Folivirin
sp.zn.sukls170894/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FOLIVIRIN
2,5 mg/ml a 25 mg/ml, injekční suspenze
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Estradioli benzoas 2,5 mg, testosteroni isobutyras 25 mg v 1 ml mikrokrystalické vodní suspenze. Pomocné látky se známým účinkem: sorbitol.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční suspenze.
Mikrokrystalická vodní suspenze po protřepání mléčné barvy.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze, je-li samotná estrogenová nebo kombinovaná estrogenová a gestagenová substituční terapie nedostatečně účinná (např. po chirurgicky indukované menopauze).
Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.
4.2 Dávkování a způsob podání
1 ampulka (2 ml) jednou za 4 - 6 týdnů hluboko intramuskulámě. Dávkování je potřebné upravit na základě hladin estrogenů a testosteronu tak, aby hladiny hormonů byly v mezích normy.
4.3 Kontraindikace
- Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu
- Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)
- Nediagnostikované krvácení z genitálií
- Neléčená hyperplazie endometria
- Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
- Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)
- Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)
- Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily do normálu
- Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoliv z pomocných látek
- Porfyrie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.
Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření
Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny v prsou by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Karcinom prsu). Vyšetření, včetně mamografie, by měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.
Stavy vyžadující dohled
Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem FOLIVIRIN projevit znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:
- Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
- Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz níže)
- Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů např. Dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první linie
- Hypertenze
- Jaterní poruchy (např. adenom jater)
- Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
- Cholelitiáza
- Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
- Systémový lupus erythematosus
- V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)
- Epilepsie
- Astma
- Otoskleróza
Důvody okamžitého vysazení léčby
Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:
3/18
Žloutenka nebo zhoršení funkce jater Výrazné zvýšení krevního tlaku Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén Těhotenství
Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.
Karcinom prsu
Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women’s Health Initiative, WHI) a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby (viz bod 4.8).
V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).
Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby.
HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.
Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen - progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).
Žilní tromhoemholismus
HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).
U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší
nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2 ), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6
týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů),je HRT kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.
Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).
Choroba věnčitých tenen (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.
Samotný estrogen
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.
Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku,
celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).
Další stavy
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální dysfunkcí.
Ženy s preexistující hypertriglyceridémií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými sloupcovou metodou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I- antitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
7/18
Metabolismus estrogenů a progestagenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir
působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné indukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum Perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů.
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám profilu děložního krvácení.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek FOLIVIRIN není indikován během těhotenství. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem FOLIVIRIN, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům estrogenů neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.
Přípravek FOLIVIRIN není indikován během kojení.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Výskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy zesílených fyziologických účinků estrogenů. Část nežádoucích účinků vzniká jako důsledek hepatálního metabolizmu estradiolu.
Všechny estrogenové přípravky mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí
a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, parestézie a nauzeu. Tyto účinky závisí na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii.
Nežádoucí účinky byly rozděleny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté
(> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třída orgánovýc systémů |
Velmi časté (>1/10) |
Časté (>1/100 až <1/10) |
Méně časté (>1/1000 až < 1/100) |
Vzácné (>1/10000 až < 1/1000) |
|
Psychiatrické poruchy |
Sklon k depresi, anorexii | |||
|
Poruchy nervového systému |
Bolest hlavy, parestezie | |||
|
Cévní poruchy |
Venózní tromboembolická nemoc |
Hypertenze | ||
|
Gastrointestinální poruchy | ||||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Poruchy j aterních funkcí, hepatální karcinom | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vyrážka, kopřivka, chloasma, různé erupce, erythema multiformae a nodosum |
Stevens-Johnsonův syndrom | ||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Napětí a zvětšení prsů, bolest prsů, endometriální hyperplazie |
Abnormální děložní krvácení, karcinom endometria, karcino m prsu |
Slabé vaginální krvácení Virilizace u žen:zvýraznění mužské postavy, hirsutizmus, zhrubnutí hlasu, pleš, atrofie prsu a endometria, hypertrofie klitorisu, zvyšení libida, akné | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Edém, retence sodíku a tekutin | |||
|
Vyšetření |
Zvýšení tělesné hmotnosti |
U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno
až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI).
