SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Foclivia injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce

Vakcína proti pandemické chřipce (H5N1) (inaktivovaný povrchový antigen, s adjuvans)

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Povrchové antigeny chřipkového viru (hemaglutinin a neuraminidáza)* kmene:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)    7,5 mikrogramů**

v dávce 0,5 ml

*    pomnoženo ve vejcích

**    vyj ádřeno v mikrogramech hemaglutininu.

Adjuvans MF59C.1 obsahuje:

Skvalen    9,75 miligramů

Polysorbát 80    1,175 miligramů

Sorbitan-trioleát    1,175 miligramů

Vakcína splňuje požadavky doporučení WHO a rozhodnutí EU pro tuto pandemii.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce. Mléčně bílá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Profylaxe chřipky při oficiálně vyhlášené pandemické situaci.

Přípravek Foclivia používejte v souladu s Oficiálními pokyny.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší osoby: 0,5 ml ve vybraný den.

Druhá dávka vakcíny by měla být podávána s odstupem nejméně 3 týdnů.

Přípravek Foclivia byl hodnocen u dospělých osob (ve věku 18 až 60 let) a u starších osob (nad 60 let) v rámci primárního režimu očkování 1, 22.

O třetí (posilovací) dávce podávané 6 měsíců po první dávce jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8 a 5.1).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost vakcíny Foclivia u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje pro děti ve věku od 6 měsíců do 18 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pro děti ve věku do 6 měsíců nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Imunizace by měla být prováděna intramuskulámí injekcí do deltového svalu nebo v předozadním směru do stehna (podle množství svalové hmoty).

4.3    Kontraindikace

Anamnéza anafylaktické (tj. život ohrožující) reakce na jakoukoli složku tohoto přípravku či stopová rezidua vajec, kuřecích proteinů, kanamycin a neomycin-sulfát, síran barnatý, formaldehyd a cetyltrimethylammonium-bromid (CTAB) v této vakcíně. Při pandemii však může být vhodné vakcínu přesto podat - za předpokladu, že jsou v případě potřeby okamžitě dostupné resuscitační prostředky. Viz bod. 4.4.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Postupujte opatrně, pokud vakcínu podáváte osobám se známou přecitlivělostí (jinou než anafylaktickou reakcí) na léčivou látku, na jakoukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 a vejce, kuřecí proteiny, kanamycin a neomycin-sulfát, síran barnatý, formaldehyd a cetyltrimethylammonium-bromid (CTAB).

Stejně jako u všech injekčně aplikovaných vakcín zajistěte dostupnost vhodné lékařské léčby a dohled pro případ výskytu vzácného anafylaktického šoku po podání vakcíny.

Pokud to pandemická situace umožňuje, imunizace musí být odložena u pacientů s těžkým horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí.

Přípravek Foclivia v žádném případě nelze podávat intravaskulárně nebo subkutánně. Poskytovatelé zdravotní péče proto musí zvážit všechny výhody i potenciální rizika plynoucí z podání vakcíny jedincům s trombocytopenií nebo jinými poruchami krvácení, které by představovaly kontraindikaci intramuskulámí injekce, pokud potenciální přínos nepřevýší riziko krvácení.

Protilátková odpověď u pacientů s endogenní či iatrogenní imunosupresí nemusí být dostatečná.

Ochranný účinek nemusí být vytvořen u všech příjemců vakcíny (viz bod 5.1).

V klinických studiích byla pozorována určitá zkřížená ochrana proti příbuzným variantám viru H5N1 (viz bod 5.1).

Protože je doporučována další dávka, upozorňujeme, že vzájemnou zaměnitelnost vakcíny Foclivia s jinými monovalentními vakcínami proti viru H5N1 nelze podložit žádnými údaji o bezpečnosti, imunogenitě ani účinnosti.

Přestože o používání přípravku Foclivia nejsou k dispozici žádné údaje, byly zaznamenány případy křečí, jak horečnatých, tak i bez horečky, u subjektů vakcinovaných přípravkem Focetria, pandemickou vakcínou proti viru H1N1 s adjuvans MF59.1 podobnou přípravku Foclivia.

Většina případů febrilních křečí se vyskytla u pediatrických subjektů. Některé případy byly pozorovány u subjektů s epilepsií. Proto by měla být subjektům trpícím epilepsií věnována zvláštní pozornost a lékař by měl subjekty (nebo jejich rodiče) informovat o možnosti výskytu křečí (viz bod 4.8).

Po vakcinaci, nebo dokonce i před ní, může dojít k synkopě (subjekt může upadnout do bezvědomí) jakožto psychogenní reakci na injekci jehlou. Toto může být doprovázeno několika neurologickými příznaky jako přechodná porucha zraku, parestezie a tonické klonické pohyby končetin při znovunabytí vědomí. Je důležité dodržovat příslušné postupy a bezpečnostní opatření, aby se předešlo poranění, ke kterému může při ztrátě vědomí dojít.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Foclivia nepodávejte současně s jinými vakcínami. Pokud je však společné podávání s jinou vakcínou indikováno, imunizaci je třeba provést do různých končetin. Pozor, může dojít k intenzivnějšímu projevu nežádoucích reakcí.

Imunologická odpověď může být utlumena, jestliže pacient absolvuje léčbu imunosupresivy.

Vakcinace proti chřipce může vést k falešně pozitivním výsledkům při sérologickém testu používajícím metodu ELISA k detekci protilátek proti viru lidské imunodeficience 1 (HIV-1), viru hepatitidy typu C a obzvláště HTLV-1. V těchto případech jsou výsledky metody Western blot negativní. Tyto přechodné falešně pozitivní výsledky mohou být způsobeny tvorbou IgM v odpovědi na vakcínu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje o přípravku Foclivia.

K dispozici jsou však údaje o bezpečnosti u těhotných žen vystavených přípravku Focetria (pandemická vakcína proti viru H1N1 podobná přípravku Foclivia), který obsahuje stejné množství MF59C.1 jako přípravek Foclivia. Spontánně hlášené nežádoucí příhody od uvedení přípravku na trh ani intervenční studie neodhalily přímé ani nepřímé účinky přípravku Focetria na těhotenství. Rovněž ani dvě velké observační studie, které měly za úkol stanovit bezpečnost použití přípravku Focetria v těhotenství, nezjistily žádný nárůst případů gestačního diabetu, preeklampsie, potratů, porodu mrtvého plodu, nízké porodní hmotnosti, nezralosti, úmrtí novorozenců ani vrozených malformací mezi téměř 10 000 vakcinovanými těhotnými ženami a jejich potomky v porovnání s nevakcinovanými kontrolami.

Poskytovatelé zdravotní péče musí zvážit všechny výhody a potenciální rizika spojená s podáním přípravku Foclivia těhotným ženám a brát do úvahy oficiální doporučení.

Kojení

Vakcínu lze použít během kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé účinky uvedené v bodě 4.8 „Nežádoucí účinky“ mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Dospělé a starší osoby (starší 18 let)

V klinických studiích provedených s pandemickou mock-up vakcínou proti viru H5N1 s adjuvans u dospělých a starších osob (další informace viz bod 5.1) byla většina reakcí mírného charakteru, krátkodobého trvání a kvalitativně podobná reakcím u konvenčních, sezónních vakcín proti chřipce.

Je obecně uznáváno, že účinek adjuvans zesilující imunogenitu přípravku je spojen s mírně zvýšenou četností místních reakcí (nejčastěji mírná bolest) ve srovnání s konvenčními vakcínami proti chřipce bez adjuvans. Po druhé dávce se projevilo méně reakcí než po první.

Děti a dospívající ve věku od 6 měsíců do 17 let:

V klinické studii 2. fáze (studie V87P6) byla hodnocena bezpečnost pandemické mock-up vakcíny proti viru H5N1 s adjuvans u dětí a dospívajících (další informace viz bod 5.1).

Bez ohledu na věk byla reaktogenicita vyšší po první dávce než po druhém očkování. Reaktogenicita po třetí dávce podávané 12 měsíců po druhé dávce byla vyšší než po první i druhé dávce. Procentuální podíl účastníků studie s místními reakcemi byl vyšší ve skupinách starších účastníků. Bylo to dáno zejména častějšími hlášeními bolesti. U batolat byly nejčastěji pozorovanými lokálními účinky vyvolanými očkováním erytém a citlivost v místě vpichu. Jako nečastější systémové účinky vyvolané očkováním byly zaznamenány podrážděnost a neobvyklý pláč. U dětí a dospívajících byla jako nejčastější lokální reakce vyvolaná očkováním uváděna bolest, jako nejčastější systémové reakce vyvolané očkováním byly zaznamenány únava a bolest hlavy. Procentuální podíl pacientů uvádějících horečku byl ve všech věkových skupinách nízký. Údaje o bezpečnosti u dětí a dospívajících po první a druhé dávce podobné pandemické vakcíny (Focetria H1N1v) nabízí bezpečnostní profil srovnatelný s profilem uváděným pro složení mock-up vakcíny proti viru aH5N 1 (Foclivia).

Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích a při postmarketingovém sledování je uvedena níže.

• Klinické studie

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích na dospělých (starších 18 let) a starších osobách Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen ve čtyřech klinických studiích s různými chřipkovými kmeny a složeními vakcín (H5N3, H9N2 a H5N1). Očkování podstoupilo 3 696 dospělých a starších osob. Celkem 3 618 z nich dostalo mock-up vakcínu Foclivia (A/H5N1) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s modelovými (mock-up) vakcínami Foclivia jsou uvedeny níže.

Výskyt symptomů pozorovaných u osob starších než 60 let je nižší ve srovnání s populací ve věku 18-60 let.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Poruchy nervového systému Časté (> 1/100, < 1/10): bolest hlavy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté (> 1/100, < 1/10): pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně a poruchy kostí Časté (> 1/100, < 1/10): artralgie a myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté (> 1/100, < 1/10): zarudnutí v místě vpichu, otok v místě vpichu, zatvrdnutí v místě vpichu, ekchymóza a bolest v místě vpichu, horečka, malátnost, únava a svalový třes

Většina těchto reakcí obvykle vymizí do 1-2 dní bez léčby.

