Příloha č. 1b) k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls206358/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fosrenol 1000 mg perorální prášek.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje lanthanum 1000 mg (ve formě lanthani carbonas hydricus).

Jeden sáček také obsahuje 855,6 mg dextrátu, obsahujícího glukózu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální prášek.

Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Fosrenol je indikován jako látka vázající fosfáty k použití při regulaci hyperfosfatemie u pacientů s chronickým selháním ledvin na hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD). Fosrenol je také indikován u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin neléčených dialýzou s hladinou fosfátů v séru >1,78 mmol/1, u kterých nízkofosfátová dieta samotná nedostačuje ke kontrole hladiny fosfátů v séru.

4.2    Dávkování a způsob podání

Fosrenol je určen k perorálnímu podání.

Fosrenol, perorální prášek je určen k přimíchání do malého množství měkké stravy (jako např. jablečné pyré nebo jiný podobný pokrm) a bezprostřední konzumaci (do 15 minut). Sáček nesmí být otevřen dříve, než je připraven k použití. Po smíchání s potravou nesmí být Fosrenol perorální prášek uchováván pro další použití. Fosrenol, perorální prášek je nerozpustný a nesmí být pro podání rozpouštěn v tekutině.

Dospělí, včetně starších pacientů (> 65 let)

Fosrenol se má užívat s jídlem nebo ihned po jídle, přičemž denní dávka se rozdělí mezi jednotlivá jídla. Pacienti mají dodržovat doporučenou dietu, určenou ke kontrole příjmu fosfátů a tekutin. Fosrenol je dodáván v podobě perorálního prášku určeného k přimíchání do měkké stravy, takže není nutný další příjem tekutin. Hladina fosfátu v séru sledovaná být sledována a dávka Fosrenolu přizpůsobena každé 2-3 týdny tak, aby bylo dosaženo přijatelné koncentrace fosfátu v séru; poté je třeba pravidelně koncentraci sledovat. Titraci dávky lze provést s přípravkem ve formě žvýkací tablety, jelikož tablety jsou dostupné v různých silách, což umožňuje zvyšovat dávku po menších krocích.

Regulace hladiny fosfátu v séru byla prokázána při dávkách začínajících od 750 mg denně. Maximální dávka studovaná v klinických studiích u omezeného počtu pacientů byla 3750 mg. Pacienti, kteří odpovídají na terapii lanthanem, obvykle dosáhnou přijatelné hladiny fosfátu v séru při dávkách 1500 - 3000 mg lanthanu denně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Fosrenolu u pacientů ve věku do 18 let nebyla stanovena (viz bod 4.4).

Jaterní poškození

Vliv poškození jater na farmakokinetiku Fosrenolu nebyl hodnocen. Vzhledem k mechanismu účinku Fosrenolu a nepřítomnosti jaterního metabolismu by dávky Fosrenolu při poškození jater neměly být upravovány, ale pacienti mají být pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 5.2).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na hydrát uhličitanu lanthanitého nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Hypofosfatemie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ve studiích se zvířaty bylo při použití Fosrenolu zjištěno ukládání lanthanu ve tkáních. Ve 105 kostních biopsiích u pacientů léčených Fosrenolem, některých až po dobu 4,5 let, byla zjištěna zvyšující se hladina lanthanu v průběhu času (viz bod 5.1). Žádné klinické údaje o ukládání lanthanu v jiných lidských tkáních nejsou k dispozici.

Použití Fosrenolu v klinických studiích po dobu delší než 2 roky je v současnosti omezené. Léčba Fosrenolem po dobu až 6 let však nevykázala změnu v profilu přínosů a rizik.

Pacienti s akutním peptickým vředem, ulcerózní kolitidou, Crohnovou nemocí nebo střevní obstrukcí nebyli zahrnuti do klinických studií s Fosrenolem. Fosrenol má být těmto pacientům podán až po pečlivém vyhodnocení přínosů a rizik. O Fosrenolu je známo, že způsobuje zácpu (viz bod 4.8), a proto je třeba opatrnosti u pacientů s predispozicí ke střevní obstrukci (např. předchozí břišní operace, peritonitida).

U pacientů s renální insuficiencí může vzniknout hypokalcemie. Fosrenol neobsahuje vápník. Z tohoto důvodu je třeba u této populace pacientů sledovat v pravidelných časových intervalech hladiny vápníku v séru a podávat vhodné doplňky.