Studie MWS (Million Women Study) - Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání
|
Věkové rozmezí (roky) |
Případy na 1000 žen, které HRT nikdy neužívaly, v pětiletém období 1 |
Poměr rizik a |
Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT |
|
HRT obsahující samotný estrogen | |||
|
50-65 |
9-12 |
1,2 |
1-2 (0-3) |
|
Kombinace estrogen-progestagen | |||
|
50-65 |
9-12 |
1,7 |
6(5-7) |
|
#Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou užívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší, poč dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit. | |||
|
Věkové rozmezí (roky) |
Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let |
Poměr rizik a 95% CI |
Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období (95% CI) |
|
Samotné estrogeny (CEE) | |||
|
50-79 |
21 |
0,8 (0,7 - 1,0) |
-4 (-6 - 0)*3 |
|
estrogen + progestogen (CEE+MPA) { | |||
|
50-79 |
17 |
1,2 (1,0 - 1,5) |
+4 (0 - 9) |
*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu
{Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.
Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen - progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31 - 1,56). U žen ve věku 50 -54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2000 pacientek. U žen ve věku 50 - 54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2000.
Riziko žilního tromhoemholismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:
Studie WHI - Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
|
Věkové rozmezí (roky) |
Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo p dobu 5 let |
Poměr rizik a 95% CI |
Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT |
|
Samotný perorální estrogen*4 | |||
|
50-59 |
7 |
1,2 (0,6-2,4) |
1 (-3 - 10) |
|
Perorální kombinace estrogen-progestagen | |||
|
50-59 |
4 |
2,3 (1,2 - 4,3) |
5 (1 - 13) |
*4 Studie u žen bez dělohy
Riziko c.horohv věnčitých tepen (CAD)
Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).
Riziko ischemické mozkové příhody
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT
s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.
Studie WHI - Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém užívání
|
Incidence na 1000 žen ve |
Další případy na 1000 žen, | ||
|
Věkové rozmezí |
skupině užívající placebo po |
Poměr rizik a 95% CI |
které užívaly HRT po dobu |
|
(roky) |
dobu 5 let |
5 let | |
|
50-59 |
8 |
1,3 (1,1-1,6) |
3 (1-5) |
*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:
- Onemocnění žlučníku
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Nejsou známy případy předávkování testosteronem a estradiolem.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hormony - testosterony a estrogeny. ATC kód: G03EA02
Léčivá látka, syntetický 17p-estradiol, je chemicky a biologicky totožná s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje klimakterické příznaky.
Molekulární a celulární mechanismus účinku
Testosteron se metabolizuje na další dva hormonálně aktivní steroidy. Výsledný efekt testosteronu je proto souhrn účinků testosteronu samotného 5a-dihydrotestosteronu a estrogenových metabolitů. Testosteron a dihydrotestosteron působí prostřednictvím jednoho androgenového receptoru lokalizovaného v jádrech androgen-senzitivních buněk.
Estradiol působí prostřednictvím estrogenových receptorů lokalizovaných v cílových buňkách. Po navázání androgenů nebo estrogenů na příslušný receptor, působí tento komplex jako transkripční faktor, který moduluje expresi cílových genů.
Farmakodynamické vlastnosti.
Testosteron je přirozený androgenní hormon částečně odpovědný za vývoj mužského fenotypu. Má různé účinky v různých stadiích ontogenetického vývoje. Společný receptor zprostředkuje jak androgenní tak i anabolické účinky testosteronu. Modifikací molekuly testosteronu není možno tyto účinky oddělit.
Estrogeny jsou steroidní hormony, jejichž hlavní úlohou je regulace funkce ženských pohlavních orgánů a regulace reprodukce. Estradiol reguluje růst a činnost ženských pohlavních orgánů, sekundárních pohlavních znaků a prsních žláz, jako i některé funkce dělohy a akcesorních orgánů, zvláště proliferaci endometria, vývoj deciduy a cyklické změny epitelu cervixu a vagíny. Významně ovlivňuje metabolismus lipidů, snižuje hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou a naopak zvyšuje hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou a triglyceridů.