Nežádoucí účinky _pozorované v klinických studiích na dětech ve věku od 6 měsíců do 17 let Byla provedena jedna klinická studie (studie V87P6) vakcíny proti viru H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 (n = 334) v porovnání se sezónní chřipkovou vakcínou (n = 137).

	První dávka	Druhá dávka (21 dnů po první dávce)	Třetí dávka (12 měsíců po druhé dávce)
	Adjuvovaná vakcína proti viru H5N1
Batolata (6 až 36 měsíců)	N = 145	N = 138	N = 124
Jakékoli	76 %	68 %	80 %
Lokální	47 %	46 %	60 %
Systémové	59 %	51 %	54 %
Horečka > 38 °C (> 40 °C)	0 %	0 %	0 %
Jiný nežádoucí účinek	54 %	49 %	35 %
Děti (3 až 9 let)	N = 96	N = 93	N = 85
Jakékoli	72 %	68 %	79 %
Lokální	66 %	58 %	74 %
Systémové	32 %	33 %	45 %
Horečka > 38 °C (> 40 °C)	4 %	2 %	6 %
Jiný nežádoucí účinek	36 %	31 %	19 %
Dospívající (9 až 18 let)	N = 93	N = 91	N = 83
Jakékoli	91 %	82 %	89 %
Lokální	81 %	70 %	81 %
Systémové	69 %	52 %	69 %
Horečka > 38 °C (> 40 °C)	0 %	1 %	2 %
Jiný nežádoucí účinek	30 %	27 %	22 %

Focetria (H1N1v)

Nežádoucí účinky během prvního týdne po vakcinaci přípravkem Focetria H1N1v u 77 dětí ve věku 3-8 let a 80 dětí a dospívajících ve věku 9-17 let, kterým byla podána dávka 7,5 pg, byly hlášeny následovně:

	Injekce 1	Injekce 2
Děti (ve věku 3 až 8 let)	N = 77	N = 75
Jakýkoli nežádoucí účinek	74 %	69 %
Lokální	62 %	56 %
Systémový	39 %	35 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	4 %	1 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	0 %	1 %
Horečka > 40 °C	0 %	0 %
Jiný NÚ	14 %	17 %
Dospívající (ve věku 9 až 17 let)	N = 80	N = 79
Jakýkoli nežádoucí účinek	79 %	66 %
Lokální	70 %	58 %
Systémový	45 %	30 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	3 %	1 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	0 %	0 %
Horečka > 40 °C	0 %	0 %
Jiný NÚ	13 %	10 %

Údaje u dětí a dospívajících ve věku 3-17 let ukazují slabý pokles reaktogenicity po druhé dávce bez nárůstu případů horečky.

Velmi časté reakce hlášené u dětí a dospívajících ve věku 3 až 17 let:

Bolest, zatvrdnutí a erytém, malátnost, myalgie, bolest hlavy a únava.

Nežádoucí účinky během prvního týdne po vakcinaci přípravkem Focetria H1N1v u 73 kojenců ve věku 6-11 měsíců a 73 batolat ve věku 12-35 měsíců, kterým byla podána dávka 7,5 ^g, byly hlášeny následovně:

	Injekce 1	Injekce 2
Kojenci (ve věku 6 až 11 měsíců)	N = 73	N = 68
Jakýkoli nežádoucí účinek	79 %	65 %
Lokální	44 %	26 %
Systémový	70 %	56 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	11 %	9 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	3 %	4 %
Horečka > 40 °C	0 %	0 %
Jiný NÚ	32 %	31 %
Batolata (ve věku 12 až 35 měsíců)	N = 73	N = 71
Jakýkoli nežádoucí účinek	70 %	71 %
Lokální	51 %	49 %
Systémový	60 %	49 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	10 %	11 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	4 %	1 %
Horečka > 40 °C	1 %	0 %
Jiný NÚ	21 %	24 %

Údaje u kojenců a batolat ve věku 6-35 měsíců ukazují slabý pokles reaktogenicity po druhé dávce bez nárůstu případů horečky.

Velmi časté reakce hlášené u 146 kojenců a batolat ve věku 6 až 35 měsíců:

Citlivost v místě vpichu, erytém, podrážděnost, neobvyklý pláč, ospalost, průjem, zvracení a změna stravovacích návyků. Zatvrdnutí a ekchymóza byly velmi časté reakce u batolat, ale u kojenců byly méně časté.

• Postmarketingové sledování

Kromě nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích byly v rámci postmarketingových zkušeností s přípravkem Focetria H1N1v nahlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfadenopatie.

Srdeční poruchy Palpitace, tachykardie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně a poruchy kostí Svalová slabost, bolest v končetinách.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Generalizované kožní reakce včetně svědění, kopřivky, či nespecifické vyrážky; angioedém. Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální poruchy jako nevolnost, zvracení, bolest břicha a průjem.

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, závrať, somnolence, synkopa. Neurologické poruchy jako neuralgie, parestezie, křeče a neuritida.

Poruchy imunitního systému

Alergické reakce, anafylaxe včetně dyspnoe, bronchospasmu, laryngeálního edému, ve vzácných případech s následkem šoku.

Další nežádoucí reakce hlášené v rámci postmarketingového sledování interpandemické trivalentní vakcíny s adjuvans se složením podobným přípravku Foclivia (pandemická vakcína proti viru H1N1 s adjuvans MF59C.1):

Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000):

Trombocytopenie (velmi vzácně se vyskytly závažné případy s počtem destiček nižším než 5 000 na mm³).

Velmi vzácné (< 1/10 000):

Vaskulitida s přechodným renálním postižením a exsudativní erythema multiforme.

Neurologické poruchy, například encefalomyelitida, neuritida a Guillain-Barrého syndrom.

Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketingového sledování u pandemické vakcíny: neuplatňuje se.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcína proti chřipce, ATC kód J07BB02

Tato část popisuje klinické zkušenosti s modelovými (mock-up) vakcínami proti viru H5N1 po podání dvou dávek vakcíny 7,5 mikrogramů.

Modelové vakcíny obsahují jiné chřipkové antigeny, než mají v současnosti běžné chřipkové viry. Tyto antigeny lze považovat za nové, a simulují tak situaci, kdy je cílová populace pro očkování imunologicky naivní. Data získaná pomocí modelových vakcín usnadní realizaci vakcinační strategie, která bude pravděpodobně použita pro pandemickou vakcínu: údaje o klinické účinnosti a bezpečnosti získané touto formou jsou relevantní pro pandemické vakcíny.

Dospělí (18 až 60 let)

Byla provedena jedna klinická studie 2. fáze (studie V87P1) vakcíny proti viru H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 na 312 zdravých dospělých. Celkem 156 osobám byly podány v odstupu tří týdnů dvě dávky vakcíny obsahující virus H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 ^g hemoaglutininu (HA) na adjuvovanou dávku).

Do další klinické studie (3. fáze, studie V87P13) bylo zařazeno 2 693 zdravých dospělých, kterým byly v odstupu tří týdnů podány dvě dávky vakcíny obsahující virus H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 pg HA na adjuvovanou dávku). Imunogenita byla posuzována v dílčí skupině souboru účastníků studie (n = 197).

Jednoduchou radiální hemolýzou (SRH) byly u dospělých zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze* a sérokonverzního faktoru** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004:

Protilátky proti HA (jednoduchá radiální hemolýza)	Studie V87P1 21 dnů po 2. dávce N = 149	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 197
Míra séroprotekce (95% int. spol.)*	85 % (79-91)	91 % (87-95)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	85 % (78-90)	78 % (72-84)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	7,74 (6,6-9,07)	4,03 (3,54-4,59)

Protilátky proti HA (jednoduchá radiální hemolýza)	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 69	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 128
Výchozí stav v séru	< 4 mm2	> 4 mm2
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	87 % (77-94)	94 % (88-97)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	87 % (77-94)	73 % (65-81)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	8,87 (7,09-11)	2,71 (2,38-3,08)

měřeno jednoduchou radiální hemolýzou > 25 mm²

poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze

Z výsledků mikroneutralizace (MN) proti viru A/Vietnam/1194/2004 vyplývá, že se míra séroprotekce a sérokonverze pohybuje od 67 % (60-74) do 85 % (78-90), resp. od 65 % (58-72) do 83 % (77-89). Imunitní odpověď na očkování měřená mikroneutralizační analýzou odpovídá výsledkům zjištěným při jednoduché radiální hemolýze.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo u zkoumaného souboru zkoumáno analýzou inhibice hemaglutinace (HI), jednoduchou radiální hemolýzou a mikroneutralizační analýzou.

V porovnání s hladinami protilátek dosaženými ve 43. dni po absolvování primárního očkovacího schématu poklesl počet protilátek 202. den z předchozích hodnot o 1/5 až o 1/2.

Starší osoby (> 60 let)

V případě osob starších 60 let (s malým počtem osob starších 70 let) byly míra séroprotekce*, míra sérokonverze* a sérokonverzní faktor** u protilátek proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004 zkoumány jednoduchou radiální hemolýzou ve dvou klinických studiích s těmito výsledky:

Protilátky proti HA (jednoduchá radiální hemolýza)	Studie V87P1 21 dnů po 2. dávce N = 84	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 210
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	80 % (70-88)	82 % (76-87)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	70 % (59-80)	63 % (56-69)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	4,96 (3,87-6,37)	2,9 (2,53-3,31)

Protilátky proti HA (jednoduchá radiální hemolýza)	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 66	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 143
Výchozí stav v séru	< 4 mm2	> 4 mm2
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	82 % (70-90)	82 % (75-88)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	82 % (70-90)	54 % (45-62)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	8,58 (6,57-11)	1,91 (1,72-2,12)

měřeno jednoduchou radiální hemolýzou > 25 mm²

poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze

Z výsledků mikroneutralizace (MN) proti viru A/Vietnam/1194/2004 vyplývá, že se míra séroprotekce a sérokonverze pohybuje od 57 % (50-64) do 79 % (68-87), resp. od 55 % (48-62) do 58 % (47-69). Výsledky mikroneutralizace prokázaly v souboru starších účastníků studií podobně jako výsledky jednoduché radiální hemolýzy silnou imunitní odpověď po absolvování primárních režimů očkování.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo v tomto souboru zkoumáno analýzou inhibice hemaglutinace, jednoduchou radiální hemolýzou a mikroneutralizační analýzou a bylo zjištěno, že jejich počet ve 202. dni klesl oproti 43. dnu po absolvování primárního režimu očkování z 1/2 na 1/5 hodnoty naměřené po očkování. Séroprotekce po šesti měsících byla zjištěna až u 50 % starších osob imunizovaných vakcínou proti viru H5N1 kombinovanou s MF59C.

