechání dávky pro daný den, pacienti musí pokračovat v užívání přípravku Galafold až nejbližší příští den a v dobu, kdy mají přípravek užít.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Galafold u dětí ve věku od 0 do 15 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Zvláštní _ populace

Starší pacienti

S ohledem na věk není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Užívání přípravku Galafold se nedoporučuje u pacientů s Fabryho nemocí, kteří mají odhadovanou hodnotu GFR nižší než 30 ml/min/1,73 m² (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování přípravku Galafold (viz bod 5.2).

Způsob _ podání

Perorální podání. Expozice přípravku Galafold se při užití spolu s jídlem snižuje přibližně o 40 %, proto je třeba jej užívat dvě hodiny před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. Přípravek Galafold je třeba užívat každý druhý den ve stejnou dobu, aby byly zajištěny optimální přínosy pro pacienta.

Tobolky je třeba polykat vcelku. Tobolky se nelámou, nedrtí ani nežvýkají.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, u nichž byla zahájena léčba migalastatem nebo kteří byli na tuto léčbu převedeni, se doporučuje pravidelně sledovat funkci ledvin, echokardiografické parametry a biochemické markery (každých 6 měsíců). V případě významného klinického zhoršení je nutné zvážit další klinické hodnocení nebo přerušení léčby přípravkem Galafold.

Přípravek Galafold není indikován k použití u pacientů s nepředmětnými mutacemi (viz bod 5.1).

U pacientů léčených tímto přípravkem nebylo zaznamenáno snížení proteinurie.

Použití přípravku Galafold se nedoporučuje u pacientů se závažnou renální insuficiencí definovanou jako odhadovaná hodnota GFR nižší než 30 ml/min/1,73² (viz bod 5.2).

Z omezených údajů vyplývá, že současné podání jedné dávky přípravku Galafold a infuze standardní enzymové substituční terapie zvyšuje expozici agalsidáze přibližně jednou až pětkrát. Z této studie rovněž vyplynulo, že agalsidáza nemá žádný účinek na farmakokinetiku migalastatu. Přípravek Galafold není určen k současnému užívání s enzymovou substituční terapií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů migalastat neindukuje CYP1A2, 2B6 či 3A4. Migalastat navíc není inhibitorem ani substrátem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 či 3A4/5. Migalastat není substrátem MDR1 nebo BCRP, ani není inhibitorem lidských efluxních transportérů BCRP, MDR1 nebo BSEP. Rovněž není substrátem pro MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 a OCT2, ani inhibitorem lidských transportérů zpětného vychytávání OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2-K.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku / mužská a ženská antikoncepce

Podávání přípravku Galafold se u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Galafold těhotným ženám jsou omezené. U králíků byla vývojová toxicita zaznamenána pouze u dávek, které jsou pro matku toxické (viz bod 5.3). Podávání přípravku Galafold se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Galafold vylučuje do lidského mateřského mléka. Ukázalo se nicméně, že migalastat se vylučuje do mléka lakujících samic potkanů. Riziko v souvislosti s expozicí migalastatu u kojených dětí tedy nelze vyloučit. Je nutné učinit rozhodnutí, zda přestat kojit, anebo přerušit léčbu přípravkem Galafold, a to s ohledem na přínosy kojení pro dítě ve srovnání s přínosy léčby pro matku.

Fertilita

Účinky přípravku Galafold na fertilitu nebyly u lidí zkoumány. S léčbou migalastatem ve všech hodnocených dávkách byla u samců potkanů asociována přechodná, ale plně reverzibilní neplodnost. Úplná reverzibilita byla zaznamenána 4 týdny po vysazení dávek. Podobné předklinické výsledky byly zaznamenány v souvislosti s léčbou jinými iminocukry (viz bod 5.3). Přípravek Galafold neměl na fertilitu samic potkanů vliv.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Galafold nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla bolest hlavy, která se vyskytovala přibližně u 10 % pacientů užívajících přípravek Galafold.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence pro každou třídu orgánových systémů.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky přípravku Galafold v klinických studiích

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté
Psychiatrické poruchy		Deprese
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Parestesie Závratě Hypestezie
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo
Srdeční poruchy		Palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe Epistaxe
Gastrointestinální poruchy		Průjem Nauzea Bolest břicha Zácpa Sucho v ústech Nucení na stolici Dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka Pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Svalové spasmy Myalgie Tortikolis
Poruchy ledvin a močových cest		Proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Únava
Vyšetření		Zvýšená hladina kreatinin fosfokinázy v krvi Zvýšení tělesné hmotnosti

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování se doporučuje všeobecná lékařská péče. Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v souvislosti s užíváním přípravku Galafold v dávkách do 1 250 mg byla bolest hlavy a v dávkách do 2 000 mg závratě.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: {dosud nepřidělena}, ATC kód: {dosud nepřidělen}

Fabryho nemoc je progresivní porucha lysozomálního střádání vázaná na X chromozom, která postihuje muže i ženy. Mutace v genu GLA způsobující Fabryho nemoc mají za následek deficit lysozomálního enzymu a-galaktosidázy A (a-Gal A), který je nezbytný pro metabolismus glykosfingolipidového substrátu (např. GL-3, lyso-Gb₃). Snížená aktivita a-Gal A je tudíž asociována s progresivní akumulací substrátu ve zranitelných orgánech a tkáních, což vede k morbiditě a mortalitě spojené s Fabryho nemocí.

Mechanismus účinku

Některé mutace GLA mohou vyvolávat tvorbu abnormálně složených a nestabilních mutantních forem a-Gal A. Migalastat je farmakologický šaperon navržený pro selektivní a reverzibilní vazbu s vysokou afinitou na aktivní místa některých mutantních forem a-Gal A s genotypy označovanými jako předmětné mutace. Navázání migalastatu stabilizuje tyto mutantní formy a-Gal A v endoplazmatickém retikulu a zprostředkovává jejich řádný transport do lysozomů, kde disociace migalastatu obnovuje aktivitu a-Gal A, což vede ke katabolismu GL-3 a souvisejících substrátů.

Mutace GLA, které jsou z hlediska léčby přípravkem Galafold předmětné či nikoliv, jsou uvedeny níže v tabulkách 2 a 3. Zdravotničtí pracovníci naleznou mutace GLA rovněž na adrese www.galafoldamenabilitytable.com.

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.8 T>C	c.T8C	L3P
c.37 G>A	c.G37A	A13T
c.37 G>C	c.G37C	A13P
c.43 G>A	c.G43A	A15T
c.44 C>G	c.C44G	A15G
c.58 G>C	c.G58C	A20P
c.59 C>A	c.C59A	A20D
c.70 T>C	c.T70C	W24R
c.70 T>G	c.T70G	W24G
c.72 G>C	c.G72C	W24C
c.95 T>C	c.T95C	L32P
c.97 G>T	c.G97T	D33Y
c.98 A>G	c.A98G	D33G
c.101 A>G	c.A101G	N34S
c.102 T>G	c.T102G	N34K
c.103 G>C	c.G103C	G35R
c.107 T>C	c.T107C	L36S
c.107 T>G	c.T107G	L36W
c.108 G>C	c.G108C	L36F
c.109 G>A	c.G109A	A37T
c.110 C>T	c.C110T	A37V
c.122 C>T	c.C122T	T41I
c.124 A>C	c.A124C	M42L
c.124 A>G	c.A124G	M42V
c.125 T>A	c.T125A	M42K
c.125 T>C	c.T125C	M42T
c.125 T>G	c.T125G	M42R
c.137 A>C	c.A137C	H46P
c.142 G>C	c.G142C	E48Q
c.152 T>A	c.T152A	M51K
c.153 G>A	c.G153A	M51I
c.157 A>G	c.A157G	N53D
c.[ 157 A>C; 158 A>T1	c. A157C/A158T	N53L
c.160 C>T	c.C160T	L54F
c.161 T>C	c.T161C	L54P
c.164 A>T	c.A164T	D55V
c.[164 A>T; 170 A>T1	c.A164T/A170T	D55V/Q57L
c.167 G>T	c.G167T	C56F
c.167 G>A	c.G167A	C56Y
c.170 A>T	c.A170T	Q57L
c.175 G>A	c.G175A	E59K
c.178 C>A	c.C178A	P60T
c.178 C>T	c.C178T	P60S
c.179 C>T	c.C179T	P60L
c.196 G>A	c.G196A	E66K
c.197 A>G	c.A197G	E66G
c.214 A>G	c.A214G	M72V
c.216 G>A	c.G216A	M72I
c.218 C>T	c.C218T	A73V
c.227 T>C	c.T227C	M76T

