sp.zn. sukls192930/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Frisium 10 tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje clobazamum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 72,3 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílá kulatá bikonvexní tableta o průměru 7 mm s půlicí rýhou na jedné straně, která má na jedné polovině vyražené B, na druhé polovině GL. Na druhé straně tablety je vyražené logo „Hoechst“. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

•    Akutní a chronické stavy úzkosti, které mohou způsobit následující příznaky, zejména: strach, napětí, vnitřní neklid, rozčilení, podrážděnost, emočně podmíněné poruchy spánku, psychovegetativní a psychosomatické poruchy (např. oběhové nebo gastrointestinální), náladovost. Při psychovegetativních nebo psychosomatických poruchách se musí lékař pokusit objasnit možnou organickou příčinu.

U pacientů s depresí či úzkostí spojenou s depresí smí být Frisium použito pouze v kombinaci s příslušnou konkomitantní léčbou. Použití benzodiazepinů (jako je Frisium) v monoterapii může u těchto pacientů vést k sebevraždě.

Před léčbou úzkostných stavů spojených s emoční nestabilitou musí být nejprve určeno, zda pacient trpí depresivní poruchou vyžadující doprovodnou nebo odlišnou léčbu.

U pacientů se schizofrenií nebo jiným psychotickým onemocněním se benzodiazepiny doporučují pouze jako doplňková léčba (nikoli jako základní léčba).

•    Podpůrná léčba u pacientů s epilepsií, kteří jsou nedostatečně stabilizováni monoterapii antiepileptiky.

4.2    Dávkování a způsob podávání

Léčba úzkostných stavů

Obvyklá anxiolytická dávka u dospělých je 20 až 30 mg za den, kterou je možné podat v dílčích dávkách nebo jednorázově na noc. K léčbě hospitalizovaných dospělých pacientů se závažnou úzkostí byly použity dávky až 60 mg za den.

Měla by být použita co nejnižší dávka, která dostačuje ke kontrole příznaků. Po zlepšení příznaků je možné dávku snížit.

Přípravek by neměl být užíván déle než 4 týdny. Dlouhodobé užívání anxiolytik se nedoporučuje.

V určitých případech může být nutné podávání přípravku prodloužit nad maximální dobu léčby; léčba však nesmí být prodloužena bez opětovného zhodnocení pacientova stavu odborným vyšetřením. Je striktně doporučeno vyvarovat se dlouhodobé nepřerušované léčby, neboť může vést k rozvoji závislosti. Léčbu je nutné vždy ukončovat postupně. U pacientů, kteří užívali Frisium dlouhodobě, může být zapotřebí dávku nejprve na delší dobu snížit.

Léčba epilepsie kombinovaná s jedním nebo více antiepileptiky

Dospělí

U epilepsie se doporučuje úvodní dávka 20 - 30 mg denně, kterou je možné podle potřeby zvýšit až na 60 mg denně.

Starší pacienti

Starším pacientům, kteří jsou v léčbě úzkosti více vnímaví k účinkům psychoaktivních látek, mají být podávány dávky 10 - 20 mg za den (viz bod 4.4). Léčba se zahajuje nízkými úvodními dávkami, které se pod pečlivým dohledem zvyšují.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 a více let

Při předepisování přípravku dětem se léčba zahajuje nízkými úvodními dávkami, které se pod pečlivým dohledem lékaře zvyšují. V běžných případech je doporučeno zahájit léčbu dávkou 5 mg/den. Udržovací dávka 0,3 - 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den je obvykle dostatečná.

Pro děti mladší 6 let není k dispozici žádná vhodná léková forma, která by umožnila bezpečné a přesné dávkování, proto nelze vydat žádná doporučení ohledně dávky (viz bod 4.3).

Způsob podávání

Tablety se polykají nerozkousané a zapíjí se dostatečným množstvím tekutiny.

Klobazam je možné užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Pacient musí být znovu vyšetřen nejdéle po 4 týdnech léčby a dále v pravidelných intervalech poté, aby se zhodnotila potřeba další léčby. Přerušení léčby může být přínosné, pokud dojde k poklesu léčebného účinku, léčba se znovu zahájí nižší dávkou. Na konci léčby se doporučuje dávku snižovat postupně (a to i u pacientů špatně odpovídajících na léčbu), protože riziko syndromu z vysazení/rebound fenoménu je po náhlém ukončení léčby vyšší.

