sp.zn. sukls161532/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Frontin 0,25 mg Frontin 0,5 mg Frontin 1 mg

tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka:

Frontin 0,25 mg: jedna tableta obsahuje alprazolamum 0,25 mg. Frontin 0,5 mg: jedna tableta obsahuje alprazolamum 0,5 mg. Frontin 1 mg: jedna tableta obsahuje alprazolamum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Monohydrát laktosy: 96 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Frontin 0,25 mg: bílé nebo téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně s označením e 311.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Frontin 0,5 mg: slabě žluté, oválné, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně s označením e312.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Frontin 1 mg: bledě růžové, oválné, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně s označením e313.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Frontin je indikován k symptomatické léčbě:

-    úzkosti

-    panických poruch s agorafobií nebo bez ní.

Frontin je indikován pouze v případech, kdy jsou symptomy závažné, omezující nebo způsobují pacientovi značné obtíže.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Optimální dávkování přípravku Frontin je třeba stanovit individuálně, na základě závažnosti příznaků a individuální odpovědi pacienta. Pacientům, kteří vyžadují zvýšené dávky, by dávkování mělo být zvyšováno postupně, aby se zabránilo nežádoucím účinkům. Obecně platí, že pacienti, kteří dříve neužívali psychotropní léky, vyžadují nižší dávku než pacienti, kteří již užívali trankvilizéry, antidepresiva nebo hypnotika. Je doporučeno užít nejnižší účinnou dávku, aby se předešlo vzniku ataxie nebo zvýšené sedace; toto je zvláště důležité u starších nebo oslabených pacientů.

Symptomatická léčba úzkosti

Doporučená zahajovací dávka je 0,25-0,5 mg třikrát denně.

Doporučená dávka: dávku je možné zvyšovat podle potřeb pacienta až na maximální denní dávku 4 mg, rozdělenou během dne do několika dávek.

Symptomatická léčba panických poruch

Doporučená zahajovací dávka je v rozmezí 0,5-1 mg před spaním

Doporučená dávka: dávku je třeba upravit podle odpovědi pacienta. Dávku je možné zvyšovat nejvýše o 1 mg každé 3-4 dny. Mohou být podány další dávky až do dosažení dávkování 3-4x denně.

Léčba starších nebo oslabených pacientů

Doporučená zahajovací dávka je 0,25 mg dva až třikrát denně.

Doporučená dávka: dávku je možné postupně upravit v závislosti na toleranci pacienta.

Ukončení léčby

Dávky je nutno snižovat pozvolna. Doporučuje se snižovat denní dávku alprazolamu nejvýše o 0,5 mg každé 3 dny. U některých pacientů musí být snižování dávky ještě pomalejší (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena bezpečnost a účinnost alprazolamu, a proto se užívání alprazolamu nedoporučuje.

Způsob podání Perorální podání.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiný benzodiazepin, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

-    Myasthenia gravis;

-    Těžká dechová nedostatečnost;

-    Syndrom spánkové apnoe;

-    Těžká jaterní nedostatečnost.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U léčby pacientů s poruchou ledvinných funkcí nebo mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí je nutná opatrnost.

Panické poruchy byly u neléčených pacientů spojeny s velkými primárními nebo sekundárními depresemi a se zvýšeným počtem sebevražd. Proto jsou při podávání vyšších dávek přípravku Frontin nutná stejná opatření, jako při léčbě jinými psychotropními látkami, užívanými k léčbě pacientů trpících depresemi nebo pacientů s myšlenkami na sebevraždu nebo sebevraždu plánujících.

U pacientů s depresivní poruchou nebo s depresí doprovázenou úzkostí, nesmí být k léčbě deprese samostatně předepsány benzodiazepiny nebo léky působící stejně jako benzodiazepiny, protože mohou urychlit, nebo zvýšit riziko sebevraždy. Proto musí být alprazolam užíván s opatrností, a rozsah předepisování u pacientů s příznaky depresivní poruchy nebo sebevražednými sklony by měl být minimální.