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.247 G>A	c.G247A	D83N
c.253 G>A	c.G253A	G85S
c.254 G>A	c.G254A	G85D
c.[253 G>A; 254 G>T; 255 T>G1	c. G253A/G254T/T255G	G85M
c.265 C>T	c.C265T	L89F
c.272 T>C	c.T272C	I91T
c.288 G>A	c.G288A	M96I
c.289 G>C	c.G289C	A97P
c.290 C>T	c.C290T	A97V
c.305 C>T	c.C305T	S102L
c.311G>T	c.G311T	G104V
c.322 G>A	c.G322A	A108T
c.326 A>G	c.A326G	D109G
c.334 C>G	c.C334G	R112G
c.335 G>A	c.G335A	R112H
c.337 T>C	c.T337C	F113L
c.352 C>T	c.C352T	R118C
c.361 G>A	c.G361A	A121T
c.368 A>G	c.A368G	Y123C
c. 374 A>T	c.A374T	H125L
c.376 A>G	c.A376G	S126G
c.383 G>A	c.G383A	G128E
c.404 C>T	c.C404T	A135V
c.408 T>A	c.T408A	D136E
c.416 A>G	c.A416G	N139S
c.419 A>C	c.A419C	K140T
c.427 G>A	c.G427A	A143T
c.431 G>A	c.G431A	G144D
c.431 G>T	c.G431T	G144V
c.436 C>T	c.C436T	P146S
c.455 A>G	c.A455G	Y152C
c.466 G>A	c.G466A	A156T
c.467 C>T	c.C467T	A156V
c.484 T>G	c.T484G	W162G
c.493 G>C	c.G493C	D165H
c.494 A>G	c.A494G	D165G
c.[496 C>G; 497 T>G1	c. C496G/T497G	L166G
c.496 C>G	c.C496G	L166V
c.506 T>C	c.T506C	F169S
c.520 T>C	c.T520C	C174R
c.520 T>G	c.T520G	C174G
c.525 C>G	c.C525G	D175E
c.548 G>C	c.G548C	G183A
c.548 G>A	c.G548A	G183D
c.550 T>A	c.T550A	Y184N
c.551A>G	c.A551G	Y184C
c.553 A>G	c.A553G	K185E
c.559 A>G	c.A559G	M187V
c.560 T>C	c.T560C	M187T
c.561 G>T	c.G561T	M187I

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.559 564 dup	c.559 564dup	p. M187 S188 dup
c.572 T>A	c.T572A	L191Q
c.581 C>T	c.C581T	T194I
c.584 G>T	c.G584T	G195V
c.593 T>C	c.T593C	I198T
c.595 G>A	c.G595A	V199M
c.596 T>G	c.T596G	V199G
c.599 A>G	c.A599G	Y200C
c.602 C>T	c.C602T	S201F
c.602 C>A	c.C602A	S201Y
c.608 A>T	c.A608T	E203V
c.609 G>C	c.G609C	E203D
c.613 C>A	c.C613A	P205T
c.613 C>T	c.C613T	P205S
c.614 C>T	c.C614T	P205L
c.619 T>C	c.T619C	Y207H
c.620 A>C	c.A620C	Y207S
c.628 C>T	c.C628T	P210S
c.629 C>T	c.C629T	P210L
c.638 A>T	c.A638T	K213M
c.640 C>T	c.C640T	P214S
c.641 C>T	c.641T	P214L
c.643 A>G	c.A643G	N215D
c.644 A>G	c.A644G	N215S
c.[644 A>G; 937 G>T1	c. A644G/G937T	N215S/D313Y
c.646 T>G	c.T646G	Y216D
c.647 A>G	c.A647G	Y216C
c.656 T>A	c.T656A	I219N
c.656 T>C	c.T656C	I219T
c.659 G>A	c.G659A	R220Q
c.659 G>C	c.G659C	R220P
c.671 A>G	c.A671G	N224S
c.673 C>G	c.C673G	H225D
c.683 A>G	c.A683G	N228S
c.687 T>A	c.T687A	F229L
c.695 T>C	c.T695C	I232T
c.713 G>A	c.G713A	S238N
c.716 T>C	c.T716C	I239T
c.724 A>T	c.A724T	I242F
c.725 T>A	c.T725A	I242N
c.729 G>C	c.G729C	L243F
c.728 T>G	c.T728G	L243W
c.730 G>A	c.G730A	D244N
c.730 G>C	c.G730C	D244H
c.735 T>G	c.T735G	W245G
c.740 C>G	c.C740G	S247C
c.747 C>G	c.C747G	N249K
c.749 A>C	c.A749C	Q250P
c.758 T>C	c.T758C	I253T
c.758 T>G	c.T758G	I253S

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.760-762del GTT	c.760 762delGTT	p.V254del
c.769 G>C	c.G769C	A257P
c.770 C>G	c.C770G	A257G
c.772 G>C	c.G772C	G258R
c.773 G>T	c.G773T	G258V
c.776 C>G	c.C776G	P259R
c.776 C>T	c.C776T	P259L
c.779 G>A	c.G779A	G260E
c.779 G>C	c.G779C	G260A
c.788 A>G	c.A788G	N263S
c.790 G>T	c.G790T	D264Y
c.794 C>T	c.C794T	P265L
c.800 T>C	c.T800C	M267T
c.805 G>A	c.G805A	V269M
c.806 T>C	c.T806C	V269A
c.809 T>C	c.T809C	I270T
c.811 G>A	c.G811A	G271S
c.í811 G>A; 937 G>T]	c. G811A/G937T	G271S/D313Y
c.812 G>A	c. G812A	G271D
c.827 G>A	c.G827A	S276N
c.829 T>G	c.T829G	W277G
c.831 G>T	c.G831T	W277C
c.835 C>G	c.C835G	Q279E
c.838 C>A	c.C838A	Q280K
c.840 A>T	c.A840T	Q280H
c.844 A>G	c.A844G	T282A
c.845 C>T	c.C845T	T282I
c.850 A>G	c.A850G	M284V
c.851 T>C	c.T851C	M284T
c.862 G>C	c.G862C	A288P
c.866 T>G	c.T866G	I289S
c.868 A>C	c.A868C	M290L
c.870 G>A	c.G870A	M290I
c.871 G>A	c.G871A	A291T
c.877 C>A	c.C877A	P293T
c.881 T>C	c.T881C	L294S
c.884 T>G	c.T884G	F295C
c.886 A>G	c.A886G	M296V
c.886 A>T	c.A886T	M296L
c.887 T>C	c.T887C	M296T
c.888 G>A	c.G888A	M296I
c.893 A>G	c.A893G	N298S
c.897 C>G	c.C897G	D299E
c.898 C>T	c.C898T	L300F
c.899 T>C	c.T899C	L300P
c.901 C>G	c.C901G	R301G
c.902 G>C	c.G902C	R301P
c.902 G>A	c.G902A	R301Q
c.902 G>T	c.G902T	R301L
c.908 T>A	c.T908A	I303N

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.911 G>A	c.G911A	S304N
c.911 G>C	c.G911C	S304T
c.919 G>A	c.G919A	A307T
c.924 A>T	c.A924T	K308N
c.925 G>C	c.G925C	A309P
c.928 C>T	c.C928T	L310F
c.931 C>G	c.C931G	L311V
c.935 A>G	c.A935G	Q312R
c.936 G>T	c.G936T	Q312H
c.937 G>T	c.G937T	D313Y
c.938 A>G	c.A938G	D313G
c.946 G>A	c.G946A	V316I
c.947 T>G	c.T947G	V316G
c.950 T>C	c.T950C	I317T
c.955 A>T	c.A955T	I319F
c.956 T>C	c.T956C	I319T
c.959 A>T	c.A959T	N320I
c.962 A>G	c.A962G	Q321R
c.962 A>T	c.A962T	Q321L
c.963 G>C	c.G963C	Q321H
c.964 G>C	c.G964C	D322N
c.966 C>A	c.C966A	D322E
c.973 G>A	c.G973A	G325S
c.973 G>C	c.G973C	G325R
c.979 C>G	c.C979G	Q327E
c.983 G>C	c.G983C	G328A
c.1001 G>A	c.G1001A	G334E
c.1012 G>A	c.G1012A	E338K
c.1016 T>A	c.T1016A	V339E
c.1028 C>T	c.C1028T	P343L
c.1033 T>C	c.T1033C	S345P
c.1046 G>C	c.G1046C	W349S
c.1055 C>T	c.C1055T	A352V
c.1061 T>A	c.T1061A	I354K
c.1066 C>G	c.C1066G	R356G
c.1066 C>T	c.C1066T	R356W
c.1067G>A	c.G1067A	R356Q
c.1067G>C	c.G1067C	R356P
c.1073 A>C	c.A1073C	E358A
c.1073 A>G	c.A1073G	E358G
c.1074 G>T	c.G1074T	E358D
c.1076 T>C	c.T1076C	I359T
c.1078 G>A	c.G1078A	G360S
c.1078 G>T	c.G1078T	G360C
c.1079 G>A	c.G1079A	G360D
c.1082 G>A	c.G1082A	G361E
c.1082 G>C	c.G1082C	G361A
c.1084 C>A	c.C1084A	P362T
c.1085 C>T	c.C1085T	P362L
c.1087 C>T	c.C1087T	R363C

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.1088 G>A	c.G1088A	R363H
c.1102 G>A	c.G1102A	A368T
c.1117 G>A	c.G1117A	G373S
c.1153 A>G	c.A1153G	T385A
c.1172 A>C	c.A1172C	K391T
c.1184 G>A	c.G1184A	G395E
c.1184 G>C	c.G1184C	G395A
c.1192 G>A	c.G1192A	E398K
c.1202 Ins GACTTC	c.1202Ins GACTTC	p. T400 S401dup
c.1208 T>C	c.T1208C	L403S
c.1225 C>G	c.C1225G	P409A
c.1225 C>T	c.C1225T	P409S
c.1225 C>A	c.C1225A	P409T
c.1228 A>G	c.A1228G	T410A
c.1229 C>T	c.C1229T	T410I
c.1232 G>A	c.G1232A	G411D
c.1235 C>A	c.C1235A	T412N
c.1253 A>G	c.A1253G	E418G
c.1261 A>G	c.A1261G	M421V

Pokud je dvojitá mutace přítomna na stejném chromozomu (u mužů i u žen), je pacient způsobilý pro léčbu, pokud je dvojitá mutace uvedena v tabulce 2 v rámci jedné položky (např. D55V/Q57L). Pokud je dvojitá mutace přítomna na různých chromozomech (pouze u žen), je pacientka způsobilá pro léčbu, pokud je v tabulce 2 uvedena kterákoli z daných dvou mutací.