4.3    Kontraindikace

Frisium se nesmí podávat:

•    při přecitlivělosti na klobazam nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1;

•    pacientům s myastenia gravis (riziko zhoršení svalové slabosti);

•    pacientům se závažnou respirační insuficiencí (riziko zhoršení stavu);

•    pacientům se syndromem spánkové apnoe (riziko zhoršení stavu);

•    pacientům se závažnou poruchou funkce jater (riziko encefalopatie);

•    během kojení.

Benzodiazepiny se nesmí podávat dětem bez důkladného zvážení nutnosti takového použití. Frisium se nesmí podávat dětem do 6 let.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alkohol

Doporučuje se, aby pacienti během léčby přípravkem Frisium abstinovali (zvýšené riziko sedace a dalších nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Amnézie

Anterográdní amnézie se může rozvinout i při podávání obvyklých dávek, především však při užívání vyšších dávek benzodiazepinů.

Závislost

Užívání benzodiazepinů (včetně přípravku Frisium) může vést k rozvoji fyzické a psychické závislosti. Riziko závislosti se zvyšuje spolu s dávkou a trváním léčby. Riziko existuje i při každodenním užívání klobazamu po dobu jednoho týdne a netýká se jen možného předávkování vysokými dávkami, ale i běžnými terapeutickými dávkami. Riziko závislosti je vyšší u pacientů s anamnézou zneužívání alkoholu nebo léků. Terapeutický přínos dlouhodobého užívání musí být srovnáván s rizikem vzniku závislosti.

Při vysazení benzodiazepinů, zejména je-li náhlé, se může objevit rebound fenomén nebo syndrom z vysazení.

Rebound fenomén je charakterizován opětovným výskytem zesílené formy příznaků, které původně vedly k léčbě klobazamem (např. úzkost, záchvaty). Mohou být provázeny dalšími reakcemi zahrnujícími změny nálady, úzkost nebo poruchy spánku a neklid.

Jakmile se vyvine fyzická závislost, vyvolá náhlé vysazení klobazamu příznaky z vysazení. Mohou zahrnovat bolest hlavy, poruchy spánku, zmnožení snů, extrémní úzkost, tenzi, neklid, zmatenost a excitabilitu, derealizaci, depersonalizaci, halucinace a symptomatické psychózy (např. delirium z vysazení), pocit bodání a píchání v končetinách, bolest svalů, třes, pocení, nauzeu, zvracení, hyperakuzi, přecitlivělost na světlo, zvuky a fyzický kontakt, stejně jako epileptické záchvaty.

Syndrom z vysazení se může objevit rovněž při náhlé záměně benzodiazepinu s dlouhým účinkem (např. Frisium) za benzodiazepin s krátkým trváním účinku.

U pacientů se závislostí na lécích nebo alkoholu v anamnéze existuje vyšší riziko vzniku závislosti na klobazamu stejně jako na jiných benzodiazepinech (viz bod 5.2).

Závažné kožní reakce

Během postmarketingového sledování podávání klobazamu dětem i dospělým byly hlášeny případy závažných kožních reakcí včetně Steven-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Většina hlášených případů zahrnovala současné podávání s jinými přípravky včetně antiepileptik, které jsou s výskytem závažných kožních reakcí spojovány.

SJS/TEN mohou být spojovány s fatálním koncem. Vzhledem k možnému výskytu příznaků SJS/TEN je třeba pacienta monitorovat, zejména během prvních 8 týdnů léčby. Je nutné okamžitě přerušit podávání klobazamu, pokud se objeví podezření na SJS/TEN. Pokud příznaky a symptomy potvrdí SJS/TEN není možné znovu zahájit léčbu a je třeba zvolit alternativní terapii (viz bod 4.8).

Respirační deprese

Klobazam může zapříčinit respirační depresi, zejména je-li podáván ve vysokých dávkách. Pacienti s chronickou nebo akutní respirační insuficiencí musí být monitorováni a může být za potřebí dávku snížit. U pacientů se závažnou respirační insuficiencí je klobazam kontraindikován (viz bod 4.3).