Lanthan není metabolizován jaterními enzymy, ale je nejpravděpodobněji vylučován do žluči. Stavy vedoucí k výraznému snížení toku žluči mohou být spojeny s postupně pomalejším vylučováním lanthanu, což může způsobit vyšší plazmatické hladiny lanthanu a jeho zvýšené ukládání do tkání (viz body 5.2 a 5.3). Jelikož játra jsou hlavním orgánem zajišťujícím vylučování vstřebaného lanthanu, doporučuje se monitorace testů jaterních funkcí.

Bezpečnost a účinnost Fosrenolu u dětí a dospívajících nebyla stanovena; použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Při rozvoji hypofosfatemie má být léčba Fosrenolem přerušena.

Rentgenové snímky břicha mohou mít u pacientů užívajících uhličitan lanthanitý rentgen-opacitní vzhled typický pro kontrastní látku.

Pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hydrát uhličitanu lanthanitého může zvýšit žaludeční pH. Během 2 hodin před užitím dávky Fosrenolu nebo po něm se nedoporučuje užívat sloučeniny, o nichž je známo, že reagují s antacidy (např. chlorochin, hydroxychlorochin a ketokonazol).

U zdravých jedinců nebyla absorpce a farmakokinetika lanthanu ovlivněna současným podáním citrátu.

Hladiny v tuku rozpustných vitaminů A, D, E a K v séru nebyly v klinických studiích podáním Fosrenolu ovlivněny.

Studie s lidskými dobrovolníky ukázaly, že současné podání Fosrenolu a digoxinu, warfarinu ani metoprololu nezpůsobilo klinicky významné změny farmakokinetických profilů těchto léků.

V simulovaných žaludečních šťávách netvořil hydrát uhličitanu lanthanitého nerozpustné sloučeniny s warfarinem, digoxinem, furosemidem, fenytoinem, metoprololem ani enalaprilem, což svědčí o nízkém potenciálu ovlivňovat absorpci těchto léků.

Interakce s léky, jako např. tetracyklin a doxycyklin, jsou však teoreticky možné, a jestliže se tyto přípravky budou podávat současně, doporučuje se neužívat je během 2 hodin před užitím dávky Fosrenolu nebo po něm.

Biologická dostupnost perorálně podávaného ciprofloxacinu klesla přibližně o 50 %, pokud byl zdravými dobrovolníky užit s Fosrenolem ve studii s jednorázovým podáním. Perorální formy floxacinu se doporučuje užívat nejméně 2 hodiny před užitím Fosrenolu nebo 4 hodiny po něm.

U látek vázajících fosfáty (včetně Fosrenolu) bylo zjištěno, že snižují absorpci levothyroxinu. Z tohoto důvodu nemá být hormonální substituční terapie hormony štítné žlázy užívána v intervalu 2 hodin před užitím dávky Fosrenolu nebo po něm, a u pacientů užívajících oba léčivé přípravky se doporučuje pečlivější monitorování hladin TSH.

Hydrát uhličitanu lanthanitého není substrátem cytochromu P450 a in vitro významně neinhibuje působení hlavních izoenzymů lidského cytochromu P450, tj. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 ani CYP2C19.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Adekvátní údaje o podávání Fosrenolu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Jedna studie s potkany ukázala reprodukční fetotoxicitu (opožděné otevření očí a pohlavní vyzrávání) a sníženou hmotnost mláďat při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Podávání Fosrenolu se v těhotenství nedoporučuje.

Není známo, zda se lanthan vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování lanthanu do mateřského mléka u zvířat nebylo studováno. Při rozhodování, zda pokračovat či nepokračovat v kojení nebo zda pokračovat či nepokračovat v léčbě Fosrenolem, je třeba postupovat opatrně a zvážit potenciální prospěšnost kojení pro dítě a potenciální prospěšnost terapie Fosrenolem pro kojící matku.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fosrenol může způsobit závratě a vertigo, což může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Bezpečnost uhličitanu lanthanitého při použití u pacientů byla zkoumána v řadě klinických studií. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly s výjimkou bolesti hlavy a alergických kožních reakcí reakce gastrointestinálního původu. Tyto účinky lze snížit na minimum užíváním Fosrenolu s jídlem, a při dalším užívání obvykle časem zmizely (viz bod 4.2).