Mutace, které jsou z hlediska léčby přípravkem Galafold nepředmětné, jsou uvedeny v tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.1 A>C	c.A1C	M1L
c.1 A>G	c.A1G	M1V
c.2 T>G	c.T2G	M1R
c.2 T>C	c.T2C	M1T
c.2 T>A	c.T2A	M1K
c.3 G>A	c.G3A	M1I
c.19 G>T	c.G19T	E7X
c.41 T>C	c.T41C	L14P
c.43 G>C	c.G43C	A15P
c.47 T>A	c.T47A	L16H
c.47 T>C	c.T47C	L16P
c.53 T>C	c.T53C	F18S
c.56 T>A	c.T56A	L19Q
c.56 T>C	c.T56C	L19P
c.59 C>T	c.C59T	A20V
c.61C>T	c.C61T	L21F

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.62 T>C	c.T62C	L21P
c.62 T>G	c.T62G	L21R
c.71 G>A	c.G71A	W24X
c.92 C>T	c.C92T	A31V
c.118 C>G	c.C118G	P40A
c.118 C>T	c.C118T	P40S
c.119 C>A	c.C119A	P40H
c.119 C>G	c.C119G	P40R
c.119 C>T	c.C119T	P40L
c.127 G>C	c.G127C	G43R
c.127 G>A	c.G127A	G43S
c.128 G>A	c.G128A	G43D
c.128 G>T	c.G128T	G43V
c.131 G>A	c.G131A	W44X
c.132 G>T	c.G132T	W44C
c.134 T>C	c.T134C	L45P
c.134 T>G	c.T134G	L45R
c.134 13 8delTGCACinsGCT CG	c.134 13 8delTGCACinsGCT CG	L45R/H46S
c.136 C>T	c.C136T	H46Y
c.137 A>T	c.A137T	H46L
c.137 A>G	c.A137G	H46R
c.139 T>G	c.T139G	W47G
c.140 G>A nebo 141 G>A	c.G140A nebo G141A	W47X
c.140 G>T	c.G140T	W47L
c.141G>C	c.G141C	W47C
c.139T>C	c.T139C	W47R
c.142 G>A	c.G142A	E48K
c.144 G>T	c.G144T	E48D
c.145 C>T	c.C145T	R49C
c.145 C>A	c.C145A	R49S
c.146 G>T	c.G146T	R49G
c.146 G>C	c.G146C	R49P
c.146 G>T	c.G146T	R49L
c.149 T>G	c.T149G	F50C
c.154 T>G	c.T154G	C52G
c.154 T>C	c.T154C	C52R
c.155 G>C	c.G155C	C52S
c.155 G>A	c.G155A	C52Y
c.156 C>A	c.C156A	C52X
c.156 C>G	c.C156G	C52W
c.166 T>G	c.T166G	C56G
c.167 G>C	c.G167C	C56S
c.168 C>A	c.C168A	C56X
c.187 T>C	c.T187C	C63R
c.188 G>A	c.G188A	C63Y
c.188 G>C	c.G188C	C63S
c.194 G>C (domnělé místo sestřihu)	c.G194C (domnělé místo sestřihu)	NEZNÁMÁ (S65T )
c.194 G>T (domnělé místo	c.G194T (domnělé místo	NEZNÁMÁ (S65I )

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
sestřihu)	sestřihu)
c.196 G>C	c.G196C	E66Q
c.202 C>T	c.C202T	L68F
c.215 T>G	c.T215G	M72R
c.218 C>A	c.C218A	A73E
c.227 T>G	c.T227G	M76R
c.233 C>G	c.C233G	S78X
c.235 G>T	c.G235T	E79X
c.241 T>C	c.T241C	W81R
c.242 G>A	c.G242A	W81X
c.242 G>C	c.G242C	W81S
c.243 G>T	c.G243T	W81C
c.244 A>T	c.A244T	K82X
c.256 T>G	c.T256G	Y86D
c.256 T>C	c.T256C	Y86H
c.257 A>G	c.A257G	Y86C
c.258 T>G	c.T258G	Y86X
c.262 T>G	c.T262G	Y88D
c.266 T>C	c.T266C	L89P
c.266 T>G	c.T266G	L89R
c.268 T>C	c.T268C	C90R
c.269 G>A	c.G269A	C90Y
c.270 C>A	c.C270A	C90X
c.274 G>C	c.G274C	D92H
c.274 G>A	c.G274A	D92N
c.274 G>T	c.G274T	D92Y
c.275 A>G	c.A275G	D92G
c.275 A>T	c.A275T	D92V
c.277 G>A	c.G277A	D93N
c.277 G>T	c.G277T	D93Y
c.278 A>G	c.A278G	D93G
c.278 A>T	c.A278T	D93V
c.279 C>G	c.C279G	D93E
c.280T>G	c.T280G	C94G
c.281 G>C	c.G281C	C94S
c.281 G>A	c.G281A	C94Y
c.284 G>A	c.G284A	W95X
c.284 G>T	c.G284T	W95L
c.284 G>C	c.G284C	W95S
c.295 C>T	c.C295T	Q99X
c.299 G>A	c.G299A	R100K
c.299 G>C	c.G299C	R100T
c.305 C>G	c.C305G	S102X
c.307 G>C	c.G307C	E103Q
c.307 G>T	c.G307T	E103X
c.317 T>G	c.T317G	L106R
c.319 C>T	c.C319T	Q107X
c.320 A>T	c.A320T	Q107L
c.334 C>T	c.C334T	R112C
c.334 C>A	c.C334A	R112S

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.338 T>C	c.T338C	F113S
c.350 T>G	c.T350G	I117S
c.355 C>T	c.C355T	Q119X
c.358 C>G	c.C358G	L120V
c.[358 C>T; 359 T>C1	c.C358T/T359C	L120S
c.359 T>C	c.T359C	L120P
c.361 G>C	c.G361C	A121P
c.371 T>A	c.T371A	V124D
c.374 A>C	c.A374C	H125P
c.379 A>T	c.A379T	K127X
c.386 T>C	c.T386C	L129P
c.389 A>G	c.A389G	K130R
c.392 T>C	c.T392C	L131P
c.394 G>A	c.G394A	G132R
c.395 G>A	c.G395A	G132E
c.395 G>C	c.G395C	G132A
c.398T>A	c.T398A	I133N
c.400 T>C	c.T400C	Y134H
c.400 T>G	c.T400G	Y134D
c.401 A>C	c.A401C	Y134S
c.402 T>G	c.T402G	Y134X
c.406 G>C	c.G406C	D136H
c.406 G>T	c.G406T	D136Y
c.412 G>A	c.G412A	G138R
c.413 G>A	c.G413A	G138E
c.416 A>C	c.A416C	N139T
c.422 C>A	c.C422A	T141N
c.422 C>T	c.C422T	T141I
c.424 T>C	c.T424C	C142R
c.425 G>A	c.G425A	C142Y
c.426 C>A	c.C426A	C142X
c.426 C>G	c.C426G	C142W
c.427 G>C	c.G427C	A143P
c.439 G>A	c.G439A	G147R
c.440 G>A	c.G440A	G147E
c.443 G>A	c.G443A	S148N
c.444 T>G	c.T444G	S148R
c.453 C>G	c.C453G	Y151X
c.456 C>A	c.C456A	Y152X
c.463 G>C	c.G463C	D155H
c.467 C>A	c.C467A	A156D
c.469 C>T	c.C469T	Q157X
c.484 T>C	c.T484C	W162R
c.485 G>A	c.G485A	W162X
c.485 G>T	c.G485T	W162L
c.486 G>C	c.G486C	W162C
c.488 G>T	c.G488T	G163V
c.491 T>G	c.T491G	V164G
c.493 G>T	c.G493T	D165Y
c.494 A>T	c.A494T	D165V