Svalová slabost

Klobazam může zapříčinit svalovou slabost. Pacienti s preexistující svalovou slabostí nebo spinální či cerebelární ataxií mají být pečlivě sledování a může být nutné snížit dávku.

U pacientů s myastenia gravis je klobazam kontraindikován.

Porucha funkce ledvin a jater

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater mají zvýšenou citlivost na působení klobazamu a jeho nežádoucí účinky, proto může být nutné snížit dávku. Při dlouhodobé léčbě klobazamem musí být pravidelně kontrolována funkce ledvin i jater.

Starší pacienti

U starších pacientů, kteří jsou více vnímaví k nežádoucím účinkům, jako je ospalost, závratě a svalová slabost, existuje zvýšené riziko pádu a závažného zranění. Doporučuje se snížit dávkování (viz body

4.2 a 4.4).

Tolerance u epilepsie

Při použití benzodiazepinů (včetně přípravku Frisium) v léčbě epilepsie je nutné vzít v úvahu možnost snížení účinku antikonvulziv (rozvoj tolerance).

Pomalí metabolizátoři CYP2C19

U pomalých metabolizátorů CYP2C19 se oproti rychlým metabolizátorům očekávají zvýšené hladiny aktivního metabolitu N-desmetylklobazamu. Může být nutné upravit dávku přípravku Frisium (nízká úvodní dávka a pečlivá titrace dávky) (viz bod 5.2).

Těhotenství

O podávání přípravků s obsahem klobazamu těhotným ženám existují omezené údaje. Z hlediska prevence je vhodnější se užívání klobazamu v těhotenství vyvarovat. Klobazam by měl být během těhotenství užíván pouze v případě, že potenciální přínos převáží potenciální riziko pro plod (viz bod 4.6).

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alkohol

Současné požívání alkoholu může zvýšit biologickou dostupnost klobazamu o 50 %, a tudíž vede ke zvýšení jeho účinků (viz bod 4.4).

Látky tlumící centrální nervový systém

Především v případech, kdy je klobazam podáván ve vyšších dávkách, je možné očekávat vzájemně potencující účinek při současném užívání s léky tlumícími centrální nervový systém (antipsychotika, anxiolytika, některá antidepresiva, antikonvulziva, sedativní antihistaminika, anestetika, hypnotika nebo narkotická analgetika či jiná sedativa). Zvláštní opatrnosti je také zapotřebí při podávání klobazamu při intoxikacích těmito látkami nebo lithiem.

Antikonvulziva

Jestliže je klobazam podáván spolu s antikonvulzivy při léčbě epilepsie, musí být jeho dávka upravována na základě pravidelného lékařského vyšetření (monitorování EEG) z důvodu možných interakcí se základní antikonvulzivní medikací.

U pacientů současně léčených kyselinou valproovou může dojít k mírnému až středně závažnému zvýšení plazmatické koncentrace kyseliny valproové.

U pacientů užívajících klobazam současně s fenytoinem se může zvýšit plazmatická hladina fenytoinu.

Pokud je to možné, doporučuje se monitorovat hladiny kyseliny valproové nebo fenytoinu v krvi. Karbamazepin a fenytoin mohou způsobit zvýšení metabolické konverze klobazamu na aktivní metabolit N-desmetylklobazam.

Stiripentol zvyšuje plazmatickou hladinu klobazamu a jeho metabolitu N-desmetylklobazamu prostřednictvím inhibice CYP3A4 a CYP2C19. Doporučuje se monitorovat hladinu klobazamu v krvi před zahájením léčby stiripentolem a pak jedenkrát po dosažení ustálené koncentrace, tj. přibližně po 2 týdnech.

Narkotická analgetika

Při současném užívání narkotických analgetik s klobazamem může dojít k zesílení možné euforie, což může vést k psychické závislosti.

Myorelaxancia

Účinky myorelaxancií a oxidu dusného mohou být zesíleny.

Inhibitory CYP2C19

Silné a středně silné inhibitory CYP2C19 mohou zvyšovat expozici aktivním metabolitem klobazamu, N-desmetylklobazamem (N-CLB). Při současném podávání se silnými inhibitory CYP2C19 (např. flukonazol, fluvoxamin, tiklopidin) nebo středně silnými inhibitory CYP2C19 (např. omeprazol) může být nutné upravit dávkování klobazamu (viz bod 5.2).