Posilovací dávka

Třetí (posilovací) dávka vakcíny proti viru H5N1 kombinované s MF59C byla podávána 6 měsíců a později po primárním očkovacím režimu. V tabulkách jsou uvedeny výsledky jednoduché radiální hemolýzy.

Jednoduchou radiální hemolýzou byly zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze* a sérokonverzního faktoru** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004:

	Studie V87P1 Dospělí Posilovací dávka (6 měsíců po 2. dávce)	Studie V87P1 starší osoby Posilovací dávka (6 měsíců po 2. dávce)
Jednoduchá radiální hemolýza	N = 71	N = 38
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	89 % (79-95)	84 % (69-94)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	83 % (72-91)	63 % (46-78)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	5,96 (4,72-7,53)	5,15 (3,46-7,66)

měřeno jednoduchou radiální hemolýzou > 25 mm²

poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze

Zkušenosti s posilovací dávkou jsou u souboru starších osob pouze omezené.

• Podpůrná data u souboru dospělých a starších osob

Ve studiích dvou dávek obdrželo 78 dospělých osob modelovou vakcínu s adjuvans (H5N3 nebo H9N2). Provedeny byly dvě vakcinace proti kmeni H5N3 (A/Duck/Singapore/97) v intervalu 3 týdnů, a to 3 různými dávkami (7,5; 15 a 30 ^g HA/dávku).

Vzorky séra byly testovány proti původnímu kmeni H5N3 a také řadě izolátů kmene H5N1.

Sérologické odpovědi získané z rozboru SRH ukázaly, že po dvou dávkách 7,5 ^g 100 % osob získalo séroprotekci a 100 % sérokonverzi. Rovněž bylo prokázáno, že vakcína s adjuvans indukovala protilátky, které křížově chránily proti kmenům H5N1 izolovaným v letech 2003 a 2004, u nichž už došlo k určitému antigennímu posunu ve srovnání s původními kmeny.

Provedeny byly dvě vakcinace vakcínou obsahující kmen H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) v intervalu 4 týdnů, a to ve 4 různých dávkách (3,75; 7,5; 15 a 30 ^g HA/dávku). Sérologické odpovědi získané testem HI ukázaly, že po dvou 7,5 ^g dávkách získalo 92 % osob séroprotekci a 75 % osob sérokonverzi.

Zkřížená reaktivita Dospělí (18 až 60 let)

Jednoduchou radiální hemolýzou a analýzou inhibice hemaglutinace byly u dospělých ve věku od 18 do 60 let zjištěny po druhé dávce tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze* a sérokonverzního faktoru** u protilátky proti HA viru H5N1 A/turkey/Turkey/05:

	Protilátky proti HA	Studie V87P1 21 dnů po 2. dávce N = 70	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 197
Jednoduchá radiální hemolýza	Míra séroprotekce (95% int. spol.)	70 % (58-80)	59 % (52-66)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	___***	49 % (42-56)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	___***	2,37 (2,1-2,67)
		N = 69	N = 197
Inhibice hemaglutinace	Míra séroprotekce (95% int. spol.)°	36 % (25-49)	23 % (18-30)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.)°	___***	19 % (14-25)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)°°	___***	1,92 (1,64-2,25)

* měřeno jednoduchou radiální hemolýzou > 25 mm² ** poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze ° měřeno metodou inhibice hemaglutinace > 40 °° poměry geometrických průměrů u metody inhibice hemaglutinace *** ve studii V87P1 nebyla stanovena výchozí hodnota

Výsledky mikroneutralizace v klinických studiích uváděných v předchozí tabulce ukázaly míru séroprotekce proti viru A/turkey/Turkey/05 v rozmezí od 27 % (17-39) (V87P1) do 39 % (32-46) (V87P13) a míru sérokonverze 36 % (29-43) ve studii V87P13. Z výsledků mikroneutralizace ve studii V87P13 byl vypočítán poměr geometrických průměrů proti viru A/turkey/Turkey/05 = 2,77 (2,4 až 3,2).

Starší osoby (> 60 let)

Jednoduchou radiální hemolýzou a analýzou inhibice hemaglutinace byly u starších osob nad 60 let zjištěny po druhé dávce tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze* a sérokonverzního faktoru* * u protilátky proti HA viru H5N1 A/turkey/Turkey/05:

	Protilátky proti HA	Studie V87P1 21 dnů po 2. dávce N = 37	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 207
Jednoduchá radiální hemolýza	Míra séroprotekce (95% int. spol.)	57 % (39-73)	20 % (18-23)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	___***	48 % (41-55)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	___***	1,74 (1,57-1,94)
		N = 36	N = 208
Inhibice hemaglutinace	Míra séroprotekce (95% int. spol.)	36 % (21-54)	25 % (19-32)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.)	___***	19 % (14-25)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)°°	___***	1,79 (1,56-2,06)

* měřeno jednoduchou radiální hemolýzou > 25 mm² ** poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze ° měřeno metodou inhibice hemaglutinace > 40 °° poměry geometrických průměrů u metody inhibice hemaglutinace *** ve studii V87P1 nebyla stanovena výchozí hodnota

Výsledky mikroneutralizace v klinických studiích uváděných v předchozí tabulce ukázaly míru séroprotekce proti viru A/turkey/Turkey/05 v rozmezí od 11 % (3-25) (studie V87P1) do 30 % (24-37) (studie V87P13) a míru sérokonverze 25 % (19-31) ve studii V87P13. Z výsledků mikroneutralizace ve studii V87P13 byl vypočítán poměr geometrických průměrů proti viru A/turkey/Turkey/05 = 2,01 (1,78 až 2,26).

Byla provedena jedna klinická studie (studie V87P6) vakcíny proti viru H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 se 471 dětmi ve věku od 6 měsíců do 17 let. Byly jim podány dvě dávky vakcíny 7,5 mikrogramů v odstupu tří týdnů a třetí dávka 12 měsíců po první dávce. Po třech týdnech od 2. dávky (43. den) vykazovaly všechny věkové skupiny (tj. 6 až 35 měsíců, 3 až 8 let a 9 až 17 let) vysokou hladinu protilátek proti viru A/Vietnam/1194/2004, stanovenou jednoduchou radiální hemolýzou a analýzou inhibice hemaglutinace. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce*. V této studii nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky související s vakcínou.

		Batolata (6 až 36 měsíců)	Děti (3 až 9 let)	Dospívající (9 až 18 let)
		N = 134	N = 91	N = 89
Inhibice hemaglutinace	Míra séroprotekce (95% int. spol.) 43. den	97 % (92-99)	97 % (91-99)	89 % (80-94)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.) 43. den oproti 1. dni	129 (109-151)	117 (97-142)	67 (51-88)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.) 43. den	97 % (92-99)	97 % (91-99)	89 % (80-94)
Jednoduchá radiální hemolýza		N = 133	N = 91	N = 90
	Míra séroprotekce (95% int. spol.) 43. den	100 % (97-100)	100 % (96-100)	100 % (96-100)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.) 43. den oproti 1. dni	16 (14-18)	15 (13-17)	14 (12-16)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.) 43. den	98 % (95-100)	100 % (96-100)	99 % (94-100)

* Vzhledem k tomu, že výbor CHMP nemá kritéria pro posuzování imunogenity u dětí, byla na

sérologická data získaná po očkování dětí použita kritéria výboru CHMP pro imunogenitu, která se používají při hodnocení sezónních protichřipkových vakcín u dospělých. Není však známo, nakolik je to relevantní pro klinickou ochranu.

Z výsledků mikroneutralizace proti viru A/Vietnam/1194/2004 vyplývá míra séroprotekce 99 %

(95% interval spolehlivosti: 94-100), míra sérokonverze v rozmezí od 97 % (95% interval spolehlivosti: 91-99) do 99 % (95% interval spolehlivosti: 96-100) a poměr geometrických průměrů v rozmezí od 29 (95% interval spolehlivosti: 25-35) do 50 (95% interval spolehlivosti: 44-58).

Imunologické výsledky přípravku Focetria H1N 1v (studie V111 03):

Míra séroprotekce a míra sérokonverze stanovená metodou inhibice hemaglutinace (HI) a sérokonverzní faktor vyjádřený jako poměr geometrických průměrů HI pro protilátku proti HA k viru H1N1 po podání jedné a dvou dávek 7,5 pg přípravku Focetria byla vyhodnocena u 70 dětí a dospívajících (9-17 let), 60 dětí (3-8 let), 58 dětí (12-35 měsíců) a 49 kojenců (6-11 měsíců).

Ve všech výše zmíněných věkových skupinách (jak v celkové populaci, tak v subtypu séronegativním v základní hodnotě) byla kritéria imunogenity pro dospělé (18-60 let) určená výborem CHMP splněna jak u první, tak u druhé dávky.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Foclivia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci aktivní imunizace proti subtypu H5N1 chřipkového viru A. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Přípravek Foclivia byl registrován za „výjimečných okolností“.

Znamená to, že z vědeckých důvodů nebylo možné získat o tomto přípravku úplné informace. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace, které budou dostupné a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Neuplatňuje se.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje k přípravku Foclivia a k sezónní vakcíně proti chřipce obsahující adjuvans MF59C.1 získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, lokální tolerance, fertility a reprodukční a vývojové toxicity (až do konce laktačního období) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Chlorid draselný Dihydrogenfosforečnan draselný Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Hexahydrát chloridu hořečnatého Dihydrát chloridu vápenatého Citronan sodný Kyselina citronová Voda na injekci

Informace o adjuvans viz bod 2.