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.500 T>A	c.T500A	L167Q
c.500 T>C	c.T500C	L167P
c.503 A>G	c.A503G	K168R
c.504 A>C	c.A504C	K168N
c.508 G>A	c.G508A	D170N
c.508 G>C	c.G508C	D170H
c.509 A>G	c.A509G	D170G
c.509 A>T	c.A509T	D170V
c.511 G>C	c.G511C	G171R
c.511 G>T	c.G511T	G171C
c.512 G>A	c.G512A	G171D
c.514 T>G	c.T514G	C172G
c.514 T>C	c.T514C	C172R
c.515 G>C	c.G515C	C172S
c.515 G>T	c.G515T	C172F
c.515 G>A	c.G515A	C172Y
c.516 T>G	c.T516G	C172W
c.519 C>A	c.C519A	Y173X
c.530 T>A	c.T530A	L177X
c.547 G>A (domnělé místo sestřihu)	C.G547A (domnělé místo sestřihu)	NEZNÁMÁ (G183S )
c.548 G>T	c.G548T	G183V
c.557 A>C	c.A557C	H186P
c.560 T>G	c.T560G	M187R
c.572 T>C	c.T572C	L191P
c.605 G>A	c.G605A	C202Y
c.604 T>C	c.T604C	C202R
c.606 T>G	c.T606G	C202W
c.607 G>A	c.G607A	E203K
c.611 G>A nebo 612G>A	c.G611A nebo G612A	W204X
c.612 G>T	c.G612T	W204C
c.614 C>G	c.C614G	P205R
c.617 T>C	c.T617C	L206P
c.620 A>G	c.A620G	Y207C
c.634 C>T	c.C634T	Q212X
c.658 C>T	c.C658T	R220X
c.661 C>T	c.C661T	Q221X
c.666 C>A	c.C666A	Y222X
c.667 T>G	c.T667G	C223G
c.667 T>C	c.T667C	C223R
c.668 G>A	c.G668A	C223Y
c.670 A>G	c.A670G	N224D
c.674 A>G	c.A674G	H225R
c.676 T>C	c.T676C	W226R
c.677 G>A	c.G677A	W226X
c.678 G>T	c.G678T	W226C
c.679 C>T	c.C679T	R227X
c.680 G>A	c.G680A	R227Q
c.680 G>C	c.G680C	R227P
c.688 G>A	c.G688A	A230T

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.691 G>A	c.G691A	D231N
c.692 A>G	c.A692G	D231G
c.692 A>T	c.A692T	D231V
c.700 G>T	c.G700T	D234Y
c.702 T>G	c.T702G	D234E
c.704 C>A	c.C704A	S235Y
c.704 C>G	c.C704G	S235C
c.704 C>T	c.C704T	S235F
c.706 T>C	c.T706C	W236R
c.707 G>A	c.G707A	W236X
c.707 G>T	c.G707T	W236L
c.708 G>C	c.G708C	W236C
c.712 A>C	c.A712C	S238R
c.718 A>T	c.A718T	K240X
c.734 G>A nebo 735G>A	c.G734A nebo G735A	W245X
c.739 T>C	c.T739C	S247P
c.748 C>T	c.C748T	Q250X
c.751 G>T	c.G751T	E251X
c.755 G>C	c.G755C	R252T
c.770 C>A	c.C770A	A257D
c.782 G>A	c.G782A	G261D
c.782 G>T	c.G782T	G261V
c.785 G>A	c.G785A	W262X
c.785 G>T	c.G785T	W262L
c.786 G>C	c.G786C	W262C
c.791 A>C	c.A791C	D264A
c.791 A>T	c.A791T	D264V
c.793 C>T	c.C793T	P265S
c.794 C>G	c.C794G	P265R
c.796 G>C	c.G796C	D266H
c.796 G>T	c.G796T	D266Y
c.796 G>A	c.G796A	D266N
c.797 A>C	c.A797C	D266A
c.797 A>T	c.A797T	D266V
c.798 T>A	c.T798A	D266E
c.800 T>G	c.T800G	M267R
c.801 G>A (domnělé místo sestřihu)	c. G801A (domnělé místo sestřihu)	NEZNÁMÁ (M267I )
c.803 T>C	c.T803C	L268S
c.806 T>A	c.T806A	V269E
c.[806T>G,937G>T]	c.T806G/G937T	V269G/D313Y
c.811 G>T	c.G811T	G271C
c.812 G>T	c.G812T	G271V
c.815 A>G	c.A815G	N272S
c.816 C>A	c.C816A	N272K
c.819 T>G	c.T819G	F273L
c.820 G>A	c.G820A	G274S
c.821 G>T	c.G821T	G274V
c.823 C>T	c.C823T	L275F
c.826 A>G	c.A826G	S276G

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.830 G>A	c.G830A	W277X
c.835 C>A	c.C835A	Q279K
c.836 A>G	c.A836G	Q279R
c.837 G>C	c.G837C	Q279H
c.845 C>A	c.C845A	T282N
c.847 C>T	c.C847T	Q283X
c.848 A>C	c.A848C	Q283P
c.848A>G	c.A848G	Q283R
c.853 G>C	c.G853C	A285P
c.854 C>A	c.C854A	A285D
c.859 T>G	c.T859G	W287G
c.860 G>A nebo 861G>A	c.G860A nebo G861A	W287X
c.861 G>C	c.G861C	W287C
c.863 C>A	c.C863A	A288D
c.865 A>T	c.A865T	I289F
c.874 G>A	c.G874A	A292T
c.874 G>C	c.G874C	A292P
c.875 C>T	c.C875T	A292V
c.877 C>G	c.C877G	P293A
c.877 C>T	c.C877T	P293S
c.878 C>A	c. C878A	P293H
c.878 C>T	c. C878T	P293L
c.881 T>G	c.T881G	L294X
c.890 C>G	c. C890G	S297C
c.890 C>T	c.C890T	S297F
c.892 A>C	c.A892C	N298H
c.894 T>G	c.T894G	N298K
c.896 A>G	c.A896G	D299G
c.899 T>A	c.T899A	L300H
c.901 C>T	c.C901T	R301X
c.916 C>T	c.C916T	Q306X
c.929 T>G	c.T929G	L310R
c.931 C>T	c.C931T	L311F
c.932 T>C	c.T932C	L311P
c.932 T>G	c.T932G	L311R
c.947 T>A	c.T947A	V316E
c.950 T>A	c.T950A	I317N
c.950 T>G	c.T950G	I317S
c.958 A>T	c.A958T	N320Y
c.960 T>G	c.T960G	N320K
c.961 C>G	c.C961G	Q321E
c.961 C>T	c.C961T	Q321X
c.974 G>A	c.G974A	G325D
c.979 C>A	c.C979A	Q327K
c.982 G>A	c.G982A	G328R
c.982 G>T	c.G982T	G328W
c.983 G>A	c.G983A	G328E
c.983 G>T	c.G983T	G328V
c.988 C>T	c.C988T	Q330X
c.997 C>T	c.C997T	Q333X

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.998 A>G	c.A998G	Q333R
c.1012 G>T	c.G1012T	E338X
c.1016 T>G	c.T1016G	V339G
c.1018 T>C	c.T1018C	W340R
c.1020 G>A	c.G1020A	W340X
c.1021 G>A	c.G1021A	E341K
c.1023 A >C	c.A1023C	E341D
c.1024C>G	c.C1024G	R342G
c.1024 C>T	c.C1024T	R342X
c.1025 G>A	c.G1025A	R342Q
c.1025 G>C	c.G1025C	R342P
c.1025 G>T	c.G1025T	R342L
c.1031 T>C	c.T1031C	L344P
c.1034 C>G	c.C1034G	S345X
c.1042 G>C	c.G1042C	A348P
c.1045 T>C	c.T1045C	W349R
c.1046 G>A	c.G1046A	W349X
c.1048 G>C	c.G1048C	A350P
c.1054 G>C	c.G1054C	A352P
c.1055 C>A	c.C1055A	A352D
c.1065 C>A	c.C1065A	N355K
c.1069 C>T	c.C1069T	Q357X
c.1072 G>A	c.G1072A	E358K
c.1081 G>A	c.G1081A	G361R
c.1088 G>C	c.G1088C	R363P
c.1095 T>A	c.T1095A	Y365X
c.1115 T>A	c.T1115A	L372Q
c.1115 T>C	c.T1115C	L372P
c.1115 T>G	c.T1115G	L372R
c.1117 G>C	c.G1117C	G373R
c.1118 G>A	c.G1118A	G373D
c.1124 1129del	c.1124 1129del	G375 V376del
c.1129 1140dup	c.1129 1140dup	A377 P380dup
c.1130 C>A	c.C1130A	A377D
c.1132 T>C	c.T1132C	C378R
c.1133 G>A	c.G1133A	C378Y
c.1144T>C	c.T1144C	C382R
c.1145 G>A	c.G1145A	C382Y
c.1146 C>G	c.C1146G	C382W
c.1151 T>A	c.T1151A	I384N
c.1153 A>C	c.A1153C	T385P
c.1156 C>T	c.C1156T	Q386X
c.1157 A>C	c.A1157C	Q386P
c.1165 C>G	c.C1165G	P389A
c.1166 C>G	c.C1166G	P389R
c.1166 C>T	c.C1166T	P389L
c.1181 1183dup	c.1181 1183dup	L394 G395InsV
c.1187 T>A	c.T1187A	F396Y
c.1192 G>T	c.G1192T	E398X
c.1196 G>A nebo 1197 G>A	c.G1196A nebo G1197A	W399X

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.1202 C>G	c.C1202G	S401X
c.1215 T>A	c.T1215A	S405R
c.1217 A>G	c.A1217G	H406R
c.1219 A>G	c.A1219G	I407V
c.1220 T>A	c.T1220A	I407K
c.1220 T>G	c.T1220G	I407R
c.1226 1231del	c.1226 1231del	p.409 410delinsR
c.1228 A>C	c.A1228C	T410P
c.1229 C>A	c.C1229A	T410K
c.1241 T>C	c.T1241C	L414S
c.1243 C>T	c.C1243T	L415F
c.1244 T>C	c.T1244C	L415P
c.1246 C>T	c.C1246T	Q416X
c.1247A>C	c.A1247C	Q416P
c.1247 1248CT>AA	c.C1247A/T1248A	L417K
c.1250 T>G	c.T1250G	L417R
g.941 5845del	c.1-179 369+577del	p.?(Exon1 2del)
g.? ?del	c.? ?	NEZNÁMÁ (del Exon1 2?)
c.18delA	c.18delA	p.P6fs 114
c.26delA	c.26delA	p.H9Lfs 111
c.32delG	c.32delG	p.G11Afs 109
c.33delC	c.33delC	p.G11fs 109
c.34 42del	c.34 42del	p.C12 L14del
c.34 57del	c.34 57del	p.C12 L19del
c.35 47del	c.35 47del	p.C12Ffs 104
c.147 148 Ins CCC	c.147 148 Ins CCC	p.49Ins P
c.58 83del	c.58 83del	p.A20 G28delfs 2
c.58 72del	c.58 72del	p.A20 W24del
c.85dupG	c.85dupG	p.A29Gfs 1
c.123delC	c.123delC	p.T41fs 79
c.123 126dupCATG	c.123 126dupCATG	p.G43Hfs 13
c.124 125del	c.124 125del	p.M42Gfs 12
c.125 137del	c.125 137del	p.M42Tfs 74
c.154delT	c.154delT	p.C52Afs 68
c.162delT	c.162delT	p.L54fs 66
c.181 182dupA	c.181 182dupA	p.D61Efs 5
c.184delT	c.184delT	p.S62Pfs 58
g.2594 10904dup	c.195-2500 999+197dup	NEZNÁMÁ
g.3422 6041delinsCG	c.194+2049 369+773del2620 insCG	NEZNÁMÁ
g.? ?del	c.195-? 547+?del	NEZNÁMÁ (del Exon2 3?)
g.? ?dup	c.? ?dup	NEZNÁMÁ (Exon2 4dup?)
g.2934 6378del	c.194+1561 370-891del	NEZNÁMÁ (E66_Y123del; del Exon2?)
g.3396 6012del	c.194+2023 370-1257del	NEZNÁMÁ (E66_Y123del; del Exon2?)
g.3260 6410del	c.194+1887 370-859del	NEZNÁMÁ (E66_Y123del; del Exon2?)
g.2979 6442del	c.194+1606 369+1174del	NEZNÁMÁ (E66_Y123del; del Exon2)

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.256delT	c.256delT	p.Y88Mfs 42
g.5106 5919delins231	c.207 369+651del814ins231	NEZNÁMÁ (del Exon2?)
c.259 276Del	c.259 276 Del	p.87 92del
c.267 268dupCT	c.267 268dupCT	p.C90Sfs 31
c.270delC	c.270delC	p.C90X
c.281 286delinsT	c.281 286delinsT	p.C94Ffs 26
c.297 298del	c.297 298del	p.Q99fs 22
c.305delC	c.305delC	p.S102X
c.317 327del	c.317 327del	p.S102fs 16
c.323 324insCAGA	c.323 324insCAGA	p.D109Rfs 14
c.336 Del18	c.336 Del18	p.113del6aa
c.358 Del6	c.358 Del6	p.120del2aa/L 120H
c.363delT	c.363delT	p.A121fs 8
g.5271 9366del4096insT	c.369+3 639+954del3129ins T	NEZNÁMÁ (del Exon3 a 4?)
g.7086 7487del	c.370-183 547+41del	NEZNÁMÁ (del Exon3?)
g.6736 11545del	c.370-533 c.1290+277del	NEZNÁMÁ (del Exon3 7?)
g.6009 9741del	c.369+741 640-390del	NEZNÁMÁ (del Exon3 a 4?)
g.6547 9783del	c.369+1279 640-348del	NEZNÁMÁ (del Exon3 a 4?)
g.>5.5 kb del na 3UTR	c.? ?del	NEZNÁMÁ (del Exon3 3’UTR?)
c.[374 A>T;383 G>A]	c.A374T/G383A	H125L/G128E
c.402delT	c.402delT	p.Y134X
c.409delG	c.409delG	p.V137Lfs 27
c.413dupG	c.413dupG	p.G138fs 2
c.421delA	c.421delA	p.T141Pfs 23
c.426dupC	c.426dupC	p.A143Rfs 13
c.452delA	c.452delA	p.Y151Sfs 13
c.457 459del	c.457 459del	p.153delD
c.477delT	c.477delT	p.F159Lfs 5
c.486 498del	c.486 498del	p.W162Cfs 1
c.516 InsGAC	c.516 InsGAC	p. 152 Ins D
c.520delT	c.520delT	p.C174Vfs 17
c.[604 T>C;644 A>G]	c.T604C/A644G	p. C202R/N215S
c.568delG	c.568delG	p.A190Pfs 1
c.590delG	c.590delG	p.S197Tfs 42
c.606delT	c.606delT	p.C202Wfs 37
c.613 621del	c.613 621del	p.205 207del
c.614delC	c.614delC	p.P205Lfs 34
c.618 619del	c.618 619del	p.L206fs 24
c.621dupT	c.621dupT	p.M208Yfs 24
g.? ?del	c.? ?del	NEZNÁMÁ (del Exon5 7?)
g.[10237 11932del; 11933 12083inv; 12084 12097del]	g.[10237 11932del; 11933 12083inv; 12084 12097del]	NEZNÁMÁ
c.646dupT	c.646dupT	p.Y216Lfs 15
c.646delT	c.646delT	p.Y216Ifs 23
c.650 663dup14	c.650 663dup14	p.Q221fs 23

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.672 673ins37	c.672 673ins37	p.H225Tfs 18
c.674 732del	c.674 732del	p.H225Lfs 5
c.678delG	c.678delG	p.A230Lfs 9
c.715 717 del	c.715 717 del	p.del I239
c.716dupT	c.716dupT	p.I239fs 10
c.718 719del	c.718 719del	p.K240Efs 8
c.719dupA	c.719dupA	p.K240fs 9
c.722delG	c.722delG	p.S241Ifs 27
c.723dupT	c.723dupT	p.S238fs 8
c.732delC	c.732delC	p.D244fs 24
c.741ins9	c.741ins9	p.247ins3
c.744delT	c.744delT	p.F248Lfs 20
c.744 745del	c.744 745del	p.F248Lfs 6
c.746 747del	c.746 747del	p.N249Tfs 5
c.759delT	c.759delT	p.I253Mfs 15
c.760dupG	c.760dupG	p.V254Gfs 1
c.761 762del	c.761 762del	p.V254Gfs 9
c.774 775del	c.774 775del	p.G258fx 5
c.777delA	c.777delA	p.P259fs 9
c.782dupG	c.782dupG	p.G261fs 3
c.807delG	c.807delG	p.V269fs 12
c.833dupA	c.833dupA	p.N278Kfs 20
c.833delA	c.833delA	p.N278Ifs 3
c.842 844del	c.842 844del	p.V281AdelT282
c.881delT	c.881delT	p.L294Yfs 22
c.892 893insT	c.892 893insT	p.N298I 1
c.893 894insG	c.893 894insG	p.N298Kfs 1
c.902dupG	c.902dupG	p.R301fs 13
c.909 918del	c.909 918del	p.I303Mfx 10
c.914delC	c.914delC	p.P305Lfs 11
c.931delC	c.931delC	p.L311Ffs 5
c.941 961del	c.941 961del	p.D315 Q321del
c.946delG	c.946delG	p.V316X
c.950 954dupTTGCC	c.950 954dupTTGCC	p.A318fs 31
c.974dupG	c.974dupG	p.G325fs 7
c.986delA	c.986delA	p.Y329Sfs 18
c.988delC	c.988delC	p.Q330Sfs 17
c.946 966del	c.946 966del	p.V316 D322del
c.994delA	c.994delA	p.R332Dfs 15
c.996 999del	c.996 999del	p.R332fs 14
c.997dupC	c.997dupC	p.Q333Pfs 5
c.1011 1029del	c.1011 1029del	p.F337fs 4
c.1017 1020delins24	c.1017 1020delins24	p.V339fs 7
c.1017 1027del	c.1017 1027del	p.V339fs 5
c.1021delG	c.1021delG	p.E341Nfs 6
c.1025delG	c.1025delG	p.R342Hfs 5
c.1030 1031insT	c.1030 1031insT	p.L344fs 30
c.1033 1034del	c.1033 1034del	p.S345Rfs 28
c.1037delG	c.1037delG	p.G346Afs 1
c.1040dupT	c.1040dupT	p.L347Ffs 27