Bezpečnost a účinnost alprazolamu nebyla zjišťována u dětí a dospívajících mladších 18 let, proto se užití alprazolamu nedoporučuje.

Benzodiazepiny a podobné přípravky se mají u starších osob užívat s opatrností z důvodu zvýšeného rizika sedace a/nebo muskuloskeletální slabosti, která se může projevit pády, což má pro tuto populaci často závažné důsledky.

Doporučuje se, aby byla dodržována obecná zásada používání nejnižších účinných dávek, zvláště u starších a oslabených pacientů, z důvodu zabránění vzniku ataxie či nadměrné sedace.

Zvláštní obezřetnosti je zapotřebí při předepisování benzodiazepinů pacientům s anamnézou zneužívání alkoholu a/nebo léků (viz bod 4.5).

Závislost

Používání benzodiazepinů může vést ke vzniku návyku a fyzické/psychické závislosti na tyto přípravky. Riziko závislosti se zvyšuje s dávkou a délkou léčby; může být vyšší u pacientů se sklonem k zneužíváním alkoholu či léků. Závislost na lécích se může vyskytnout i při doporučených dávkách a/nebo u pacientů bez rizikových faktorů. Zvýšené riziko závislosti na lécích se projevuje i při kombinované léčbě více benzodiazepiny bez ohledu na anxiolytickou nebo hypnotickou indikaci. Byly také hlášeny případy abúzu.

Příznaky z vysazení

Při rozvoji závislosti by náhlé vysazení léku mohlo vyvolat abstinenční příznaky. Ty mohou zahrnovat bolest hlavy, svalů, extrémní úzkost, napětí, neklid, zmatenost a podrážděnost. V závažných případech se mohou vyskytnout tyto symptomy: derealizace, depersonalizace, hyperakuze, znecitlivění a brnění končetin, přecitlivělost na světlo, hluk a fyzický kontakt, halucinace nebo epileptický záchvat.

Rebound úzkosti

Jedná se o přechodný syndrom po ukončení léčby, kdy se příznaky, kvůli kterým byla léčba benzodiazepiny zahájena, mohou objevit v závažnější podobě. Mohou být doprovázeny jinými reakcemi, zahrnujícími změny nálad, úzkost nebo poruchy spánku a neklid. Protože riziko vzniku příznaků z vysazení/rebound fenoménu je vyšší po náhlém ukončení léčby, doporučuje se postupné snižování dávky.

Délka léčby

Léčba by měla být, v závislosti na indikaci, co nejkratší (viz bod 4.2) a nesmí překročit 8-12 týdnů u léčby úzkosti, včetně období snižování dávky. Případnému prodloužení doby léčby musí předcházet vyhodnocení současného stavu pacienta.

Pacienta je vhodné informovat již na začátku léčby o její omezené délce, a přesně vysvětlit, jak bude dávka postupně snižována. Dále je nutné pacienta informovat o možnosti vzniku rebound fenoménu a tím minimalizovat obavy pacienta, pokud by se během ukončování léčby tyto příznaky vyskytly. Zdá se, že v případě benzodiazepinů s okamžitým účinkem, se mohou příznaky z vysazení projevit v rámci dávkovacího intervalu, zvláště při vysokém dávkování. Při použití benzodiazepinů s prodloužených účinkem, je nutné vyvarovat se výměny za benzodiazepiny s okamžitým účinkem, protože by se mohly vyskytnout příznaky z vysazení.

Amnézie

Benzodiazepiny mohou indukovat anterográdní amnézii. Tento stav se objevuje nejčastěji několik hodin po požití přípravku.

Psychiatrické a paradoxní účinky

Během užívání benzodiazepinů byly zaznamenány nežádoucí účinky: neklid, vzrušenost, podrážděnost, agresivita, deluze, zuřivost, noční můry, halucinace, psychózy, nevhodné chování a další poruchy chování. V těchto případech je vhodné vysazení benzodiazepinů. Pravděpodobněji se vyskytují u dětí a starších pacientů.

Tolerance

Po opakovaném užívání benzodiazepinů po dobu několika týdnů může dojít k částečné ztrátě hypnotického účinku.