Frekvence nežádoucích účinků léku je vyjádřena podle následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Méně časté	Gastroenteritida, laryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté	Eozinofilie
Endokrinní poruchy
Méně časté	Hyperparatyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Hypokalcemie
Méně časté	Hyperkalcemie, hyperglykemie, hyperfosfatemie, hypofosfatemie, anorexie, zvýšení chuti k jídlu
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Bolest hlavy
Méně časté	Závratě, změny chuti
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Vertigo
Gastrointestinální poruchy*
Velmi časté	Bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení
Časté	Zácpa, dyspepsie, flatulence
Méně časté	Říhání, trávicí potíže, syndrom dráždivého tračníku, sucho v ústech, ezofagitida, stomatitida, řídká stolice, zubní potíže, blíže neurčené gastrointestinální poruchy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	Alopecie, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté	Artralgie, myalgie, osteoporóza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté	Astenie, bolest na hrudi, únava, malátnost, periferní edém, bolest, žízeň
Vyšetření
Méně časté	Zvýšená hladina hliníku v krvi, zvýšená gama-glutamyltransferáza (GGT), zvýšené hepatální transaminázy, zvýšená alkalická fosfatáza, snížená tělesná hmotnost

*V klinickém hodnocení u zdravých subjektů byl výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků vyšší po podání Fosrenolu ve formě perorálního prášku (13 subjektů; 18,3 %) než po podání žvýkacích tablet (4 subjekty; 6,6 %).

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh: Po uvedení Fosrenolu na trh byly hlášeny případy alergických kožních reakcí (včetně kožní vyrážyk, kopřivky a svědění), které vykazují těsnou časovou souvislost s léčbou uhličitanem lanthanitým. V klinických hodnoceních byly alergické kožní reakce

zaznamenány s velmi častou frekvencí (> 1/10) jak ve skupinách dostávajících Fosrenol, tak ve skupinách dostávajících placebo/aktivní komparátor.

Byla sice hlášena řada dalších ojedinělých reakcí, ale žádné z nich nebyly u této populace pacientů považovány za neočekávané.

Byly pozorovány přechodné změny intervalu QT, ale tyto změny nebyly spojeny se zvýšením srdečních nežádoucích účinků.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nejvyšší denní dávka lanthanu podaná zdravým dobrovolníkům během studií fáze I byla 4718 mg podávaných po 3 dny. Pozorované nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné a zahrnovaly nauzeu a bolest hlavy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii hyperkalemie a hyperfosfatemie.

ATC kód: V03A E03

Fosrenol obsahuje hydrát uhličitanu lanthanitého. Působení hydrátu uhličitanu lanthanitého při vázání fosfátu je umožněno vysokou afinitou iontů lanthanu, uvolňovaných z uhličité soli v kyselém prostředí žaludku, k fosfátům obsaženým ve stravě. Tvoří se nerozpustný fosforečnan lanthanitý, který snižuje absorpci fosfátu z gastrointestinálního ústrojí.

U zdravých jedinců, kterým byl Fosrenol podáván třikrát denně po dobu 3 dnů ve formě perorálního prášku nebo žvýkacích tablet, bylo na základě vylučování fosfátů do moči zjištěno, že Fosrenol ve formě perorálního prášku je farmakodynamicky ekvivalentní Fosrenolu ve formě žvýkacích tablet.

Informace ze studií používajících žvýkací tablety

Celkem 1130 pacientů s chronickým ledvinovým selháním léčených udržovací hemodialýzou nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou bylo studováno ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III. Tři studie byly kontrolované placebem (1 s fixními dávkami a 2 s titrovanými dávkami) a v jedné byl použit uhličitan vápenatý (calcium carbonicum) jako aktivní komparátor. Během těchto studií dostalo 1016 pacientů uhličitan lanthanitý, 267 pacientů uhličitan vápenatý a 176 pacientů placebo.

Do dvou placebem kontrolovaných, randomizovaných studií byli zahrnuti dialyzovaní pacienti po vymývací periodě (washout) po předchozí terapii s fosfátovými vazači. Po titraci uhličitanu lanthanitého, při které bylo dosaženo sérových hladin fosfátu mezi 1,3 a 1,8 mmol/l v jedné studii (dávky do 2250 mg/den) nebo < 1,8 mmol/l v druhé studii (dávky do 3000 mg/den), byli pacienti randomizováni do skupin užívajících uhličitan lanthanitý nebo placebo jako udržovací terapii. Po čtyřtýdenní randomizované placebem kontrolované fázi vzrostly sérové koncentrace fosfátu mezi 0,5 a 0,6 mmol/l ve skupině s placebem, v obou studiích, v porovnání s pacienty, kteří zůstali na terapii uhličitanem lanthanitým. Léčebná odpověď se udržela u 61 % pacientů léčených uhličitanem lanthanitým ve srovnání s 23 % pacientů dostávajících placebo.