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

1 rok.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

0,5 ml v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s pístovou zátkou (bromobutylová pryž). Balení po 1 a 10 kusech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vakcína by měla před použitím dosáhnout pokojové teploty. Před použitím jemně protřepejte.

Před podáním je nutné suspenzi vizuálně zkontrolovat. V případě, že se v ní nachází jakékoli částice nebo suspenze vypadá neobvykle, vakcínu zlikvidujte.

Všechna nepoužitá vakcína nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Vaccines Influenza S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena

Itálie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/577/001-2

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. října 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 19. října 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Foclivia injekční suspenze

Vakcína proti pandemické chřipce (H5N1) (inaktivovaný povrchový antigen, s adjuvans)

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Povrchové antigeny chřipkového viru (hemaglutinin a neuraminidáza)* kmene:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)    7,5 mikrogramů**

v dávce 0,5 ml

*    pomnoženo ve vejcích

**    vyj ádřeno v mikrogramech hemaglutininu.

Adjuvans MF59C.1 obsahuje:

Skvalen    9,75 miligramů

Polysorbát 80    1,175 miligramů

Sorbitan-trioleát    1,175 miligramů

Vakcína splňuje požadavky doporučení WHO a rozhodnutí EU pro tuto pandemii.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

Mléčně bílá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Profylaxe chřipky při oficiálně vyhlášené pandemické situaci.

Přípravek Foclivia používejte v souladu s Oficiálními pokyny.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší osoby: 0,5 ml ve vybraný den.

Druhá dávka vakcíny by měla být podávána s odstupem nejméně 3 týdnů.

Přípravek Foclivia byl hodnocen u dospělých osob (ve věku 18 až 60 let) a u starších osob (nad 60 let) v rámci primárního režimu očkování 1, 22.

O třetí (posilovací) dávce podávané 6 měsíců po první dávce jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8 a 5.1).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost vakcíny Foclivia u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

V současnosti dostupné údaje pro děti ve věku od 6 měsíců do 18 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pro děti ve věku do 6 měsíců nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Imunizace by měla být prováděna intramuskulámí injekcí do deltového svalu nebo v předozadním směru do stehna (podle množství svalové hmoty).

4.3    Kontraindikace

Anamnéza anafylaktické (tj. život ohrožující) reakce na jakoukoli složku tohoto přípravku či stopová rezidua vajec, kuřecích proteinů, kanamycin a neomycin-sulfát, síran barnatý, formaldehyd a cetyltrimethylammonium-bromid (CTAB) v této vakcíně. Při pandemii však může být vhodné vakcínu přesto podat - za předpokladu, že jsou v případě potřeby okamžitě dostupné resuscitační prostředky. Viz bod. 4.4.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Postupujte opatrně, pokud vakcínu podáváte osobám se známou přecitlivělostí (jinou než anafylaktickou reakcí) na léčivou látku, na jakoukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 a vejce, kuřecí proteiny, kanamycin a neomycin-sulfát, síran barnatý, formaldehyd a cetyltrimethylammonium-bromid (CTAB).

Stejně jako u všech injekčně aplikovaných vakcín zajistěte dostupnost vhodné lékařské léčby a dohled pro případ výskytu vzácného anafylaktického šoku po podání vakcíny.

Pokud to pandemická situace umožňuje, imunizace musí být odložena u pacientů s těžkým horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí.

Přípravek Foclivia v žádném případě nelze podávat intravaskulárně nebo subkutánně. Poskytovatelé zdravotní péče proto musí zvážit všechny výhody i potenciální rizika plynoucí z podání vakcíny jedincům s trombocytopenií nebo jinými poruchami krvácení, které by představovaly kontraindikaci intramuskulámí injekce, pokud potenciální přínos nepřevýší riziko krvácení.

Protilátková odpověď u pacientů s endogenní či iatrogenní imunosupresí nemusí být dostatečná.

Ochranný účinek nemusí být vytvořen u všech příjemců vakcíny (viz bod 5.1).

V klinických studiích byla pozorována určitá zkřížená ochrana proti příbuzným variantám viru H5N1 (viz bod 5.1).

Protože je doporučována další dávka, upozorňujeme, že vzájemnou zaměnitelnost vakcíny Foclivia s jinými monovalentními vakcínami proti viru H5N1 nelze podložit žádnými údaji o bezpečnosti, imunogenitě ani účinnosti.

Přestože o používání přípravku Foclivia nejsou k dispozici žádné údaje, byly zaznamenány případy křečí, jak horečnatých, tak i bez horečky, u subjektů vakcinovaných přípravkem Focetria, pandemickou vakcínou proti viru H1N1 s adjuvans MF59.1 podobnou přípravku Foclivia.

Většina případů febrilních křečí se vyskytla u pediatrických subjektů. Některé případy byly pozorovány u subjektů s epilepsií. Proto by měla být subjektům trpícím epilepsií věnována zvláštní pozornost a lékař by měl subjekty (nebo jejich rodiče) informovat o možnosti výskytu křečí (viz bod 4.8).

Po vakcinaci, nebo dokonce i před ní, může dojít k synkopě (subjekt může upadnout do bezvědomí) jakožto psychogenní reakci na injekci jehlou. Toto může být doprovázeno několika neurologickými příznaky jako přechodná porucha zraku, parestezie a tonické klonické pohyby končetin při znovunabytí vědomí. Je důležité dodržovat příslušné postupy a bezpečnostní opatření, aby se předešlo poranění, ke kterému může při ztrátě vědomí dojít.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Foclivia nepodávejte současně s jinými vakcínami. Pokud je však společné podávání s jinou vakcínou indikováno, imunizaci je třeba provést do různých končetin. Pozor, může dojít k intenzivnějšímu projevu nežádoucích reakcí.

Imunologická odpověď může být utlumena, jestliže pacient absolvuje léčbu imunosupresivy.

Vakcinace proti chřipce může vést k falešně pozitivním výsledkům při sérologickém testu používajícím metodu ELISA k detekci protilátek proti viru lidské imunodeficience 1 (HIV-1), viru hepatitidy typu C a obzvláště HTLV-1. V těchto případech jsou výsledky metody Western blot negativní. Tyto přechodné falešně pozitivní výsledky mohou být způsobeny tvorbou IgM v odpovědi na vakcínu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje o přípravku Foclivia.

K dispozici jsou však údaje o bezpečnosti u těhotných žen vystavených přípravku Focetria (pandemická vakcína proti viru H1N1 podobná přípravku Foclivia), který obsahuje stejné množství MF59C.1 jako přípravek Foclivia. Spontánně hlášené nežádoucí příhody od uvedení přípravku na trh ani intervenční studie neodhalily přímé ani nepřímé účinky přípravku Focetria na těhotenství. Rovněž ani dvě velké observační studie, které měly za úkol stanovit bezpečnost použití přípravku Focetria v těhotenství, nezjistily žádný nárůst případů gestačního diabetu, preeklampsie, potratů, porodu mrtvého plodu, nízké porodní hmotnosti, nezralosti, úmrtí novorozenců ani vrozených malformací mezi téměř 10 000 vakcinovanými těhotnými ženami a jejich potomky v porovnání s nevakcinovanými kontrolami.

Poskytovatelé zdravotní péče musí zvážit všechny výhody a potenciální rizika spojená s podáním přípravku Foclivia těhotným ženám a brát do úvahy oficiální doporučení.

Kojení

Vakcínu lze použít během kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé účinky uvedené v bodě 4.8 „Nežádoucí účinky“ mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Dospělé a starší osoby (starší 18 let)

V klinických studiích provedených s pandemickou mock-up vakcínou proti viru H5N1 s adjuvans u dospělých a starších osob (další informace viz bod 5.1) byla většina reakcí mírného charakteru, krátkodobého trvání a kvalitativně podobná reakcím u konvenčních, sezónních vakcín proti chřipce.

Je obecně uznáváno, že účinek adjuvans zesilující imunogenitu přípravku je spojen s mírně zvýšenou četností místních reakcí (nejčastěji mírná bolest) ve srovnání s konvenčními vakcínami proti chřipce bez adjuvans. Po druhé dávce se projevilo méně reakcí než po první.

Děti a dospívající ve věku od 6 měsíců do 17 let:

V klinické studii 2. fáze (studie V87P6) byla hodnocena bezpečnost pandemické mock-up vakcíny proti viru H5N1 s adjuvans u dětí a dospívajících (další informace viz bod 5.1).

Bez ohledu na věk byla reaktogenicita vyšší po první dávce než po druhém očkování. Reaktogenicita po třetí dávce podávané 12 měsíců po druhé dávce byla vyšší než po první i druhé dávce. Procentuální podíl účastníků studie s místními reakcemi byl vyšší ve skupinách starších účastníků. Bylo to dáno zejména častějšími hlášeními bolesti. U batolat byly nejčastěji pozorovanými lokálními účinky vyvolanými očkováním erytém a citlivost v místě vpichu. Jako nečastější systémové účinky vyvolané očkováním byly zaznamenány podrážděnost a neobvyklý pláč. U dětí a dospívajících byla jako nejčastější lokální reakce vyvolaná očkováním uváděna bolest, jako nejčastější systémové reakce vyvolané očkováním byly zaznamenány únava a bolest hlavy. Procentuální podíl pacientů uvádějících horečku byl ve všech věkových skupinách nízký. Údaje o bezpečnosti u dětí a dospívajících po první a druhé dávce podobné pandemické vakcíny (Focetria H1N1v) nabízí bezpečnostní profil srovnatelný s profilem uváděným pro složení mock-up vakcíny proti viru aH5N 1 (Foclivia).

Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích a při postmarketingovém sledování je uvedena níže.