Tablety přípravku Frontin obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Benzodiazepiny mají aditivní účinek, jsou-li užívány současně s alkoholem a dalšími látkami s účinkem na CNS. Současné užívání alkoholu se nedoporučuje. Alprazolam je nutné používat s opatrností při kombinaci s jinými látkami utlumujícími CNS. V případech souběžného podání s antipsychotiky (neuroleptiky), hypnotiky, anxiolytiky/sedativy, některými antidepresivy, opioidními analgetiky, antiepileptiky, anestetiky a sedativními H1-antihistaminiky může dojít ke zvýšení depresívního účinku. Zvláštní pozornost je nutné věnovat lékům s tlumivým účinkem na respirační funkci, jako jsou opioidy (analgetika, antitusika, substituční léčba), zvláště u starších pacientů. V případě opioidních analgetik může dojít i ke zvýšení euforie, což může vést až k psychické závislosti.

Farmakokinetické interakce mohou vzniknout, pokud je alprazolam podáván současně s léky, které ovlivňuj í jeho metabolizmus.

Inhibitory CYP3A

Léky, které inhibují určité jaterní enzymy (zejm. cytochrom P450 3A4), mohou zvyšovat koncentraci alprazolamu a zesilovat tak jeho účinek. Výsledky několika klinických studií s alprazolamem, in vitro studií s alprazolamem, a klinických studií látek metabolizovaných podobně jako alprazolam poskytují důkaz o různých stupních interakcí a možných interakcích alprazolamu a dalších látek. Podle stupně interakce a typu dostupných údajů byla vytvořena následující doporučení:

•    Není doporučeno společné podávání alprazolamu a ketokonazolu, itrakonazolu nebo jiných azolových antimykotik.

•    Souběžné podání nefazodonu nebo fluvoxaminu zvyšuje AUC alprazolamu přibližně 2x. Pokud je alprazolam podáván spolu s nefazodonem, fluvoxaminem a cimetidinem, je doporučena opatrnost a případné snížení dávky.

•    Při podávání alprazolamu současně s fluoxetinem, propoxyfenem, perorálními kontraceptivy, diltiazemem nebo makrolidovými antibiotiky jako erythromycin, klarithromycin, troleandomycin a telithromycin, je nutná opatrnost.

•    Při podávání alprazolamu současně s digoxinem byly hlášeny zvýšené koncentrace digoxinu, zvláště u starších pacientů (starších 65 let). Pacienti užívající alprazolam a digoxin musí být proto sledováni pro možné příznaky toxicity digoxinem.

Induktory CYP3A

Vzhledem k tomu, že je alprazolam metabolizován přes CYP3A4, induktory tohoto enzymu mohou zvýšit metabolizmus alprazolamu.

Interakce mezi inhibitory HlV-proteázy (např. ritonavir) a alprazolamem jsou složité a závislé na trvání interakce. Krátkodobé nízké dávky ritonaviru způsobily významné snížení clearance alprazolamu, prodloužený poločas a zvýšený klinický účinek. Po delší expozici ritonaviru je ale tato inhibice rušena indukcí CYP3A. Tato interakce vyžaduje úpravu dávky nebo ukončení léčby alprazolamem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o teratogenitě a účincích na postnatální vývoj a chování po užití benzodiazepinů nejsou konzistentní. Rozsáhlé údaje z kohortových studií indikují, že expozice benzodiazepinu v prvním trimestru nemá za následek zvýšené riziko významných malformací. Nicméně z některých epidemiologických studií vyplývá dvojnásobné riziko rozštěpu rtu (méně než 2/1000 novorozenců).

Při podání benzodiazepinů ve vysokých dávkách, během 2. a 3. trimestru, došlo ke snížení aktivních pohybů plodu a kolísavosti srdečního rytmu plodu.

Pokud je z klinických důvodů nutná léčba v posledním trimestru, i při nízkých dávkách, je možné pozorovat „floppy infant syndrom“, jako je axiální hypotonie nebo potíže se sáním, vedoucí k nízké hmotnosti. Tyto příznaky jsou reverzibilní, ale mohou trvat 1-3 týdny, v závislosti na poločasu přípravku. Při vysokých dávkách se může u novorozenců objevit dechová deprese nebo apnoe a hypotermie. Navíc mohou být u novorozence několik dnů po narození pozorovány příznaky z vysazení doprovázené hyperexcitabilitou, vzrušeností a třesem, i v případech, kdy „floppy infant syndrom“ nebyl pozorován. Objevení se příznaků z vysazení po narození závisí na poločasu látky.

Alprazolam nesmí být během těhotenství užíván, není-li to vzhledem ke stavu pacientky nezbytné. Je-li alprazolam užíván během těhotenství, nebo pacientka v průběhu léčby otěhotní, musí být poučena o rizicích pro plod.

Je-li přípravek podáván během poslední fáze těhotenství, je nutné se vyvarovat podání vysokých dávek, a u novorozence je nutné monitorovat případný „floppy infant syndrom“ či abstinenční syndrom.

Kojení

Hladiny alprazolamu vylučované do mateřského mléka jsou nízké. Kojení nicméně není v průběhu léčby alprazolamem doporučeno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být negativně ovlivněna sedací, amnézií, poruchou koncentrace a poruchou funkce svalů. V případě nedostatku spánku může být zvýšena pravděpodobnost zhoršení pozornosti.

4.8    Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny u pacientů užívajících alprazolam v kontrolovaných klinických studiích s četností: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1,000 až <1/100); vzácné (>1/10,000 až <1/1,000); velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Endokrinní poruchy	Není známo	Hyperprolaktinémie *
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy	Velmi časté	Deprese
	Časté	Zmatenost, dezorientace, snížení libida, úzkost, nespavost, nervozita, zvýšení libida
	Méně časté	Mánie*(viz bod 4.4) halucinace, zuřivost*, agitovanost*
	Není známo	Hypománie*, agrese, nepřátelské chování*, abnormální myšlení*, psychomotorická hyperaktivita*
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Sedace, ospalost, ataxie, porucha paměti, nezřetelná řeč, závrať, bolest hlavy
	Časté	Porucha rovnováhy, porucha koordinace, porucha soustředění, točení hlavy, hypersomnie, letargie, třes
	Méně časté	Amnézie
	Není známo	Autonomní nerovnováha nervového systému*, dystonie*
Poruchy oka	Časté	Rozmazané vidění
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Zácpa, sucho v ústech
	Časté	Nauzea
	Méně časté	Zvracení
Poruchy jater a žlučových cest	Není známo	Hepatitida*, změna funkce jater*, žloutenka*
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Dermatitida*
	Není známo	Angioedém*, fotosenzitivní reakce*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Inkontinence*
	Není známo	Retence moči*
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	Sexuální dysfunkce*

	Méně časté	Nepravidelná menstruace*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Únava, podrážděnost
	Není známo	Periferní edém*
Vyšetření	Časté	Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
	Není známo	Zvýšení nitroočního tlaku*

*nežádoucí účinky pozorované po uvedení na trh

Užívání přípravku (i v terapeutických dávkách) může vést k rozvoji fyzické závislosti: ukončení léčby může vést ke vzniku abstinenčních příznaků nebo rebound fenoménu.

Může se vyskytnout i psychická závislost. Bylo rovněž hlášeno zneužívání benzodiazepinů (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adrese:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pokud není alprazolam kombinován s jinými látkami tlumícími CNS (včetně alkoholu), nepředstavuje předávkování, podobně jako u jiných benzodiazepinů, hrozbu.

Při léčbě předávkování u kteréhokoli léčivého přípravku je nutné vzít v úvahu, že mohly být užity i další léky.

Po předávkování perorálními benzodiazepiny je v případě, že je pacient při vědomí, vhodné vyvolat zvracení (během 1 hodiny), v opačném případě se doporučuje výplach žaludku s kontrolou dýchacích cest. Není-li vyprázdnění žaludku vhodné, lze podat aktivní uhlí pro snížení absorpce. Zvláštní pozornost je třeba věnovat respiračním a kardiovaskulárním funkcím.

Předávkování benzodiazepiny je obvykle provázeno několika stupni deprese CNS, od ospalosti po kóma. V lehčích případech zahrnují symptomy ospalost, mentální zmatenost a letargii, ve vážnějších případech až ataxii, hypotonii, hypotenzi, dechovou depresi, vzácně kóma a velmi vzácně úmrtí.

Jako antidotum lze užít flumazenil.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anxiolytika, benzodiazepinové deriváty ATC kód: N05BA12

Alprazolam je anxiolytikum benzodiazepinové skupiny, triazolo-benzodiazepinový derivát. Benzodiazepiny mají kvalitativně podobné vlastnosti: anxiolytické, sedativně-hypnotické, antikonvulzivní účinky a působí jako svalový relaxans. V jejich farmakodynamických vlastnostech však existují kvantitativní rozdíly, které tyto látky předurčují k různým typům terapeutických použití.

V současnosti panuje obecná shoda, že účinek benzodiazepinů je výsledkem potenciace nervové inhibice zprostředkované kyselinou gama-aminomáselnou (GABA).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za jednu až dvě hodiny po perorálním podání.

Eliminační poločas alprazolamu je mezi 12 až 15 hodinami a je průměrně 16 hodin u starších pacientů. Alprazolam je hlavně oxidován. Hlavními metabolity alprazolamu jsou alfa-hydroxy-alprazolam a benzofenonový derivát alprazolamu. Plazmatické hladiny těchto metabolitů jsou extrémně nízké. Biologická aktivita alfa-hydroxy-alprazolamu je asi poloviční oproti alprazolamu. Jejich poločasy rozpadu se zdánlivě pohybují ve stejném řádu jako poločas rozpadu alprazolamu. Benzofenonový metabolit je téměř inaktivní. Alprazolam a jeho metabolity se převážně vylučují močí. In vitro je 80 % alprazolamu vázáno na sérové proteiny.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutageneze, kancerogeneze, fertilita a oční účinky

Alprazolam nebyl v in vitro Amesově testu mutagenní. Alprazolam nevyvolal chromozomální aberace v in vivo mikrojadérkovém testu u potkanů v nejvyšší dávce až 100 mg/kg, což je 500x více než maximální doporučená dávka u člověka (10 mg/den).

Dvouleté bioeseje alprazolamu u potkanů v dávkách až 30 mg/kg/den (150x vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka - 10 mg/den) a myší v dávkách až 10 mg/kg/den (50x vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka - 10 mg/den) nepřinesly průkaz o kancerogenních účincích.

Alprazolam nepoškozoval fertilitu u potkanů až do nejvyšší dávky 5 mg/kg/den (25x vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka - 10 mg/den).

Podávání alprazolamu potkanům po dobu 2 let v dávkách 3, 10 a 30 mg/kg/den (15-150x vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka - 10 mg/den) mělo za následek trend zvýšení incidence katarakty (u samic) a vaskularizace rohovky (u samců), které bylo závislé na dávce. Léze nebyly až do 11. měsíce léčby patrné.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Frontin 0,25 mg: koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy (96 mg).

Frontin 0,5 mg: žlutý oxid železitý (E172), koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy (96 mg).

Frontin 1 mg: červený oxid železitý (E172), koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy (96 mg).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Frontin 0,25 mg: 2 roky Frontin 0,5 mg: 3 roky Frontin 1 mg: 3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Druh obalu: hnědá skleněná lahvička s PE pojistným uzávěrem s PE těsnicí vložkou, krabička. Velikost balení:

Frontin 0,25 mg: 30 nebo 100 tablet Frontin 0,5 mg: 30 nebo 100 tablet Frontin 1 mg: 30 nebo 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Frontin 0,25 mg: 70/273/00-C Frontin 0,5 mg: 70/274/00-C Frontin 1 mg: 70/272/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 5. 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 17. 6. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

9.9.2016

Strana 9 (celkem 9)