Studie s aktivním komparátorem ukázala, že sérové hladiny fosfátu byly koncem pětitýdenní titrační periody redukovány na cílovou hladinu 1,8 mmol/l u 51 % pacientů ve skupině s lanthanem ve srovnání s 57 % ve skupině s uhličitanem vápenatým. Ve 25. týdnu byla procenta randomizovaných pacientů s kontrolovanými sérovými hladinami fosfátu u obou léčených skupin obdobná, 29 % u skupiny s lanthanem a 30 % u skupiny s uhličitanem vápenatým (při použití přístupu chybějící = selhání). Průměrné hladiny fosfátu v séru byly u obou léčebných skupin sníženy o podobné množství.

Další dlouhodobé prodloužené studie dokazují udržení snížení hladin fosfátu u některých pacientů, kterým byl uhličitan lanthanitý podáván alespoň po dobu 2 let.

Ve srovnávacích studiích byla hyperkalcemie hlášena u 0,4 % pacientů léčených Fosrenolem ve srovnání s 20,2 % pacientů užívajících látky vázající fosfát na bázi vápníku. Koncentrace PTH v séru mohou kolísat v závislosti na obsahu vápníku, fosfátu a vitaminu D v séru pacienta. U Fosrenolu nebyly zjištěny žádné přímé účinky na koncentraci PTH v séru.

V dlouhodobých studiích zkoumajících kosti byla na základě zprůměrovaných dat u kontrolní populace pozorována tendence ke vzrůstajícím koncentracím lanthanu v kostech v průběhu času, s trojnásobným zvýšením střední hodnoty oproti výchozí hodnotě 53 pg/kg za 24 měsíce. U pacientů léčených uhličitanem lanthanitým vzrostla koncentrace lanthanu v kostech během prvních 12 měsíců léčby uhličitanem lanthanitým až na střední hodnotu 1328 pg/kg (rozmezí 122 - 5513 pg/kg). Střední hodnota a rozsah koncentrací po 18 a 24 měsících byly podobné jako po 12 měsících. Střední hodnota po 54 měsících byla 4246 pg/kg (rozmezí 1673 - 9792 pg/kg).

Párové kostní biopsie (ve výchozím stavu a po jednom roce nebo po dvou letech) u pacientů randomizovaných buď do skupiny užívající Fosrenol nebo do skupiny užívající uhličitan vápenatý v jedné studii a pacientů randomizovaných buď do skupiny s Fosrenolem nebo do skupiny s alternativní léčbou v druhé studii neprokázaly žádné rozdíly mezi skupinami ohledně rozvoje mineralizačních defektů.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s Fosrenolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě hyperfosfatemie. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jelikož k vázání lanthanu s fosforem obsaženým ve stravě dochází v žaludeční dutině a horní části tenkého střeva, terapeutická účinnost Fosrenolu nezávisí na hladinách lanthanu v plazmě.

Lanthan je přítomen v životním prostředí. Měřením základní hladiny u pacientů s chronickým selháním ledvin neléčených hydrátem uhličitanu lanthanitého se během klinických hodnocení fáze III zjistily koncentrace od < 0,05 do 0,90 ng/ml v plazmě a od < 0,006 do 1,0 pg/g ve vzorcích kostních biopsií.

Absorpce

U zdravých jedinců, kterým byl Fosrenol podáván třikrát denně po dobu 3 dnů ve formě perorálního prášku nebo žvýkacích tablet, byla systémová expozice lanthanu (podle AUC_0-48 a C_max) přibližně o 30 % vyšší a byla variabilnější po podání Fosrenolu ve formě perorálního prášku než Fosrenolu ve formě žvýkacích tablet. Ve srovnání s údaji pro žvýkací tabletu (viz níže) zůstává systémová expozice po podání perorálního prášku konzistentní s absolutní biologickou dostupností < 0,002 %.

Informace ze studií používajících žvýkací tablety

Hydrát uhličitanu lanthanitého má nízkou rozpustnost ve vodě (< 0,01 mg/ml při pH 7,5) a po perorálním podání je absorbován jen minimálně. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se u člověka odhaduje na < 0,002 %.

U zdravých jedinců se hodnoty AUC a Cmax v plazmě zvyšovaly v závislosti na dávce, ale méně než úměrně, po jedné perorální dávce 250 až 1000 mg lanthanu, což odpovídá absorpci omezené disolucí. Zdánlivý plazmatický poločas eliminace u zdravých subjektů byl 36 hodin.

U pacientů na ledvinové dialýze užívajících dávku 1000 mg lanthanu třikrát denně po dobu 10 dnů byla průměrná (± sd) maximální koncentrace v plazmě 1,06 (± 1,04) ng/ml a průměrná AUCi_ast činila

31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Při pravidelném sledování koncentrace v krvi se u 1707 pacientů na ledvinové dialýze užívajících hydrát uhličitanu lanthanitého po dobu do 2 let nezjistilo žádné zvýšení koncentrace lanthanu v plazmě během této doby.