• Klinické studie

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích na dospělých (starších 18 let) a starších osobách Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen ve čtyřech klinických studiích s různými chřipkovými kmeny a složeními vakcín (H5N3, H9N2 a H5N1). Očkování podstoupilo 3 696 dospělých a starších osob. Celkem 3 618 z nich dostalo mock-up vakcínu Foclivia (A/H5N1) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s modelovými (mock-up) vakcínami Foclivia jsou uvedeny níže.

Výskyt symptomů pozorovaných u osob starších než 60 let je nižší ve srovnání s populací ve věku 18-60 let.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Poruchy nervového systému Časté (> 1/100, < 1/10): bolest hlavy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté (> 1/100, < 1/10): pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně a poruchy kostí Časté (> 1/100, < 1/10): artralgie a myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté (> 1/100, < 1/10): zarudnutí v místě vpichu, otok v místě vpichu, zatvrdnutí v místě vpichu, ekchymóza a bolest v místě vpichu, horečka, malátnost, únava a svalový třes

Většina těchto reakcí obvykle vymizí do 1-2 dní bez léčby.

Nežádoucí účinky _pozorované v klinických studiích na dětech ve věku od 6 měsíců do 17 let Byla provedena jedna klinická studie (studie V87P6) vakcíny proti viru H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 (n = 334) v porovnání se sezónní chřipkovou vakcínou (n = 137).

	1. injekce	2. injekce	3. injekce
	Adjuvovaná vakcína proti viru H5N1	Adjuvovaná vakcína proti viru H5N1	Adjuvovaná vakcína proti viru H5N1
Batolata (6 až 36 měsíců)	N = 145	N = 138	N = 124
Jakékoli	76 %	68 %	80 %
Lokální	47 %	46 %	60 %
Systémové	59 %	51 %	54 %
Horečka > 38 °C (> 40 °C)	0 %	0 %	0 %
Jiný nežádoucí účinek	54 %	49 %	35 %
Děti (3 až 9 let)	N = 96	N = 93	N = 85
Jakékoli	72 %	68 %	79 %
Lokální	66 %	58 %	74 %
Systémové	32 %	33 %	45 %
Horečka > 38 °C (> 40 °C)	4 %	2 %	6 %
Jiný nežádoucí účinek	36 %	31 %	19 %
Dospívající (9 až 18 let)	N = 93	N = 91	N = 83
Jakékoli	91 %	82 %	89 %
Lokální	81 %	70 %	81 %
Systémové	69 %	52 %	69 %
Horečka > 38 °C (> 40 °C)	0 %	1 %	2 %
Jiný nežádoucí účinek	30 %	27 %	22 %

Focetria (H1N1v)

Nežádoucí účinky během prvního týdne po vakcinaci přípravkem Focetria H1N1v u 77 dětí ve věku 3-8 let a 80 dětí a dospívajících ve věku 9-17 let, kterým byla podána dávka 7,5 pg, byly hlášeny následovně:

	Injekce 1	Injekce 2
Děti (ve věku 3 až 8 let)	N = 77	N = 75
Jakýkoli nežádoucí účinek	74 %	69 %
Lokální	62 %	56 %
Systémový	39 %	35 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	4 %	1 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	0 %	1 %
Horečka > 40 °C	0 %	0 %
Jiný NÚ	14 %	17 %
Dospívající (ve věku 9 až 17 let)	N = 80	N = 79
Jakýkoli nežádoucí účinek	79 %	66 %
Lokální	70 %	58 %
Systémový	45 %	30 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	3 %	1 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	0 %	0 %
Horečka > 40 °C	0 %	0 %
Jiný NÚ	13 %	10 %

Údaje u dětí a dospívajících ve věku 3-17 let ukazují slabý pokles reaktogenicity po druhé dávce bez nárůstu případů horečky.

Velmi časté reakce hlášené u dětí a dospívajících ve věku 3 až 17 let:

Bolest, zatvrdnutí a erytém, malátnost, myalgie, bolest hlavy a únava.

Nežádoucí účinky během prvního týdne po vakcinaci přípravkem Focetria H1N1v u 73 kojenců ve věku 6-11 měsíců a 73 batolat ve věku 12-35 měsíců, kterým byla podána dávka 7,5 ^g, byly hlášeny následovně:

	Injekce 1	Injekce 2
Kojenci (ve věku 6 až 11 měsíců)	N = 73	N = 68
Jakýkoli nežádoucí účinek	79 %	65 %
Lokální	44 %	26 %
Systémový	70 %	56 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	11 %	9 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	3 %	4 %
Horečka > 40 °C	0 %	0 %
Jiný NÚ	32 %	31 %
Batolata (ve věku 12 až 35 měsíců)	N = 73	N = 71
Jakýkoli nežádoucí účinek	70 %	71 %
Lokální	51 %	49 %
Systémový	60 %	49 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	10 %	11 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	4 %	1 %
Horečka > 40 °C	1 %	0 %
Jiný NÚ	21 %	24 %

Údaje u kojenců a batolat ve věku 6-35 měsíců ukazují slabý pokles reaktogenicity po druhé dávce bez nárůstu případů horečky.

Velmi časté reakce hlášené u 146 kojenců a batolat ve věku 6 až 35 měsíců:

Citlivost v místě vpichu, erytém, podrážděnost, neobvyklý pláč, ospalost, průjem, zvracení a změna stravovacích návyků. Zatvrdnutí a ekchymóza byly velmi časté reakce u batolat, ale u kojenců byly méně časté.

• Postmarketingové sledování

Kromě nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích byly v rámci postmarketingových zkušeností s přípravkem Focetria H1N1v nahlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfadenopatie.

Srdeční poruchy Palpitace, tachykardie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně a poruchy kostí Svalová slabost, bolest v končetinách.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Generalizované kožní reakce včetně svědění, kopřivky, či nespecifické vyrážky; angioedém. Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální poruchy jako nevolnost, zvracení, bolest břicha a průjem.

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, závrať, somnolence, synkopa. Neurologické poruchy jako neuralgie, parestezie, křeče a neuritida.

Poruchy imunitního systému

Alergické reakce, anafylaxe včetně dyspnoe, bronchospasmu, laryngeálního edému, ve vzácných případech s následkem šoku.

Další nežádoucí reakce hlášené v rámci postmarketingového sledování interpandemické trivalentní vakcíny s adjuvans, se složením podobným přípravku Foclivia (pandemická vakcína proti viru H1N1 s adjuvans MF59.1):

Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000):

Trombocytopenie (velmi vzácně se vyskytly závažné případy s počtem destiček nižším než 5 000 na mm³).

Velmi vzácné (< 1/10 000):

Vaskulitida s přechodným renálním postižením a exsudativní erythema multiforme.

Neurologické poruchy, například encefalomyelitida, neuritida a Guillain-Barrého syndrom.

Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketingového sledování u pandemické vakcíny: neuplatňuje se.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcína proti chřipce, ATC kód J07BB02

Tato část popisuje klinické zkušenosti s modelovými (mock-up) vakcínami proti viru H5N1 po podání dvou dávek vakcíny 7,5 mikrogramů.

Modelové vakcíny obsahují jiné chřipkové antigeny, než mají v současnosti běžné chřipkové viry. Tyto antigeny lze považovat za nové, a simulují tak situaci, kdy je cílová populace pro očkování imunologicky naivní. Data získaná pomocí modelových vakcín usnadní realizaci vakcinační strategie, která bude pravděpodobně použita pro pandemickou vakcínu: údaje o klinické účinnosti a bezpečnosti získané touto formou jsou relevantní pro pandemické vakcíny.

Dospělí (18 až 60 let)

Byla provedena jedna klinická studie 2. fáze (studie V87P1) vakcíny proti viru H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 na 312 zdravých dospělých. Celkem 156 osobám byly podány v odstupu tří týdnů dvě dávky vakcíny obsahující virus H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 pg hemoaglutininu (HA) na adjuvovanou dávku).

Do další klinické studii (3. fáze, studie V87P13) bylo zařazeno 2 693 zdravých dospělých, kterým byly v odstupu tří týdnů podány dvě dávky vakcíny obsahující virus H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 pg HA na adjuvovanou dávku). Imunogenita byla posuzována v dílčí skupině souboru účastníků studie (n = 197).

Jednoduchou radiální hemolýzou (SRH) byly u dospělých zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze* a sérokonverzního faktoru** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004:

Protilátky proti HA (jednoduchá radiální hemolýza)	Studie V87P1 21 dnů po 2. dávce N = 149	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 197
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	85 % (79-91)	91 % (87-95)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	85 % (78-90)	78 % (72-84)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	7,74 (6,6-9,07)	4,03 (3,54-4,59)

Protilátky proti HA (jednoduchá radiální hemolýza)	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 69	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 128
Výchozí stav v séru	< 4 mm2	> 4 mm2
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	87 % (77-94)	94 % (88-97)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	87 % (77-94)	73 % (65-81)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	8,87 (7,09-11)	2,71 (2,38-3,08)

měřeno jednoduchou radiální hemolýzou > 25 mm²

poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze

Z výsledků mikroneutralizace (MN) proti viru A/Vietnam/1194/2004 vyplývá, že se míra séroprotekce a sérokonverze pohybuje od 67 % (60-74) do 85 % (78-90), resp. od 65 % (58-72) do 83 % (77-89). Imunitní odpověď na očkování měřená mikroneutralizační analýzou odpovídá výsledkům zjištěným při jednoduché radiální hemolýze.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo u zkoumaného souboru zkoumáno analýzou inhibice hemaglutinace (HI), jednoduchou radiální hemolýzou a mikroneutralizační analýzou.

V porovnání s hladinami protilátek dosaženými ve 43. dni po absolvování primárního očkovacího schématu poklesl počet protilátek 202. den z předchozích hodnot o 1/5 až o 1/2.