U žen před menopauzou vylučují ovaria v průměru 150 ^g . 24h-1 testosteronu. Předpokládá se synergický efekt androgenů a estrogenů na metabolismus kostí a na sexuální funkce. Anabolický efekt parenterálního testosteronu spojený se zvýšením hustoty kostí u mladých, premenopauzálních a perimenopuazálních žen potvrdilo vícero klinických studií. U starších žen existuje korelace mezi poklesem hladiny testosteronu a osteoporózou. Důležitost testosteronu pro metabolizmus kostí potvrzuje i přítomnost funkčních androgenních receptorů na lidských osteoblastech.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti.
Farmakokinetika po jednorázovém podání.
Testosteron. Intenzivní pro-systémový metabolismus vyjadřuje plasmatická clearance 0,8 l . min" 1. Plasmatický poločas testosteronu je od 10 do 100 minut.
Estradiol. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, z které byl estradiol ireverzibilně odstraněn, je 600 až 800 litrů za 24 hod.m2 u žen před menopauzou a kolem 600 litrů za 24 hod.m2 u žen po menopauze.
Resorpce.
Testosteron. Po i.m. podání v olejovém vehikulu se testosteron rychle absorbuje, metabolizuje a vylučuje, takže jeho androgenní účinek je minimální. Na substituční terapii bylo potřebné modifikovat molekulu testosteronu, protože i extrémně velké dávky testosteronu v mikronizované formě mají jen omezené účinky. Účinek testosteronu prodlužuje alkylace v poloze 17a- a
modifikace kruhové struktury, nebo esterifikace s různými karboxylovými kyselinami
14/18
prostřednictvím 17B-hydroxylové skupiny. Esterifikace prodlužuje účinek proporcionálně délce alifatického řetězce esteru. Zpomalení resorpce z místa vpichu se dá dosáhnout také aplikací ve formě mikrokrystalické vodní suspenze. Testosteron-isobutyrát se hydrolyzuje dříve a následně jako volný steroid působí na buňku. Po hydrolýze esteru se cirkulující testosteron váže na své receptory v cílových tkáních a působí stejným způsobem jako přirozený hormon. V játrech se testosteron uvolněný z esterů rovněž metabolizuje tím samým způsobem jako přirozený hormon.
Estradiol. Estradiol se velmi dobře resorbuje také kůží, sliznicemi a po intramuskulární aplikaci. Alkyl a aryl estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v suspenzi rychlost jejich resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce.
Distribuce.
Testosteron. Po absorpci cirkuluje testosteron v krvi vázán na globulin vázající pohlavní hormony a na albumin. Ačkoli albumin má tisícinásobně nižší afinitu pro testosteron než globulin vázající pohlavní hormony, má tisícinásobně větší kapacitu. U žen je 30% testosteronu vázaných na albumin a 60% na globulin vázající pohlavní hormony. Přibližně 2% cirkulují ve volné formě a představují účinnou frakci
testosteronu. Testosteron vázaný na albumin lehce disociuje a prochází kapilární membránou, takže reálně je k dispozici pro vstup do buněk asi 50% celkového testosteronu. I v dávkách 100 * vyšších než fyziologická koncentrace je většina nekonjugovaného testosteronu a dihydrotestosteronu v krvi specificky vázána na globulin vázající pohlavní hormony a nespecificky na albumin.
Estradiol. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na plasmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9 - 15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně vázán na plasmatické proteiny. Kolem 60% se váže na albumin, 38% na globulin vázající pohlavní hormony a 2 - 3% zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu.
Vazba steroidů na plasmatické proteiny může být významná z hlediska jejich distribuce, ochrany před degradací, jako i zpomalení metabolické clearance. Změny koncentrace albuminu a globulinu vázajícího pohlavní hormony probíhají během různých fyziologických a patologických stavů. Mění tak účinnou koncentraci androgenů a estrogenů a jejich clearance. Oba pohlavní hormony procházejí placentou.
Biotransformace.