Substráty CYP2D6

Klobazam je slabým inhibitorem CYP2D6 (viz bod 5.2). Může být nutné upravit dávkování látek metabolizovaných CYP2D6 (např. dextrometorfan, pimozid, paroxetin, nebivolol).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech neprokázaly přímý nebo nepřímý škodlivý vliv na reprodukční toxicitu. Ve studiích na zvířatech nebyla nalezena žádná kongenitální malformace u myší, potkanů a králíků.

V postmarketingové bezpečnostní databázi jsou k dispozici omezená data o užívání klobazamu během těhotenství. V některých případech se vyskytly poruchy u plodu nebo novorozence, zároveň však k tomu docházelo u matek s těhotenskou epilepsií, kdy společné podávání antiepileptik je další nepříznivý faktor.

Přestože klobazam přechází přes placentu, nebyl zaznamenán žádný organogenetický vliv.

Ošetřující lékař upozorní ženy v reprodukčním věku, že mají okamžitě ohlásit těhotenství, ke kterému dojde během léčby přípravkem Frisium, a lékař musí individuálně rozhodnout o dalším pokračovaní nebo přerušení terapie.

Dlouhodobé užívání přípravku Frisium během těhotenství může vést k abstinenčním symptomům u novorozence. Podávání přípravku Frisium před porodem nebo během porodu může u novorozence vyvolat respirační depresi (zahrnující dechovou tíseň a apnoe), která může být spojena s dalšími poruchami, jako jsou sedace, hypotermie, hypotonie a obtíže s krmením novorozence (tzv. "floppy infant syndrom"). V postnatálním období se doporučuje novorozence pečlivě monitorovat.

Z hlediska prevence je vhodnější se užívání klobazamu v těhotenství vyvarovat. Klobazam by měl být během těhotenství užíván pouze v případě, že potenciální přínos převáží nad možným rizikem pro plod (viz bod 4.4).

Kojení

Frisium se nesmí užívat během kojení, protože přestupuje do mateřského mléka.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např.: sedace, svalová slabost) mohou značně ovlivnit pacientovu schopnost se soustředit a jeho reakce.

To platí ve zvýšené míře při současném požívání alkoholu.

Z těchto důvodů má být řízení motorových vozidel, obsluha strojů a jiná nebezpečná činnost úplně vyloučena, zejména první den léčby. Rozhodnutí v každém individuálním případě závisí na ošetřujícím lékaři s ohledem na individuální reakce a na dávkování.

4.8    Nežádoucí účinky

Poruchy nervového systému

Zejména na začátku léčby a při podávání vyšších dávek může klobazam zapříčinit sedaci vedoucí k únavě a ospalosti. Může se vyskytnout zpomalení reakcí, ospalost, útlum emocí, zmatenost, bolest hlavy, závratě, svalová slabost, ataxie nebo mírný třes prstů.

Především při podávání vysokých dávek nebo dlouhodobém užívání se mohou vyskytnout reverzibilní nežádoucí účinky, jako je zpomalená nebo nezřetelná řeč (porucha artikulace), nejistota při chůzi a dalších motorických funkcích, ztráta libida.

Po dlouhodobém užívání benzodiazepinů se mohou velmi vzácně (hlavně u starších pacientů) objevit poruchy vědomí někdy kombinované s poruchami dýchání. Tyto účinky někdy přetrvávají delší dobu.

Anterográdní amnézie se může rozvinout i při podávání obvyklých dávek, především však při užívání vysokých dávek benzodiazepinů. Amnestické účinky mohou být spojeny s neadekvátním chováním.

Psychiatrické poruchy

Hlavně u starších pacientů a dětí může dojít k nástupu paradoxních reakcí, jako jsou neklid, zhoršené usínání, poruchy spánku, podrážděnost, stavy akutní agitovanosti, úzkost, agresivita, bludy, záchvaty zuřivosti, noční můry, halucinace, psychotické reakce, sebevražedné sklony, zvýšené svalové spasmy. Při nástupu takových reakcí musí být podávání přípravku Frisium ukončeno.

Během léčby benzodiazepiny může dojít k odhalení preexistující deprese.

Zvláště při dlouhodobém používání se může rozvinout tolerance a závislost.