Starší osoby (> 60 let)

V případě osob starších 60 let (s malým počtem osob starších 70 let) byly míra séroprotekce*, míra sérokonverze* a sérokonverzní faktor** u protilátek proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004 zkoumány jednoduchou radiální hemolýzou ve dvou klinických studiích s těmito výsledky:

Protilátky proti HA (jednoduchá radiální hemolýza)	Studie V87P1 21 dnů po 2. dávce N = 84	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 210
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	80 % (70-88)	82 % (76-87)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	70 % (59-80)	63 % (56-69)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	4,96 (3,87-6,37)	2,9 (2,53-3,31)

Protilátky proti HA (jednoduchá radiální hemolýza)	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 66	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 143
Výchozí stav v séru	< 4 mm2	> 4 mm2
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	82 % (70-90)	82 % (75-88)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	82 % (70-90)	54 % (45-62)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	8,58 (6,57-11)	1,91 (1,72-2,12)

poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze

**

Z výsledků mikroneutralizace (MN) proti viru A/Vietnam/1194/2004 vyplývá, že se míra séroprotekce a sérokonverze pohybuje od 57 % (50-64) do 79 % (68-87), resp. od 55 % (48-62) do 58 % (47-69). Výsledky mikroneutralizace prokázaly v souboru starších účastníků studií podobně jako výsledky jednoduché radiální hemolýzy silnou imunitní odpověď po absolvování primárních režimů očkování.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo v tomto souboru zkoumáno analýzou inhibice hemaglutinace, jednoduchou radiální hemolýzou a mikroneutralizační analýzou a bylo zjištěno, že jejich počet ve 202. dni klesl oproti 43. dnu po absolvování primárního režimu očkování z 1/2 na 1/5 hodnoty naměřené po očkování. Séroprotekce po šesti měsících byla zjištěna až u 50 % starších osob imunizovaných vakcínou proti viru H5N1 kombinovanou s MF59C.

Posilovací dávka

Třetí (posilovací) dávka vakcíny proti viru H5N1 kombinované s MF59C byla podávána 6 měsíců a později po primárním očkovacím režimu. V tabulkách jsou uvedeny výsledky jednoduché radiální hemolýzy.

Jednoduchou radiální hemolýzou byly zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze* a sérokonverzního faktoru** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004:

	Studie V87P1 Dospělí Posilovací dávka (6 měsíců po 2. dávce)	Studie V87P1 starší osoby Posilovací dávka (6 měsíců po 2. dávce)
Jednoduchá radiální hemolýza	N = 71	N = 38
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	89% (79 95)	84% (69 94)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	83% (72 91)	63% (46 78)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	5,96 (4,72 7,53)	5,15 (3,46 7,66)

měřeno jednoduchou radiální hemolýzou > 25 mm²

poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze

Zkušenosti s posilovací dávkou jsou u souboru starších osob pouze omezené.

• Podpůrná data u souboru dospělých a starších osob

Ve studiích dvou dávek obdrželo 78 dospělých osob modelovou vakcínu s adjuvans (H5N3 nebo H9N2). Provedeny byly dvě vakcinace proti kmeni H5N3 (A/Duck/Singapore/97) v intervalu 3 týdnů, a to 3 různými dávkami (7,5; 15 a 30 ^g HA/dávku).

Vzorky séra byly testovány proti původnímu kmeni H5N3 a také řadě izolátů kmene H5N1.

Sérologické odpovědi získané z rozboru SRH ukázaly, že po dvou dávkách 7,5 ^g 100 % osob získalo séroprotekci a 100 % sérokonverzi. Rovněž bylo prokázáno, že vakcína s adjuvans indukovala protilátky, které křížově chránily proti kmenům H5N1 izolovaným v letech 2003 a 2004, u nichž už došlo k určitému antigennímu posunu ve srovnání s původními kmeny.

Provedeny byly dvě vakcinace vakcínou obsahující kmen H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) v intervalu 4 týdnů, a to ve 4 různých dávkách (3,75; 7,5; 15 a 30 ^g HA/dávku). Sérologické odpovědi získané testem HI ukázaly, že po dvou 7,5 ^g dávkách získalo 92 % osob séroprotekci a 75 % osob sérokonverzi.

Zkřížená reaktivita Dospělí (18 až 60 let)

Jednoduchou radiální hemolýzou a analýzou inhibice hemaglutinace byly u dospělých ve věku od 18 do 60 let zjištěny po druhé dávce tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze* a sérokonverzního faktoru** u protilátky proti HA viru H5N1 A/turkey/Turkey/05:

	Protilátky proti HA	Studie V87P1 21 dnů po 2. dávce N = 70	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 197
Jednoduchá radiální hemolýza	Míra séroprotekce (95% int. spol.)	70 % (58-80)	59 % (52-66)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	___***	49 % (42-56)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	___***	2,37 (2,1-2,67)
		N = 69	N = 197
Inhibice hemaglutinace	Míra séroprotekce (95% int. spol.)	36 % (25-49)	23 % (18-30)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.)	___***	19 % (14-25)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)°°	___***	1,92 (1,64-2,25)

* měřeno jednoduchou radiální hemolýzou > 25 mm² ** poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze ° měřeno metodou inhibice hemaglutinace > 40 °° poměry geometrických průměrů u metody inhibice hemaglutinace *** ve studii V87P1 nebyla stanovena výchozí hodnota

Výsledky mikroneutralizace v klinických studiích uváděných v předchozí tabulce ukázaly míru séroprotekce proti viru A/turkey/Turkey/05 v rozmezí od 27 % (17-39) (V87P1) do 39 % (32-46) (V87P13) a míru sérokonverze 36 % (29-43) ve studii V87P13. Z výsledků mikroneutralizace ve studii V87P13 byl vypočítán poměr geometrických průměrů proti viru A/turkey/Turkey/05 = 2,77 (2,4 až 3,2).

Starší osoby (> 60 let)

Jednoduchou radiální hemolýzou a analýzou inhibice hemaglutinace byly u starších osob nad 60 let zjištěny po druhé dávce tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze* a sérokonverzního faktoru* * u protilátky proti HA viru H5N1 A/turkey/Turkey/05:

	Protilátky proti HA	Studie V87P1 21 dnů po 2. dávce N = 37	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 207
Jednoduchá radiální hemolýza	Míra séroprotekce (95% int. spol.)	57 % (39-73)	20 % (18-23)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	___***	48 % (41-55)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	___***	1,74 (1,57-1,94)
		N = 36	N = 208
Inhibice hemaglutinace	Míra séroprotekce (95% int. spol.)	36 % (21-54)	25 % (19-32)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.)	___***	19 % (14-25)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)°°	___***	1,79 (1,56-2,06)

* měřeno jednoduchou radiální hemolýzou > 25 mm² ** poměry geometrických průměrů v jednoduché radiální hemolýze ° měřeno metodou inhibice hemaglutinace > 40 °° poměry geometrických průměrů u metody inhibice hemaglutinace *** ve studii V87P1 nebyla stanovena výchozí hodnota

Výsledky mikroneutralizace v klinických studiích uváděných v předchozí tabulce ukázaly míru séroprotekce proti viru A/turkey/Turkey/05 v rozmezí od 11 % (3-25) (studie V87P1) do 30 % (24-37) (studie V87P13) a míru sérokonverze 25 % (19-31) ve studii V87P13. Z výsledků mikroneutralizace ve studii V87P13 byl vypočítán poměr geometrických průměrů proti viru A/turkey/Turkey/05 = 2,01 (1,78 až 2,26).

Byla provedena jedna klinická studie (studie V87P6) vakcíny proti viru H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 se 471 dětmi ve věku od 6 měsíců do 17 let. Byly jim podány dvě dávky vakcíny

7,5 mikrogramů v odstupu tří týdnů a třetí dávka 12 měsíců po první dávce. Po třech týdnech od 2. dávky (43. den) vykazovaly všechny věkové skupiny (tj. 6 až 35 měsíců, 3 až 8 let a 9 až 17 let) vysokou hladinu protilátek proti viru A/Vietnam/1194/2004, stanovenou jednoduchou radiální hemolýzou a analýzou inhibice hemaglutinace. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce*. V této studii nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky související s vakcínou.

		Batolata (6 až 36 měsíců)	Děti (3 až 9 let)	Dospívající (9 až 18 let)
		N = 134	N = 91	N = 89
Inhibice hemaglutinace	Míra séroprotekce (95% int. spol.) 43. den	97 % (92-99)	97 % (91-99)	89 % (80-94)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.) 43. den oproti 1. dni	129 (109-151)	117 (97-142)	67 (51-88)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.) 43. den	97 % (92-99)	97 % (91-99)	89 % (80-94)
Jednoduchá radiální hemolýza		N = 133	N = 91	N = 90
	Míra séroprotekce (95% int. spol.) 43. den	100 % (97-100)	100 % (96-100)	100 % (96-100)
	Sérokonverzní faktor (95% int. spol.) 43. den oproti 1. dni	16 (14-18)	15 (13-17)	14 (12-16)
	Míra sérokonverze (95% int. spol.) 43. den	98 % (95-100)	100 % (96-100)	99 % (94-100)

* Vzhledem k tomu, že výbor CHMP nemá kritéria pro posuzování imunogenity u dětí, byla na

sérologická data získaná po očkování dětí použita kritéria výboru CHMP pro imunogenitu, která se používají při hodnocení sezónních protichřipkových vakcín u dospělých. Není však známo, nakolik je to relevantní pro klinickou ochranu.

Z výsledků mikroneutralizace proti viru A/Vietnam/1194/2004 vyplývá míra séroprotekce 99 %

(95% interval spolehlivosti: 94-100), míra sérokonverze v rozmezí od 97 % (95% interval spolehlivosti: 91-99) do 99 % (95% interval spolehlivosti: 96-100) a poměr geometrických průměrů v rozmezí od 29 (95% interval spolehlivosti: 25-35) do 50 (95% interval spolehlivosti: 44-58).

Imunologické výsledky přípravku Focetria H1N 1v (studie V111 03):

Míra séroprotekce a míra sérokonverze stanovená metodou inhibice hemaglutinace (HI) a sérokonverzní faktor vyjádřený jako poměr geometrických průměrů HI pro protilátku proti HA k viru H1N1 po podání jedné a dvou dávek 7,5 pg přípravku Focetria byla vyhodnocena u 70 dětí a dospívajících (9-17 let), 60 dětí (3-8 let), 58 dětí (12-35 měsíců) a 49 kojenců (6-11 měsíců).