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
c.1041dupA	c.1041dupA	p.L347fs 27
c.1042dupG	c.1042dupG	p.A348Gfs 26
c.1043 1044insG	c.1043 1044insG	p.A348fs 26
c.1049delC	c.1049delC	p.A350Vfs 1
c.1151 1152delinsAT	c.1151 1152delinsAT	p.I384N
c.1055 1057dup	c.1055 1057dup	p.353InsT
c.1057 1058del	c.1057 1058del	p.M353Dfs 20
c.1072 1074del	c.1072 1074del	p.358delE
c.1074 1075del	c.1074 1075del	p.E358Dfs 15
c.1077delT	c.1077delT	p.I359Mfs 31
c.1081 1100del	c.1081 1100del	p.G360fs 7
c.1086 1098del	c.1086 1098del	p.P362fs 24
c.1088delG	c.1088delG	p.R363Pfs 27
c.1091 1092del	c.1091 1092del	p.S364Lfs 9
c.1093dupT	c.1093dupT	p.Y365Lfs 9
c.1095delT	c.1095delT	p.Y365X
c.1096 1100del	c.1096 1100del	p.Y365fs 7
c.1102delGinsTTATAC	c.1102delGinsTTATAC	p.A368delinsFYfs 23
c.1122 1125del	c.1122 1125del	p.K374fs 15
c.1123 1175del	c.1123 1175del	p.G375 R392del
c.1139delC	c.1139delC	p.380Lfs 10
c.1145 1149del	c.1145 1149del	p.C382Yfs 14
c.1146 1148del	c.1146 1148del	p.383delF
c.1156 1157del	c.1156 1157del	p.Q386Afs 10
c.1167dupT	c.1167dupT	p.P389fs 9
c.1168 Ins T	c.1168 Ins T	p. V390fs 9
c.1176 1179del	c.1176 1179del	p.R392Sfs 1
c.1177 1178del	c.1177 1178del	p.K393Afs 4
c.1187dupT	c.1187dupT	p.F396fs 2
c.1187delT	c.1187delT	p.F396Sfs 7
c.1188delC	c.1188delC	p.F396fs 7
c.1201dupT	c.1201dupT	p.S401Ffs 49
c.1208delT	c.1208delT	p.L403X
c.1208ins21	c.1208ins21	NEZNÁMÁ
c.1209 1211del	c.1209 1211del	p.404delR
c.1223delA	c.1223delA	p.N408Ifs 9
c.1235 1236del	c.1235 1236del	p.T412Sfs 37
c.1277 1278del	c.1277 1278del	p.K426Rfs 23
c.1284 1287del	c.1284 1287del	p.L428Ffs 23
c.359 T>C; c.361 G>A	c.T359C/G361A	L120P/A121T
c.644 A>G; c.811 G>A	c.A644G; c.G811A	N215S/G271S
c.[644 A>G; 811 G>A; 937 G>T]	c.A644G/G811A/G937T	N215S/G271S/D313Y
c.790 G>T; c.805 G>A	c.G790T/G805A	D264Y/V269M
c.963 964 GG>CC	c.G963C/G964C	Q321H/D322N
c.1288 T>C	c. T1288C	X430Q
IVS1+2 T>C	c.194+2 T>C	NEZNÁMÁ
IVS1-1 G>A	c.195-1 G>A	NEZNÁMÁ
IVS1-1 G>T	c.195-1 G>T	NEZNÁMÁ

Změna nukleotidu	Změna nukleotidu	Změna proteinové sekvence
IVS1-2 A>G	c.195-2 A>G	NEZNÁMÁ
IVS1-2 A>G;IVS1-49 T>C	c.[195-2 A>G;195-49 T>C]	NEZNÁMÁ
IVS2+1 G>A	c.369+1 G>A	NEZNÁMÁ
IVS2+2 T>G	c.369+2 T>G	NEZNÁMÁ
IVS2-2 A>G	c.370-2A>G	NEZNÁMÁ
IVS3+1 G>A	c.547+1 G>A	NEZNÁMÁ
IVS3+1 G>C	c.547+1 G>C	NEZNÁMÁ
IVS3-2 A>G	c.548-2 A>G	NEZNÁMÁ
IVS3-1 G>A	c.548-1 G>A	NEZNÁMÁ
IVS3-1 G>C	c.548-1 G>C	NEZNÁMÁ
IVS3-1 G>T	c.548-1 G>T	NEZNÁMÁ
IVS4-1 G>T	c.639-1 G>T	NEZNÁMÁ
IVS4+1 G>A	c.639+1 G>A	NEZNÁMÁ
IVS4+1 G>C	c.639+1 G>C	NEZNÁMÁ
IVS4+4 A>T	c.639+4 A>T	NEZNÁMÁ
IVS4+861 C>T	c.639+861 C>T	NEZNÁMÁ
IVS4+919 G>A	c.639+919G>A	NEZNÁMÁ
IVS4-11 T>A	c.640-11 T>A	NEZNÁMÁ
IVS4-3 C>G	c.640-3 C>G	NEZNÁMÁ
IVS4-2 A>T	c.640-2 A>T	NEZNÁMÁ
IVS4-1 G>A	c.640-1 G>A	NEZNÁMÁ
IVS5+2 T>C	c.801+2 T>C	NEZNÁMÁ
IVS5+3 A>G	c.801+3 A>G	NEZNÁMÁ
IVS5+4 A>G	c.801+4 A>G	NEZNÁMÁ
IVS5-2 A>G	c.802-2 A>G	NEZNÁMÁ
IVS6+1 G>T	c.999+1 G>T	NEZNÁMÁ
IVS6+2 T>C	c.999+2 T>C	NEZNÁMÁ
IVS6-2 A>G	c.1000-2 A>G	NEZNÁMÁ
IVS6-2 A>T	c.1000-2 A>T	NEZNÁMÁ
IVS6-1 G>A	c.1000-1 G>A	NEZNÁMÁ
IVS6-1 G>C	c.1000-1 G>C	NEZNÁMÁ

NEZNÁMÁ ve sloupci „změna proteinové sekvence“ znamená, že změny proteinové sekvence způsobené mutacemi nelze jednoduše odvodit ze změn nukleotidů a musí být experimentálně stanoveny. V těchto případech otazníky v doprovodných závorkách vyjadřují, že uvedené změny nebyly experimentálně ověřeny, a tudíž nemusí být správné.

Ne všechny mutace byly zkoumány.

Farmakodynamické účinky

Léčba přípravkem Galafold ve farmakodynamických studiích fáze 2 obvykle vedla u většiny pacientů ke zvýšení endogenní aktivity a-Gal A v bílých krvinkách, v kůži a ledvinách. U pacientů s předmětnými mutacemi došlo ke snížení hladin GL-3 v moči a intersticiálních kapilárách ledvin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Galafold byla hodnocena ve dvou pivotních studiích fáze 3 a v otevřené prodloužené studii. Všichni pacienti užívali doporučenou dávku 123 mg přípravku Galafold každý druhý den.

První studie fáze 3 (ATTRACT) byla 18měsíční, randomizovaná, otevřená studie s účinným srovnávacím přípravkem, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Galafold ve srovnání s enzymovou substituční terapií (agalsidáza beta, agalsidáza alfa) u 52 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí a předmětnými mutacemi, kteří před zařazením do studie podstoupili enzymovou substituční terapii (studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií).

Druhá studie fáze 3 (FACETS) byla 6měsíční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (až do 6. měsíce) s 18měsíční otevřenou fází, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Galafold u 50 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí a předmětnými mutacemi, kteří v minulosti enzymovou substituční terapii buď nepodstoupili, nebo tuto léčbu přestali užívat po dobu alespoň 6 měsíců (studie u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií).

Funkce ledvin

Ve studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, zůstala funkce ledvin stabilní až po dobu 18 měsíců léčby přípravkem Galafold. Průměrná anualizovaná rychlost změny eGFRcKD-EPi byla -0,40 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,272, 1,478) ve skupině léčené přípravkem Galafold ve srovnání s -1,03 ml/min/1,73 m² (95% CI: -3,636, 1,575) ve skupině léčené enzymovou substituční terapií.

Ve studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií a v otevřené prodloužené fázi studie zůstala funkce ledvin stabilní po dobu 3 let léčby přípravkem Galafold. Po průměrně 36 měsících léčby dosahovala průměrná anualizovaná rychlost změny eGFR_CKD-EPI hodnoty -0,81 ml/min/1,73 m²(95% CI: -2,00, 0,37). V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.

Index hmoty levé komory (LVMi)

Ve studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, došlo po 18 měsících léčby přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení indexu LVMi (p < 0,05). Změna LVMi (g/m²) od počátku do 18. měsíce studie u pacientů s hypertrofií levé komory (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m² a muži s počáteční hodnotou LVMi > 115 g/m²) dosahovala -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) při léčbě migalastatem a 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) při enzymové substituční terapii.

Ve studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií vedla léčba přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení LVMi (p < 0,05), přičemž průměrná změna počáteční hodnoty LVMi dosahovala 18. až 24. měsíc studie -7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie dosahovala průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 30. až 36. měsíc studie -17,0 (95% CI: -26,2, -7,9; n=15). Průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 18. a 24. měsíc u pacientů s hypertrofií levé komory na počátku studie (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m²a muži s počáteční hodnotou LVMi > 115 g/m²) dosahovala -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie průměrná změna počáteční hodnoty LVMi u pacientů s hypertrofií levé komory dosahovala 30. až 36. měsíc studie -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n=4).

V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly LVMi.