Distribuce v organismu

Lanthan se po opakovaném perorálním podávání hydrátu uhličitanu lanthanitého nehromadí v plazmě u pacientů ani u zvířat. Malý zlomek perorálně podaného lanthanu, který je absorbován, je do značné míry vázán plazmatickými proteiny (> 99,7 %) a ve studiích se zvířaty byl široce distribuován do systémových tkání, zejména do kostí, jater a gastrointestinálního ústrojí, včetně mezenteriálních lymfatických uzlin. V dlouhodobých studiích na zvířatech se koncentrace lanthanu v různých tkáních, včetně gastrointestinálního ústrojí, kostí a jater, v průběhu času zvýšily na hladiny o několik řádů vyšší, než byly hladiny v plazmě. V některých tkáních, např. v játrech, bylo dosaženo zdánlivé ustálené hladiny lanthanu, zatímco v gastrointestinálním ústrojí se hladina s délkou léčby zvyšovala. Změny tkáňových hladin lanthanu se po vysazení léčby lišily v závislosti na tkáni. Poměrně vysoká část lanthanu se udržela v tkáních déle než 6 měsíců po ukončení dávkování (střední % zadržené v kostech < 100% (potkani) a < 87 % (psi) a v játrech <6% (potkani) a < 82 % (psi)). Nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky spojené s ukládáním lanthanu v tkáních v dlouhodobých studiích na zvířatech při vysokých perorálně podávaných dávkách uhličitanu lanthanitého (viz bod 5.3). (Informace o změnách koncentrace lanthanu v kostních biopsiích odebraných u pacientů na renální dialýze po jednom roku léčby vazači fosfátu obsahujícími lanthan ve srovnání s vazači fosfátu obsahujícími vápník viz bod 5.1.)

Metabolismus

Lanthan není metabolizován.

Studie pacientů s chronickým selháním ledvin a poruchou jaterní funkce nebyly provedeny. U pacientů se současně existující poruchou jater v době zařazení do klinických studií fáze III nebyly zjištěny žádné známky zvýšené plazmatické expozice lanthanu ani zhoršení jaterní funkce po léčbě Fosrenolem trvající až 2 roky.

Eliminace z organismu

Lanthan se vylučuje zejména stolicí; pouze okolo 0,000031 % perorálně podané dávky se u zdravých subjektů vylučuje močí (renální clearance je přibližně 1 ml/min, což představuje < 2 % celkové plazmatické clearance).

Po intravenózním podání zvířatům je lanthan vylučován hlavně stolicí (74 % dávky), jak prostřednictvím žluči, tak přímo přenosem přes střevní stěnu. Vylučování ledvinami bylo méně významné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hydrát uhličitanu lanthanitého snížil žaludeční aciditu u potkanů ve studii farmakologické bezpečnosti.

U potkanů, jimž se podávaly vysoké dávky hydrátu uhličitanu lanthanitého od 6. dne březosti až do 20. dne po porodu nebyly zjištěny žádné účinky na matku, ale byla snížena hmotnost mláďat a došlo ke zpoždění některých vývojových ukazatelů (otevření očí a pochvy). U králíků, jimž se podávaly vysoké denní dávky hydrátu uhličitanu lanthanitého během březosti, byla pozorována toxicita pro matku se sníženým příjmem potravy a sníženým přírůstkem hmotnosti matky, zvýšené před- a poimplantační ztráty a snížená hmotnost mláďat.

Hydrát uhličitanu lanthanitého nebyl karcinogenní u myší ani potkanů. U myší bylo pozorováno zvýšení gastrických glandulárních adenomů ve skupině na vysokých dávkách (1500 mg/kg/den). Neoplastické reakce u myší se považují za spojené se zhoršením spontánních patologických žaludečních změn a nepovažují se za klinicky významné.

Ve studiích na zvířatech se zjistilo ukládání lanthanu ve tkáních, zejména v gastrointestinálním ústrojí, mezenteriálních lymfatických uzlinách, v játrech a v kostech (viz bod 5.2). Celoživotní studie na zdravých zvířatech však nepoukazují na to, že by při užívání Fosrenolu hrozilo nebezpečí člověku. Specifické studie imunotoxicity nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Dextrát (obsahuje glukózu)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

2,8 g perorálního prášku v sáčcích z z polyethylentereftalátu/hliníku/polyethylenu.

Velikost balení: 90 sáčků (vnější krabička obsahuje 9 krabiček po 10 sáčcích).

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd., Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire, RG24 8EP. Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/469/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.8.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

26.10.2012

8