Ve všech výše zmíněných věkových skupinách (jak v celkové populaci, tak v subtypu séronegativním v základní hodnotě) byla kritéria imunogenity pro dospělé (18-60 let) určená výborem CHMP splněna jak u první, tak u druhé dávky.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Foclivia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci aktivní imunizace proti subtypu H5N1 chřipkového viru A. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Přípravek Foclivia byl registrován za „výjimečných okolností“.

Znamená to, že z vědeckých důvodů nebylo možné získat o tomto přípravku úplné informace. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace, které budou dostupné a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neuplatňuje se.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje k přípravku Foclivia a k sezónní vakcíně proti chřipce obsahující adjuvans MF59C.1 získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, lokální tolerance, fertility a reprodukční a vývojové toxicity (až do konce laktačního období) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Chlorid draselný Dihydrogenfosforečnan draselný Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Hexahydrát chloridu hořečnatého Dihydrát chloridu vápenatého Citronan sodný Kyselina citronová Voda na injekci

Informace o adjuvans viz bod 2.

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

1 rok.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

0,5 ml v jednodávkových injekčních lahvičkách (sklo typu I) se zátkou (halobutylová pryž). Balení po 10 kusech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vakcína by měla před použitím dosáhnout pokojové teploty. Před použitím jemně protřepejte. Před podáním je nutné suspenzi vizuálně zkontrolovat. V případě, že se v ní nachází jakékoli částice nebo suspenze vypadá neobvykle, vakcínu zlikvidujte.

Všechna nepoužitá vakcína nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Vaccines Influenza S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena

Itálie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/577/003

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. října 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 19. října 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Foclivia injekční suspenze ve vícedávkovém balení

Vakcína proti pandemické chřipce (H5N1) (inaktivovaný povrchový antigen, s adjuvans)

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Povrchové antigeny chřipkového viru (hemaglutinin a neuraminidáza)* kmene:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)    7,5 mikrogramů**

v dávce 0,5 ml

*    pomnoženo ve vejcích

**    vyj ádřeno v mikrogramech hemaglutininu.

Adjuvans MF59C.1 obsahuje:

Skvalen    9,75 miligramů

Polysorbát 80    1,175 miligramů

Sorbitan-trioleát    1,175 miligramů

Pomocné látky:

Thiomersal    0,05 miligramů

Balení obsahuje více dávek. Počet dávek v injekční lahvičce viz bod 6.5.

Vakcína splňuje požadavky doporučení WHO a rozhodnutí EU pro tuto pandemii. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

Mléčně bílá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Profylaxe chřipky při oficiálně vyhlášené pandemické situaci.

Přípravek Foclivia používejte v souladu s Oficiálními pokyny.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší osoby: 0,5 ml ve vybraný den.

Druhá dávka vakcíny by měla být podávána s odstupem nejméně 3 týdnů.

Přípravek Foclivia byl hodnocen u dospělých osob (ve věku 18 až 60 let) a u starších osob (nad 60 let) v rámci primárního režimu očkování 1, 22.

O třetí (posilovací) dávce podávané 6 měsíců po první dávce jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8 a 5.1).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost vakcíny Foclivia u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

V    současnosti dostupné údaje pro děti ve věku od 6 měsíců do 18 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pro děti ve věku do 6 měsíců nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Imunizace by měla být prováděna intramuskulární injekcí do deltového svalu nebo v předozadním směru do stehna (podle množství svalové hmoty).

4.3    Kontraindikace

Anamnéza anafylaktické (tj. život ohrožující) reakce na jakoukoli složku tohoto přípravku či stopová rezidua vajec, kuřecích proteinů, kanamycin a neomycin-sulfát, síran barnatý, formaldehyd a cetyltrimethylammonium-bromid (CTAB) v této vakcíně. Při pandemii však může být vhodné vakcínu přesto podat - za předpokladu, že jsou v případě potřeby okamžitě dostupné resuscitační prostředky. Viz bod. 4.4.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Postupujte opatrně, pokud vakcínu podáváte osobám se známou přecitlivělostí (jinou než anafylaktickou reakcí) na léčivou látku, na jakoukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, na thiomersal a vejce, kuřecí proteiny, kanamycin a neomycin-sulfát, síran barnatý, formaldehyd a cetyltrimethylammonium-bromid (CTAB).

Stejně jako u všech injekčně aplikovaných vakcín zajistěte dostupnost vhodné lékařské léčby a dohled pro případ výskytu vzácného anafylaktického šoku po podání vakcíny.

Pokud to pandemická situace umožňuje, imunizace musí být odložena u pacientů s těžkým horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí.

Přípravek Foclivia v žádném případě nelze podávat intravaskulárně nebo subkutánně. Poskytovatelé zdravotní péče proto musí zvážit všechny výhody i potenciální rizika plynoucí z podání vakcíny jedincům s trombocytopenií nebo jinými poruchami krvácení, které by představovaly kontraindikaci intramuskulární injekce, pokud potenciální přínos nepřevýší riziko krvácení.

Protilátková odpověď u pacientů s endogenní či iatrogenní imunosupresí nemusí být dostatečná.

Ochranný účinek nemusí být vytvořen u všech příjemců vakcíny (viz bod 5.1).

V    klinických studiích byla pozorována určitá zkřížená ochrana proti příbuzným variantám viru H5N1 (viz bod 5.1).

Protože je doporučována další dávka, upozorňujeme, že vzájemnou zaměnitelnost vakcíny Foclivia s jinými monovalentními vakcínami proti viru H5N1 nelze podložit žádnými údaji o bezpečnosti, imunogenitě ani účinnosti.

Přestože o používání přípravku Foclivia nejsou k dispozici žádné údaje, byly zaznamenány případy křečí, jak horečnatých, tak i bez horečky, u subjektů vakcinovaných přípravkem Focetria, pandemickou vakcínou proti viru H1N1 s adjuvans MF59.1 podobnou přípravku Foclivia.

Většina případů febrilních křečí se vyskytla u pediatrických subjektů. Některé případy byly pozorovány u subjektů s epilepsií. Proto by měla být subjektům trpícím epilepsií věnována zvláštní pozornost a lékař by měl subjekty (nebo jejich rodiče) informovat o možnosti výskytu křečí (viz bod 4.8).

Po vakcinaci, nebo dokonce i před ní, může dojít k synkopě (subjekt může upadnout do bezvědomí) jakožto psychogenní reakci na injekci jehlou. Toto může být doprovázeno několika neurologickými příznaky jako přechodná porucha zraku, parestezie a tonické klonické pohyby končetin při znovunabytí vědomí. Je důležité dodržovat příslušné postupy a bezpečnostní opatření, aby se předešlo poranění, ke kterému může při ztrátě vědomí dojít.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Foclivia nepodávejte současně s jinými vakcínami. Pokud je však společné podávání s jinou vakcínou indikováno, imunizaci je třeba provést do různých končetin. Pozor, může dojít k intenzivnějšímu projevu nežádoucích reakcí.

Imunologická odpověď může být utlumena, jestliže pacient absolvuje léčbu imunosupresivy.

Vakcinace proti chřipce může vést k falešně pozitivním výsledkům při sérologickém testu používajícím metodu ELISA k detekci protilátek proti viru lidské imunodeficience 1 (HIV-1), viru hepatitidy typu C a obzvláště HTLV-1. V těchto případech jsou výsledky metody Western blot negativní. Tyto přechodné falešně pozitivní výsledky mohou být způsobeny tvorbou IgM v odpovědi na vakcínu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje o přípravku Foclivia.

K dispozici jsou však údaje o bezpečnosti u těhotných žen vystavených přípravku Focetria (pandemická vakcína proti viru H1N1 podobná přípravku Foclivia), který obsahuje stejné množství MF59C.1 jako přípravek Foclivia. Spontánně hlášené nežádoucí příhody od uvedení přípravku na trh ani intervenční studie neodhalily přímé ani nepřímé účinky přípravku Focetria na těhotenství. Rovněž ani dvě velké observační studie, které měly za úkol stanovit bezpečnost použití přípravku Focetria v těhotenství, nezjistily žádný nárůst případů gestačního diabetu, preeklampsie, potratů, porodu mrtvého plodu, nízké porodní hmotnosti, nezralosti, úmrtí novorozenců ani vrozených malformací mezi téměř 10 000 vakcinovanými těhotnými ženami a jejich potomky v porovnání s nevakcinovanými kontrolami.

Poskytovatelé zdravotní péče musí zvážit všechny výhody a potenciální rizika spojená s podáním přípravku Foclivia těhotným ženám a brát do úvahy oficiální doporučení.

Kojení

Vakcínu lze použít během kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé účinky uvedené v bodě 4.8 „Nežádoucí účinky“ mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Dospělé a starší osoby (starší 18 let)

V    klinických studiích provedených s pandemickou mock-up vakcínou proti viru H5N1 s adjuvans u dospělých a starších osob (další informace viz bod 5.1) byla většina reakcí mírného charakteru, krátkodobého trvání a kvalitativně podobná reakcím u konvenčních, sezónních vakcín proti chřipce.

Je obecně uznáváno, že účinek adjuvans zesilující imunogenitu přípravku je spojen s mírně zvýšenou četností místních reakcí (nejčastěji mírná bolest) ve srovnání s konvenčními vakcínami proti chřipce bez adjuvans. Po druhé dávce se projevilo méně reakcí než po první.

Děti a dospívající ve věku od 6 měsíců do 17 let:

V    klinické studii 2. fáze (studie V87P6) byla hodnocena bezpečnost pandemické mock-up vakcíny proti viru H5N1 s adjuvans u dětí a dospívajících (další informace viz bod 5.1).