Substrát onemocnění

Ve studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, přetrvávaly nízké a stabilní plazmatické hladiny lyso-Gb3 po dobu až 18 měsíců u pacientů s předmětnými mutacemi, kteří byli převedeni z enzymové substituční terapie na léčbu přípravkem Galafold, a u pacientů, kteří byli enzymovou substituční terapií nadále léčeni.

Ve studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií bylo v souvislosti s léčbou přípravkem Galafold u pacientů s předmětnými mutacemi prokázáno statisticky významné snížení plazmatických koncentrací lyso-Gb3 a inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách ledvin. Ve srovnání s placebem

(+0,07 ± 0,13; +14 %) bylo u pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené přípravkem Galafold ve fázi 1 zaznamenáno v 6. měsíci studie statisticky významné výraznější snížení (±SEM) průměrného ukládání GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,25 ± 0,10; -39 %) (p=0,008). U pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené placebem ve fázi 1, kteří byli po 6 měsících převedeni na léčbu přípravkem Galafold (fáze 2), bylo ve 12. měsíci studie rovněž zaznamenáno statisticky významné snížení inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). V průběhu 12měsíční léčby přípravkem Galafold bylo u mnoha typů renálních buněk (podocytů, mezangiálních buněk a glomerulárních endoteliálních buněk) pozorováno snížení hladin GL-3.

Smíšené klinické výsledky

V rámci studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, z analýzy smíšených klinických výsledků, které zahrnovaly renální, kardiální a cerebrovaskulární příhody nebo úmrtí, vyplynulo, že frekvence příhod zaznamenaná ve skupině léčené přípravkem Galafold byla 29 % a ve skupině léčené enzymovou substituční terapií 44 %.

Výsledky hlášené pacienty - stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků Ve studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií analýzy stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků prokázaly, že ve srovnání s placebem byla léčba přípravkem Galafold od počátku do 6. měsíce studie asociována se statisticky významným (p < 0,05) zlepšením, pokud jde o průjem a reflux u pacientů, kteří na začátku studie vykazovali příznaky. V průběhu otevřené prodloužené fáze bylo v souvislosti s průjmem a zažívacími potížemi od počátku studie zaznamenáno statisticky významné (p < 0,05) zlepšení a v souvislosti se zácpou zlepšující se trend.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Galafold u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě Fabryho nemoci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost (AUC) jedné perorální dávky 150 mg migalastat-hydrochloridu nebo jedné dvouhodinové intravenózní infuze 150 mg migalastat-hydrochloridu činila přibližně 75 %. Po podání jedné perorální dávky 150 mg roztoku migalastat-hydrochloridu bylo maximální plazmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Plazmatická expozice migalastatu (AUC₀._OT) a C_maxvykazovaly nárůst úměrný dávce při perorálních dávkách migalastatu od 50 do 1 250 mg.

Podání migalastat-hydrochloridu spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku, hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku nebo lehkým jídlem nebo hodinu po podání lehkého jídla vedlo ve srovnání se stavem nalačno k významnému snížení průměrné hodnoty celkové expozice migalastatu (AUC ₀__OT) o 37 až 42 % a snížení průměrné hodnoty maximální expozice migalastatu (C_max) o 15 až 40 %. Viz bod 4.2.

Distribuce

U zdravých dobrovolníků se objem distribuce (V _z/F) migalastatu po podání rostoucích jednotlivých perorálních dávek (25-675 mg migalastat-hydrochloridu) pohyboval v rozmezí od 77 do 133 l, z čehož vyplývá jeho rovnoměrná distribuce do tkání, která převyšuje hodnotu celkové tělesné tekutiny (42 litrů). Po podání [¹⁴C]-migalastat-hydrochloridu v koncentračním rozmezí mezi 1 a 100 pM nebyla zjištěna žádná vazba na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Na základě in vivo údajů je migalastat substrátem pro UGT, přičemž se jedná o vedlejší eliminační cestu. Migalastat není substrátem pro P-glykoprotein (P-gP) in vitro a považuje se za nepravděpodobné, že by migalastat podléhal lékovým interakcím s cytochromem P450s.

Z farmakokinetické studie u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se 150 mg [¹⁴C]-migalastat-hydrochloridu vyplynulo, že 99 % radioaktivně značené dávky pronikající do plazmy je složeno z nezměněného migalastatu (77 %) a 3 dehydrogenovaných O-glukuronid konjugovaných metabolitů, M1 až M3 (13 %). Přibližně 9 % celkové radioaktivity nebylo možné určit.

Eliminace

Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se150 mg [¹⁴C]-migalastat-hydrochloridu bylo zjištěno, že přibližně 77 % radioaktivně značené dávky proniká do moči. 55 % dávky se vyloučilo jako nezměněný migalastat, 4 % jako M1 až M3 a 5 % ve formě neidentifikovaných složek, což celkem činí 64 % dávky. Zbývajících 5 % představuje metabolity v koncentracích pod hranicí kvantifikovatelnosti. Přibližně 20 % celkové radioaktivně značené dávky se vyloučilo do stolice, přičemž nezměněná forma migalastatu byla jedinou zkoumanou složkou.

V návaznosti na podání rostoucích jednotlivých perorálních dávek (25-675 mg migalastat-hydrochloridu) nebyly pozorovány žádné tendence s ohledem na clearance, CL/F). Při dávce 150 mg byla hodnota CL/F přibližně 11 až 14 l/hodinu. Při podání stejných dávek dosahoval průměrný poločas eliminace (t_1/2) přibližně 3 až 5 hodin.

Zvláštní populace

Pacienti s _poruchou _funkce ledvin

Přípravek Galafold nebyl zkoumán u pacientů s Fabryho nemocí a GFR nižší než 30 ml/min/1,73 m². Ve studii jedné dávky přípravku Galafold u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří netrpěli Fabryho nemocí, došlo ke zvýšení expozice o 4,3násobek u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Pacienti s poruchou _funkce _jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie. S ohledem na metabolismus a cesty exkrece se nepředpokládá, že snížená funkce jater ovlivňuje farmakokinetiku migalastatu.

Starší_pacienti (> 65 let)

Klinické studie přípravku Galafold zahrnovaly nízký počet pacientů ve věku od 65 let. Vliv věku byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze plazmatické clearance migalastatu u zkoumané populace pacientů neléčených enzymovou substituční terapií. Rozdíl v clearance mezi pacienty s Fabryho nemocí ve věku > 65 let a < 65 let byl 20 %, což nebylo považováno za klinicky významné.

Pohlaví

Farmakokinetické vlastnosti migalastatu nevykazovaly významné rozdíly mezi pohlavími ve skupině zdravých dobrovolníků ani u pacientů s Fabryho nemocí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Z neklinických údajů získaných na základě studií zkoumajících podání jedné a opakovaných dávek nevyplývá žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou přechodné, nicméně plně reverzibilní neplodnosti zaznamenané u samců potkanů v souvislosti s léčbou migalastatem. Neplodnost asociovaná s léčbou migalastatem byla hlášena v souvislosti s klinicky relevantními expozicemi.

Úplná reverzibilita byla zaznamenána 4 týdny po vysazení dávek. Podobné předklinické výsledky byly

zaznamenány v souvislosti s léčbou jinými iminocukry. Ve studii embryo-fetální toxicity u králíků byly v souvislosti s dávkami asociovanými s mateřskou toxicitou pozorovány úmrtí embrya/plodu, pokles průměrné hmotnosti plodu, opožděná osifikace a mírně zvýšená incidence drobných kostních abnormalit.

Ve 104týdenní studii kancerogenity byla u samců zaznamenána zvýšená incidence adenomů z buněk pankreatických ostrůvků u dávek 19krát vyšších než expozice (AUC) v souvislosti s klinicky účinnou dávkou. Jedná se o běžný spontánní nádor u samců potkanů, kteří jsou krmeni adlibitum. S ohledem na neexistenci podobných poznatků u samic, jakož i nálezů ve studiích genotoxicity nebo kancerogenity u myší s Tg.rasH2 a preneoplastických pankreatických nálezů u hlodavců nebo opic se tyto výsledky zaznamenané u samců potkanů nepovažují za související s léčbou a jejich význam pro člověka není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Předbobtnalý škrob (kukuřičný)

Magnesium-stearát

Obal tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Indigotin (E132)

Černý inkoust Šelak

Černý oxid železitý Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC / PCTFE / PVC/Al blistr.

Velikost balení: 14 tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End,

Gerrards Cross,

Buckinghamshire

SL9 7AP

Velká Británie

Tel.: +44 1753 888 567

Fax: +44 1753 437 192

E-mail: info@amicusrx.co.uk

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/15/1082/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: DD. měsíc RRRR

10. DATUM REVIZE TEXTU DD. měsíc RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon BT63 5UA Velká Británie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Galafold 123mg tvrdé tobolky migalastatum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje migalastatum 123 mg ve formě migalastati hydrochloridum.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tvrdých tobolek

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Užívejte nalačno, alespoň dvě hodiny před jídlem nebo 2 hodiny po jídle, každý den ve stejnou dobu. Tobolku spolkněte vcelku. Nedělte ji, nedrťte ani nekousejte.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.

Tobolku přípravku Galafold užívejte každý druhý den, přičemž ve dnech, kdy přípravek Galafold neužíváte, promáčkněte perforovaný kroužek na pouzdru blistru.