Poruchy oka

Vizuální poruchy (diplopie, nystagmus). Tyto nežádoucí účinky se objevují zejména při podávání vysokých dávek nebo dlouhodobém užívání a jsou reverzibilní.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Klobazam může vyvolat respirační depresi, zejména pokud je podáván ve vysokých dávkách. Proto se může vyskytnout či zhoršit dechová nedostatečnost především u pacientů s již zhoršenými dýchacími funkcemi (např. pacienti s bronchiálním astmatem) nebo s poškozením mozku.

Gastrointestinální poruchy

Sucho v ústech, zácpa, pokles chuti k jídlu, nauzea.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně se mohou objevit kožní reakce, jako je vyrážka a kopřivka. Byl zaznamenán Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza včetně několika případů s fatálním koncem.

Poruchy metabolismu a výživy

Zvýšení tělesné hmotnosti. Tento nežádoucí účinek se objevuje zejména při podávání vysokých dávek nebo dlouhodobém užívání a je reverzibilní.

Celkové poruchy Pád (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování a intoxikace benzodiazepiny (včetně klobazamu) může vést k útlumu centrálního nervového systému, který je spojen s ospalostí, zmateností a letargií a s pravděpodobnou progresí do ataxie, respirační deprese, hypotenze a vzácněji kómatu. Riziko fatálního průběhu je zvýšeno v případech, kdy k otravě dojde v kombinaci s jinými látkami tlumícími nervový systém včetně alkoholu.

Léčba

Kromě kontroly dýchání, tepové frekvence a krevního tlaku je indikován výplach žaludku, intravenosní náhrada tekutin a všeobecná podpůrná opatření.

Musí být možnost zvládnutí takových komplikací, jako je obstrukce dýchacích cest nebo respirační insuficience.

Hypotenzi lze léčit náhradou plasmy a podáním sympatomimetik.

Sekundární eliminace klobazamu (forsírovanou diuresou nebo hemodialysou) je neúčinná.

K posouzení účinnosti současného podání cholinergika fysostigminu nebo antagonisty benzodiazepinu flumazenilu nejsou dostatečné zkušenosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anxiolytikum, benzodiazepinové deriváty, ATC kód: N05BA09 Trankvilizující účinek

Na experimentálních modelech s různými zvířecími druhy byl prokázán výrazný trankvilizující účinek klobazamu. V terapeutických dávkách dochází k trankvilizujícímu účinku bez snížení motoriky. Ovlivnění motorické koordinace

Stejně jako ostatní benzodiazepiny ovlivňuje i klobazam svalovou koordinaci. Na rozdíl od ostatních látek, např. diazepinu nebo chlordiazepoxidu, ji podstatně méně snižuje.

Antikonvulsivní účinek

U různých zvířecích modelů byl prokázán antikonvulsivní účinek klobazamu větší, než byl pozorován u chlordiazepoxidu.

Analgetický účinek a potenciace narkózy

Klobazam u myší vede po podání různých barbiturátů k prodloužení trvání narkózy. Také alkoholová narkóza byla prodloužena.

U tří různých testů bolestivosti se prokázal analgetický účinek klobazamu.

Vliv na kardiovaskulární systém

U různých zvířecích druhů byl testován účinek klobazamu na kardiovaskulární systém. Přitom se při 20 - 200násobném podání dávky odpovídající lidské dávce projevilo nepatrné ovlivnění kardiovaskulárního systému ve formě mírného snížení krevního tlaku a tepové a dechové frekvence.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Klobazam je ve vodě téměř nerozpustný (1 : 12 500), jeho relativní dělicí koeficient je asi 9 (N-oktanol/fosfát pufr: pH 7,4).

Klobazam se po perorálním podání rychle a extenzivně vstřebává. Relativní biologická dostupnost klobazamu ve formě tobolek, tablet nebo roztoku (v propylenglykolu) není signifikantně rozdílná. Maximální plazmatická koncentrace (Tmax) je dosažena po 0,5 - 4 hodinách.

Podání tablet klobazamu s jídlem nebo podání rozdrcených tablet v jablečné šťávě zpomalí rychlost absorpce přibližně o 1 hodinu, ale na celkový rozsah absorpce nemá vliv. Klobazam je možné užívat s jídlem i bez jídla.

Současné požití alkoholu zvyšuje biologickou dostupnost klobazamu o 50 %.