Bez ohledu na věk byla reaktogenicita vyšší po první dávce než po druhém očkování. Reaktogenicita po třetí dávce podávané 12 měsíců po druhé dávce byla vyšší než po první i druhé dávce. Procentuální podíl účastníků studie s místními reakcemi byl vyšší ve skupinách starších účastníků. Bylo to dáno zejména častějšími hlášeními bolesti. U batolat byly nejčastěji pozorovanými lokálními účinky vyvolanými očkováním erytém a citlivost v místě vpichu. Jako nečastější systémové účinky vyvolané očkováním byly zaznamenány podrážděnost a neobvyklý pláč. U dětí a dospívajících byla jako nejčastější lokální reakce vyvolaná očkováním uváděna bolest, jako nejčastější systémové reakce vyvolané očkováním byly zaznamenány únava a bolest hlavy. Procentuální podíl pacientů uvádějících horečku byl ve všech věkových skupinách nízký. Údaje o bezpečnosti u dětí a dospívajících po první a druhé dávce podobné pandemické vakcíny (Focetria H1N1v) nabízí bezpečnostní profil srovnatelný s profilem uváděným pro složení mock-up vakcíny proti viru aH5N 1 (Foclivia).

Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích a při postmarketingovém sledování je uvedena níže.

• Klinické studie

Nežádoucí účinky _pozorované v klinických studiích na dospělých (starších 18 let) a starších osobách Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen ve čtyřech klinických studiích s různými chřipkovými kmeny a složeními vakcín (H5N3, H9N2 a H5N1). Očkování podstoupilo 3 696 dospělých a starších osob. Celkem 3 618 z nich dostalo mock-up vakcínu Foclivia (A/H5N1) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s modelovými (mock-up) vakcínami Foclivia jsou uvedeny níže.

Výskyt symptomů pozorovaných u osob starších než 60 let je nižší ve srovnání s populací ve věku 18-60 let.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Poruchy nervového systému Časté (> 1/100, < 1/10): bolest hlavy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté (> 1/100, < 1/10): pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně a poruchy kostí Časté (> 1/100, < 1/10): artralgie a myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté (> 1/100, < 1/10): zarudnutí v místě vpichu, otok v místě vpichu, zatvrdnutí v místě vpichu, ekchymóza a bolest v místě vpichu, horečka, malátnost, únava a svalový třes

Většina těchto reakcí obvykle vymizí do 1-2 dní bez léčby.

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích na dětech ve věku od 6 měsíců do 17 let Byla provedena jedna klinická studie (studie V87P6) vakcíny proti viru H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 (n = 334) v porovnání se sezónní chřipkovou vakcínou (n = 137).

	První dávka	Druhá dávka (21 dnů po první dávce)	Třetí dávka (12 měsíců po druhé dávce)
	Adjuvovaná vakcína proti viru H5N1
Batolata (6 až 36 měsíců)	N = 145	N = 138	N = 124
Jakékoli	76 %	68 %	80 %
Lokální	47 %	46 %	60 %
Systémové	59 %	51 %	54 %
Horečka > 38 °C (> 40 °C)	0 %	0 %	0 %
Jiný nežádoucí účinek	54 %	49 %	35 %
Děti (3 až 9 let)	N = 96	N = 93	N = 85
Jakékoli	72 %	68 %	79 %
Lokální	66 %	58 %	74 %
Systémové	32 %	33 %	45 %
Horečka > 38 °C (> 40 °C)	4 %	2 %	6 %
Jiný nežádoucí účinek	36 %	31 %	19 %
Dospívající (9 až 18 let)	N = 93	N = 91	N = 83
Jakékoli	91 %	82 %	89 %
Lokální	81 %	70 %	81 %
Systémové	69 %	52 %	69 %
Horečka > 38 °C (> 40 °C)	0 %	1 %	2 %
Jiný nežádoucí účinek	30 %	27 %	22 %

Focetria (H1N1v)

Nežádoucí účinky během prvního týdne po vakcinaci přípravkem Focetria H1N1v u 77 dětí ve věku 3-8 let a 80 dětí a dospívajících ve věku 9-17 let, kterým byla podána dávka 7,5 pg, byly hlášeny následovně:

	Injekce 1	Injekce 2
Děti (ve věku 3 až 8 let)	N = 77	N = 75
Jakýkoli nežádoucí účinek	74 %	69 %
Lokální	62 %	56 %
Systémový	39 %	35 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	4 %	1 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	0 %	1 %
Horečka > 40 °C	0 %	0 %
Jiný NÚ	14 %	17 %
Dospívající (ve věku 9 až 17 let)	N = 80	N = 79
Jakýkoli nežádoucí účinek	79 %	66 %
Lokální	70 %	58 %
Systémový	45 %	30 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	3 %	1 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	0 %	0 %
Horečka > 40 °C	0 %	0 %
Jiný NÚ	13 %	10 %

Údaje u dětí a dospívajících ve věku 3-17 let ukazují slabý pokles reaktogenicity po druhé dávce bez nárůstu případů horečky.

Velmi časté reakce hlášené u dětí a dospívajících ve věku 3 až 17 let:

Bolest, zatvrdnutí a erytém, malátnost, myalgie, bolest hlavy a únava.

Nežádoucí účinky během prvního týdne po vakcinaci přípravkem Focetria H1N1v u 73 kojenců ve věku 6-11 měsíců a 73 batolat ve věku 12-35 měsíců, kterým byla podána dávka 7,5 ^g, byly hlášeny následovně:

	Injekce 1	Injekce 2
Kojenci (ve věku 6 až 11 měsíců)	N = 73	N = 68
Jakýkoli nežádoucí účinek	79 %	65 %
Lokální	44 %	26 %
Systémový	70 %	56 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	11 %	9 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	3 %	4 %
Horečka > 40 °C	0 %	0 %
Jiný NÚ	32 %	31 %
Batolata (ve věku 12 až 35 měsíců)	N = 73	N = 71
Jakýkoli nežádoucí účinek	70 %	71 %
Lokální	51 %	49 %
Systémový	60 %	49 %
Horečka > 38 °C až 38,9 °C	10 %	11 %
Horečka 39 °C až 39,9 °C	4 %	1 %
Horečka > 40 °C	1 %	0 %
Jiný NÚ	21 %	24 %

Údaje u kojenců a batolat ve věku 6-35 měsíců ukazují slabý pokles reaktogenicity po druhé dávce bez nárůstu případů horečky.

Velmi časté reakce hlášené u 146 kojenců a batolat ve věku 6 až 35 měsíců:

Citlivost v místě vpichu, erytém, podrážděnost, neobvyklý pláč, ospalost, průjem, zvracení a změna stravovacích návyků. Zatvrdnutí a ekchymóza byly velmi časté reakce u batolat, ale u kojenců byly méně časté.

• Postmarketingové sledování

Kromě nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích byly v rámci postmarketingových zkušeností s přípravkem Focetria H1N1v nahlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému Lymfadenopatie.

Srdeční poruchy Palpitace, tachykardie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně a poruchy kostí Svalová slabost, bolest v končetinách.

Respirační. hrudní a mediastinální poruchy Kašel.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Generalizované kožní reakce včetně svědění, kopřivky, či nespecifické vyrážky; angioedém. Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální poruchy jako nevolnost, zvracení, bolest břicha a průjem.

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, závrať, somnolence, synkopa. Neurologické poruchy jako neuralgie, parestezie, křeče a neuritida.

Poruchy imunitního systému

Alergické reakce, anafylaxe včetně dyspnoe, bronchospasmu, laryngeálního edému, ve vzácných případech s následkem šoku.

Další nežádoucí reakce hlášené v rámci postmarketingového sledování interpandemické trivalentní vakcíny s adjuvans, se složením podobným přípravku Foclivia (pandemická vakcína proti viru H1N1 s adjuvans MF59.1):

Vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000):

Trombocytopenie (velmi vzácně se vyskytly závažné případy s počtem destiček nižším než 5 000 na mm³).

Velmi vzácné (< 1/10 000):

Vaskulitida s přechodným renálním postižením a exsudativní erythema multiforme.

Neurologické poruchy, například encefalomyelitida, neuritida a Guillain-Barrého syndrom.

Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketingového sledování u pandemické vakcíny: neuplatňuje se.

Tento léčivý přípravek obsahuje jako konzervační prostředek thiomersal (organická sloučenina rtuti), a může proto dojít k alergickým reakcím (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vakcína proti chřipce, ATC kód J07BB02

Tato část popisuje klinické zkušenosti s modelovými (mock-up) vakcínami proti viru H5N1 po podání dvou dávek vakcíny 7,5 mikrogramů.

Modelové vakcíny obsahují jiné chřipkové antigeny, než mají v současnosti běžné chřipkové viry. Tyto antigeny lze považovat za nové, a simulují tak situaci, kdy je cílová populace pro očkování

imunologicky naivní. Data získaná pomocí modelových vakcín usnadní realizaci vakcinační strategie, která bude pravděpodobně použita pro pandemickou vakcínu: údaje o klinické účinnosti a bezpečnosti získané touto formou jsou relevantní pro pandemické vakcíny.

Dospělí (18 až 60 let)

Byla provedena jedna klinická studie 2. fáze (studie V87P1) vakcíny proti viru H5N1 kombinované s adjuvans MF59C.1 na 312 zdravých dospělých. Celkem 156 osobám byly podány v odstupu tří týdnů dvě dávky vakcíny obsahující virus H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 ^g hemoaglutininu (HA) na adjuvovanou dávku).

Do další klinické studie (3. fáze, studie V87P13) bylo zařazeno 2 693 zdravých dospělých, kterým byly v odstupu tří týdnů podány dvě dávky vakcíny obsahující virus

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 ^g HA na adjuvovanou dávku). Imunogenita byla posuzována v dílčí skupině souboru účastníků studie (n = 197).

Jednoduchou radiální hemolýzou (SRH) byly u dospělých zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze* a sérokonverzního faktoru** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004:

Protilátky proti HA (jednoduchá radiální hemolýza)	Studie V87P1 21 dnů po 2. dávce N = 149	Studie V87P13 21 dnů po 2. dávce N = 197
Míra séroprotekce (95% int. spol.)	85 % (79-91)	91 % (87-95)
Míra sérokonverze (95% int. spol.)*	85 % (78-90)	78 % (72-84)
Sérokonverzní faktor (95% int. spol.)**	7,74 (6,6-9,07)	4,03 (3,54-4,59)</