Pokyny k otevření

1. STISKNĚTE a přidržte štítek vlevo.

2. VYTÁHNĚTE kartičku napravo.

3. VYTLAČTE tobolku přes fólii.

4. ZATLAČTE kartičku zpět do držáku.

Pro zobrazení příbalové informace naskenujte tento kód. QR kód bude vložen + www.galafoldsmpc.co.uk.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End,

Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1082/001

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Galafold 123 mg tvrdé tobolky

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU POUZDRO BLISTRU_

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Galafold 123mg tvrdé tobolky migalastatum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amicus Therapeutics UK, Ltd

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5. JINÉ_

Podrobnější informace jsou uvedeny v příbalové informaci.

Ve dny, kdy přípravek Galafold neužíváte, promáčkněte perforované kroužky. Přípravek Galafold se užívá každý druhý den.

Datum zahájení užívání:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

FÓLIE BLISTRU_

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

3. POUŽITELNOST

4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5. JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Galafold 123mg tvrdé tobolky

migalastatum

▼ Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Galafold a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Galafold užívat

3. Jak se přípravek Galafold užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Galafold uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Galafold a k čemu se používá

Přípravek Galafold obsahuje léčivou látku migalastat.

Tento přípravek se používá k dlouhodobé léčbě Fabryho nemoci u dospělých a dospívajících ve věku od 16 let, kteří vykazují určité genetické mutace (změny).

Fabryho nemoc je způsobena nedostatkem nebo poruchou enzymu zvaného alfa-galaktosidáza A (a-Gal A). V závislosti na druhu mutace (změny) v genu, který produkuje a-Gal A, enzym buď nefunguje správně, nebo zcela chybí. Porucha tohoto enzymu vede k abnormálnímu ukládání tukové látky známé jako globotriaosylceramid (GL-3) v ledvinách, srdci a dalších orgánech, což způsobuje příznaky Fabryho nemoci.

Tento přípravek působí tak, že stabilizuje enzym, který Vaše tělo přirozeně vytváří, takže může účinněji snižovat množství GL-3, které se nahromadilo ve Vašich buňkách a tkáních.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Galafold užívat Neužívejte přípravek Galafold :

• jestliže jste alergický(á) na migalastat nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Galafold se poraďte se svým lékařem, pokud současně užíváte enzymovou substituční terapii.

Pokud jste léčen(a) také enzymovou substituční terapii, neměl(a) byste přípravek Galafold užívat.

V průběhu léčby přípravkem Galafold Váš lékař každých 6 měsíců zkontroluje Váš stav a to, zda přípravek účinkuje. Pokud se Váš stav zhorší, Váš lékař může provést další vyšetření nebo přerušit léčbu přípravkem Galafold.

Děti a dospívající

Tento přípravek nebyl zkoumán u dětí a dospívajících mladších 16 let, bezpečnost a účinnost tohoto přípravku tudíž v této věkové skupině nebyla stanovena.

Další léčivé přípravky a přípravek Galafold

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, protože některé léčivé přípravky mohou zvyšovat nebo snižovat množství přípravku Galafold ve Vašem těle.

Těhotenství, kojení a plodnost

Těhotenství

Zkušenosti s podáváním tohoto přípravku těhotným ženám jsou velmi omezené. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek užívat. Během užívání přípravku Galafold byste měla používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Pokud kojíte, neužívejte tento přípravek, dokud se neporadíte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Není dosud známo, zda se tento přípravek vylučuje do mateřského mléka. Váš lékař rozhodne, zda musíte přestat kojit nebo dočasně přerušit léčbu.

Plodnost u mužů

Není dosud známo, zda tento přípravek ovlivňuje plodnost u mužů. Účinky přípravku Galafold na plodnost nebyly u lidí zkoumány.

Plodnost u žen

Není dosud známo, zda tento přípravek ovlivňuje plodnost u žen.

Pokud plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by tento přípravek měl nějaký vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

3. Jak se přípravek Galafold užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Užívejte jednu tobolku každý druhý den ve stejnou dobu. Přípravek Galafold neužívejte ve dvou po sobě následujících dnech.

Přípravek užívejte nalačno, alespoň dvě hodiny před jídlem. Pokud jste právě jedl(a), vyčkejte dvě hodiny, než tobolku užijete, protože Vaše tělo nemusí přípravek zcela vstřebat, pokud se užívá spolu s jídlem.

Tobolku spolkněte vcelku. Nedělte ji, nedrťte ani nekousejte.

Jedno pouzdro blistru přípravku Galafold = 14 tvrdých tobolek = 28 dní léčby

První den užívání tohoto přípravku z nového pouzdra blistru zaznamenejte datum na pouzdro blistru.

Poté vytlačte první tobolku vlevo, která je označena 1. den.

Další den promáčkněte perforovaný bílý kroužek označený 2. den. To Vám pomůže zapamatovat si, kdy máte přípravek užít. Přípravek Galafold užívejte pouze každý druhý den.

Po 2. dni pokračujte na blistru směrem doprava.

Až do 28. dne včetně střídejte užívání tobolek v liché dny s promáčknutím perforovaných bílých kroužků v sudé dny.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Galafold, než jste měl(a)

Pokud jste užil(a) více tobolek, než jste měl(a), měl(a) byste přestat užívat přípravek a kontaktovat svého lékaře. Můžete pociťovat bolest hlavy a závrať.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Galafold

Pokud jste zapomněl(a) užít tobolku v obvyklou dobu a zjistíte to později v ten samý den, užijte tobolku, jakmile si vzpomenete. Pokud jste zapomněl(a) užít dávku přípravku po celý den, vynechanou tobolku neužívejte. Vyčkejte a užijte další tobolku příští den a v dobu, kdy byste tento přípravek měli za normálních okolností užít. Neužívejte dvě tobolky, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Galafold

Nepřestávejte užívat přípravek Galafold, aniž byste se poradil(a) se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 osobu z 10 • bolest hlavy

Časté: mohou postihnout až 1 osobu z 10

deprese

bílkovina v moči (proteinurie) dušnost (dyspnoe) krvácení z nosu (epistaxe) vyrážka

přetrvávající svědění (pruritus)

palpitace (pocit bušení srdce)

pocit točení hlavy

(závrať)

průjem

pocit na zvracení (nauzea) bolest břicha zácpa

sucho v ústech náhlé nucení na vyprázdnění zažívací potíže (dyspepsie) únava

zvýšené hladiny

kreatinin fosfokinázy v

krevních testech

zvýšení tělesné

hmotnosti

svalové křeče

bolest svalů (myalgie)

bolestivá ztuhlost krku

(tortikolis)

brnění v končetinách

(parestezie)

závratě

snížené hmatové vnímání nebo čití (hypestezie)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Galafold uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za zkratkou EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Galafold obsahuje

- Léčivou látkou je migalastatum. Jedna tobolka obsahuje migalastatum 123 mg ve formě migalastati hydrochloridum.

- Dalšími složkami jsou:

Obsah tobolky: předbobtnalý kukuřičný škrob a magnesium-stearát

Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý a indigotin

Černý inkoust: šelak, černý oxid železitý a hydroxid draselný

Jak přípravek Galafold vypadá a co obsahuje toto balení

Neprůhledné modro-bílé tobolky s označením „A1001“ vytištěným černým inkoustem obsahující bílý až světle hnědý prášek.

Přípravek Galafold je k dispozici v blistrech obsahujících 14 tobolek.

Držitel rozhodnutí o registraci

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End,

Gerrards Cross,

Buckinghamshire

SL9 7AP

Velká Británie

Tel.: +44 1753 888 567

Fax: +44 1753 437 192

E-mail: info@amicusrx.co.uk

Výrobce

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon BT63 5UA Velká Británie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tél/Tel: + 0800-79245

Lietuva

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel.: + 8800-33167

Btarapna

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tea.: + 00 800 0010

Luxembourg/Luxemburg

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tél/Tel: + 8002-7003

Česká republika

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel.: + 800-142207

Magyarország

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel.: + 06-800-21202

Danmark

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tlf: + 80-253262

Malta

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 80062674

Deutschland

Amicus Therapeutics GmbH Tel: + 49 89 20 802 6527

Nederland

Amicus Therapeutics BV Tel: + 31 20 235 8510

Eesti

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 800-0111911

Norge

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tlf: + 800-13837

ELXáda

Amicus Therapeutics, UK Ltd TqL + 00800-12-6169

Osterreich

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 800005475

Espaňa

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 34 91 7916615

Polska

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel.: + 0-0-800-1215475

France

Amicus Therapeutics SAS Tél: + 33 1 72 75 72 54

Portugal

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 800-8-12531

Hrvatska

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 0800-222452

Románia

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 0808 03 4288

Ireland

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 1800936230

Slovenija

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 0800-81794

Island

Amicus Therapeutics, UK Ltd Sími: + 800-7634

Slovenská republika

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 0800-002437

Italia

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 800-795572

Kúrcpog

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tr|U + 44 1753 888 567

Latvija

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 8000-5391

Suomi/Finland

Amicus Therapeutics, UK Ltd Puh/Tel: + 0800-9-17780

Sverige

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 020-79-5493

United Kingdom

Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 08-082346864

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.