Distribuce

Po jednorázovém podání 20 mg klobazamu interindividuální maximální plasmatické koncentrace silně kolísají (222 - 709 ng/ml během 0,25 - 4 hod). Klobazam je lipofilní a je rychle distribuován do celého těla. Dle farmakokinetické populační analýzy byl zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu přibližně 102 l. Přibližně 80 - 90 % se váže na plazmatické proteiny.

Klobazam se po podání dvakrát denně kumuluje zhruba 2 - 3násobně do dosažení ustáleného stavu, zatímco jeho aktivní metabolit N-desmetylklobazam (N-CLB) se kumuluje zhruba 20násobně. Ustálené koncentrace je dosaženo přibližně po dvou týdnech.

Biotransformace

Klobazam se rychle a ve velké míře metabolizuje v játrech. Hlavním způsobem metabolizace je demetylace na N-desmetylklobazam, která je zprostředkována enzymy CYP3A4 a v menším rozsahu CYP2C19. N-CLB je aktivním metabolitem a hlavním metabolitem v lidské plazmě. Podléhá další biotransformaci v játrech cestou CYP2C19 za vzniku 4-hydroxy-N-desmetylklobazamu.

U pomalých metabolizátorů CYP2C19 byla zjištěna 5násobně vyšší plazmatická koncentrace N-CLB než u rychlých metabolizátorů.

Klobazam je slabým inhibitorem CYP2D6. Současné podávání s dextrometorfanem vede ke zvýšení AUC dextrometorfanu o 90 % a ke zvýšení Cmax dextrometorfanu o 59 %.

Eliminace

Podle populační farmakokinetické analýzy je odhadovaná plazmatická eliminace klobazamu 36 hodin a N-desmetylklobazamu 79 hodin.

Klobazam je odbouráván především v játrech a následně vylučován ledvinami. Dle bilanční studie je přibližně 80 % podané dávky vyloučeno močí a 11 % stolicí. V nezměněné formě se ledvinami vyloučí méně než 1 % klobazamu a méně než 10 % N-desmetylklobazamu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity u myší, potkanů, králíků a morčat ukázaly jako akutní příznaky předávkování klobazamem sedaci, ataxii, ztrátu reflexů a hypotermii.

Při studiích chronické toxicity u potkanů (dávkovací rozmezí 12 - 1 000 mg/kg tělesné hmotnosti klobazamu denně per os) se udává na dávce závislé snížení spontánní aktivity a při podávání vysokých dávek snížení přírůstku tělesné hmotnosti, deprese dechu a hypotermie.

U psů se v dávkovacím rozmezí 2,5 - 80 mg/kg tělesné hmotnosti denně prokázala na dávce závislá sedace, somnolence, ataxie, lehký třes. V dalším průběhu tyto příznaky zcela vymizí. Podobné na dávce závislé účinky byly pozorovány u opic v dávkovacím rozmezí 2,5 - 20 mg/kg tělesné hmotnosti klobazamu denně per os.

Vyšetření reprodukční toxicity u myší, potkanů a králíků citlivých k thalidomidu při denní dávce až 100 mg/kg tělesné hmotnosti klobazamu neukázalo teratogenní účinek.

Vyšetření fertility u myší, které dostávaly dávku 200 mg/kg tělesné hmotnosti klobazamu denně, a potkanů, kteří dostávali dávku 85 mg/kg tělesné hmotnosti denně, neukázalo poruchy fertility a ovlivnění březosti.

U potkanů, kteří dostávali nejvyšší dávku (100 mg/kg tělesné hmotnosti), došlo k významnému zmnožení adenomů z folikulárních buněk. Je známo, že klobazam, stejně jako jiné benzodiazepiny, vede u potkanů k zvýšení aktivity štítné žlázy. Při sledování jiných druhů (myš, pes, opice) nebyly tyto změny pozorovány. Klobazam není genotoxický a netransformuje buňky. V klinicky relevantním dávkovacím rozmezí (20 - 80 mg) nebyly u lidí pozorovány projevy poruchy štítné žlázy.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, magnesium-stearát.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní podmínky pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ^oC.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/PVC blistr, krabička.

Balení: 20 tablet.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

70/177/97-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 3. 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 19.8.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

2.9.2015

9/9