Testosteron. Ve tkáních citlivých na androgeny se testosteron ireverzibilně konvertuje 5a-reduktázou na 5a- dihydrotestosteron. Testosteron a androstendion se metabolizují v periferních tkáních na estrogeny estradiol a estron. Testosteron vylučovaný různými orgány, vytvořený z prekurzorů v periferních tkáních nebo exogenně podaný se intenzivně metabolizuje v játrech na slabě androgenní deriváty a inaktivní etiocholanolon. Inaktivace zahrnuje oxidaci 17B- hydroxylové skupiny a redukci A kruhu za vzniku androstendionu. Androstendion má jen slabou androgenní aktivitu. Další redukce na 3-keto- poloze vede ke vzniku progesteronu. Redukce androstendionu v poloze 5B- vede ke vzniku etiocholanolonu. Z podané dávky značeného testosteronu se 90% vyloučí močí a 6% stolicí v nezměněné formě prostřednictvím biliárního systému. Metabolity androsteron a etiocholanolon se vylučují močí většinou jako glukuronoidy a sulfáty.
Estradiol. Estradiol se konvertuje 17-B-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní sliznici, poté v játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, který je nejvýznamnějším
15/18
cirkulujícím estrogenem. Není ale fyziologicky aktivní vzhledem ke slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolickou cestou je hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D kruhu za vzniku 16-a-hydroxyestronu, který se poté redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnout i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách metylovat. Kromě toho mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů. Estron, estradiol a jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronoidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit estrogenu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou měnit v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce dostupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je ovšem rychlejší a upřednostňovanější než opačná reakce.
Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100% (v průměru 80%) podané dávky estradiolu se vylučuje močí v průběhu 96 - 120 hodin. 20% se vylučuje stolicí. Kolem 40% estradiolových metabolitů se vylučuje do žluči a z toho se 80% reabsorbuje do enterohepatální cirkulace. Jen malá část (kolem 7%) podané dávky estradiolu se vylučuje stolicí. Estrogeny se metabolizují i ve střevě střevní flórou, co umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní flóry může proto ovlivnit estrogenový metabolismus.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku.
Chronická toxicita.
Suprafyziologické hladiny androgenů a estrogenů inhibují sekreci gonadotropinů a jimi regulované funkce.
Reprodukční toxicita.
Podle testování na zvířatech má estradiol teratogenní účinek na urogenitální trakt, kostru, srdce a mléčné žlázy. U některých druhů experimentálních zvířat kontakt s estradiolem in utero snižuje u potomstva fertilitu, u samců způsobuje feminizaci.
Mutagenita.
Testosteron a jeho estery nemají mutagenní aktivitu. Mutagenita estradiolu byla některými testy zjištěna.
Onkogenní potenciál.
Testosteron a jeho estery nemají prokázán onkogenní potenciál.
Estradiol je na seznamu známých karcinogenů. Estradiol je klasifikován jako “tumor promoter” a ne jako genotoxický karcinogen. Některé genotoxické testy na bakteriích však naznačují, že estradiol a jeho katecholové metabolity jsou genotoxické karcinogeny s pravděpodobnou schopností indukovat vznik nádorů. U některých druhů experimentálních zvířat estradiol podporuje vývoj různých nádorů včetně nádorů mléčné žlázy, uteru a cervixu uteri. Testikulární, lymfoidní, a osteogenní nádory byly popsané, ale jen u některých druhů myší. U většiny jiných druhů se nepovedlo estrogeny indukovat nádory. Některé experimenty poukazují na možnou signifikantní korelaci mezi působením estrogenů a benigními a maligními nádory jater. Také úloha estradiolu v
16/18
etiologii karcinomu mléčné žlázy je zatím nejasná.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl karmelosy, sorbitol, polysorbát 80, fenol, voda na injekci.
6.2 Inkompatibility
Oxidující látky, alkálie a světlo způsobují rozklad.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě 10 - 25°C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Ampulky uchovávejte ve stojící poloze. Chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
a) neodlamovací ampulky, umělohmotná vložka, pilník, krabička.
b) odlamovací ampulky, umělohmotná vložka, krabička.
Velikost balení: 5 ampulek po 2 ml
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku (a pro zacházení s ním)
Přípravek se podává intramuskulárně.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BB Pharma a.s., Pod Višňovkou 1662/21, 140 00 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/487/69-S/C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 9. 1969
Datum posledního prodloužení registrace: 16. 3. 2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
15.7.2016
18/18
2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích
Americká studie WHI - Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání