SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Flebogamma DIF 50 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Immunoglobulinum humanum normale (IVIg)

Jeden ml obsahuje:

Immunoglobulinum humanum normále.............50 mg

(čistota nejméně 97 % IgG)

Jedna 10 ml lahvička obsahuje: 0,5 g Immunoglobinum humanum normale Jedna 50 ml lahvička obsahuje: 2,5 g Immunoglobinum humanum normale Jedna 100 ml lahvička obsahuje: 5 g Immunoglobinum humanum normale Jedna 200 ml lahvička obsahuje: 10 g Immunoglobinum humanum normale Jedna 400 ml lahvička obsahuje: 20 g Immunoglobinum humanum normale

Zastoupení jednotlivých podtříd IgG (přibližné hodnoty):

IgG₁    66,6 %

IgG2    28,5 %

IgGs    2,7 %

IgG4    2,2 %

Maximální obsah IgA je 50 mikrogramů/ml.

Vyrobeno z lidské plazmy od dárců.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml obsahuje 50 mg D-sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Roztok je čirý nebo lehce opalescentní a bezbarvý až nažloutlý.

Flebogamma DIF je izotonický roztok, osmolalita je od 240 do 370 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Substituční léčba dospělých, dětí a dospívajících (2-18 let):

-    Syndrom primárního imunodeficitu se sníženou tvorbou protilátek (viz bod 4.4).

-    Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií, u kterých selhala profylaktická léčba antibiotiky.

-    Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů ve fázi mnohočetného myelomu, u kterých selhala odpověď na pneumokokovou imunizaci.

-    Hypogamaglobulinémie u pacientů po transplantaci krvetvorných allogeních kmenových buněk (HSCT).

-    Kongenitální AIDS s rekurentními bakteriálními infekcemi.

Imunomodulace u dospělých, dětí a dospívajících (2-18 let):

-    Primární imunitní trombocytopenie (ITP) u pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo před chirurgickým zákrokem k úpravě počtu trombocytů.

-    Guillain-Barrého syndrom.

-    Kawasakiho nemoc.

4.2    Dávkování a způsob podání

Substituční léčba musí být zahájena a monitorována pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou imunodeficience.

Dávkování

Velikost dávky a režim dávkování závisí na indikaci.

Při substituční léčbě se dávka řídí podle individuálního stavu pacienta v závislosti na farmakokinetické a klinické odpovědi. Následující režim dávkování může sloužit jako návod.

Substituční léčba syndromu primárního imunodeficitu

Režim dávkování je třeba upravit tak, aby bylo dosaženo minimální hladiny IgG (měřená před další infuzí) nejméně 5 až 6 g/l. Dosažení rovnovážného stavu trvá přibližně tři až šest měsíců po zahájení léčby. Doporučená počáteční dávka je 0,4 - 0,8 g/kg tělesné hmotnosti podaná jednou, dále se doporučuje podávat nejméně 0,2 g/kg TH každé tři až čtyři týdny.

Na dosažení hladiny 5-6 g/l je třeba dávka řádově 0,2 - 0,8 g/kg TH/měsíc. Interval mezi jednotlivými dávkami po dosažení rovnovážného stavu je 3 - 4 týdny.

Měly by být měřené snížené hodnoty a ty zhodnoceny ve spojení s incidencí infekce. Ke snížení četnosti infekcí, je nezbytné zvýšit dávku k dosažení zvýšení předešle snížených hodnot.

Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií, u kterých selhala _profylaktická léčba antibiotiky; hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u _ pacientů v _ plateau _ fázi mnohočetného myelomu, u kterých selhala odpověď na pneumokokovou imunizaci; kongenitální AIDS s rekurentními bakteriálními infekcemi

Doporučená dávka je 0,2 - 0,4 g/kg TH každé tři až čtyři týdny.

Hypogamaglobulinémie u pacientů po transplantaci krvetvorných allogeních kmenových buněk

Doporučená dávka je 0,2 - 0,4 g/kg TH každé tři až čtyři týdny. Snížené hladiny by měly být udržované nad 5 g/l.

Primární imunitní trombocytopenie

Existují 2 alternativní režimy léčby:

•    0,8 - 1 g/kg TH první den, tuto dávku je možné opakovat jednou za tři dny

•    0,4 g/kg TH denně po dobu dvou až pěti dnů.

V případě relapsu je možné léčbu opakovat.

0,4 g/kg TH/den po dobu 5 dní.

Kawasakiho nemoc

Je třeba podat 1,6 - 2,0 g/kg TH v rozdělených dávkách během dvou až pěti dní nebo 2,0 g/kg TH jako jednu dávku. Pacienti by měli být současně léčeni kyselinou acetylsalicylovou.

Doporučené dávkování je shrnuté v následující tabulce:

Indikace	Dávka	Interval infuzí
Substituční léčba primárního imunodeficitu	- počátečná dávka: 0,4 - 0,8 g/kg TH - potom: 0,2 - 0,8 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5 - 6 g/l
Substituční léčba sekundárního imunodeficitu	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5 - 6 g/l
Kongenitální AIDS	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny
Hypogamaglobulinémie (< 4 g/l) u pacientů po transplantaci krvetvorných allogeních kmenových buněk	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nad 5 g/l
Imunomodulace:
Primární imunitní trombocytopenie	0,8 - 1 g/kg TH nebo	1. den, případně opakovat jedenkrát během 3 dnů
	0,4 g/kg TH /den	po dobu 2 - 5 dní
Guillain Barré syndrom	0,4 g/kg TH /den	po dobu 5 dní
Kawasakiho nemoc	1,6 - 2 g/kg TH nebo	v rozdělených dávkách po dobu 2 - 5 dní spolu s kyselinou acetylsalicylovou
	2 g/kg TH	jako jednu dávku spolu s kyselinou acetylsalicylovou

Pediatrická populace

Přípravek Flebogamma DIF 50 mg/ml je u dětí ve věku od 0 do 2 let kontraindikován (viz bod 4.3).

Dávkování u dětí a dospívajících (2-18 let) je stejné jako u dospělých pacientů, pro každou indikaci je určeno podle tělesné hmotnosti a stanoveno podle klinického účinku za výše zmíněných podmínek.

K intravenóznímu podání.

Flebogamma DIF 50 mg/ml by měl být během prvních 30 minut podáván intravenózně s počáteční rychlostí 0,01 - 0,02 ml/kg TH/min. Je-li infuze pacientem dobře snášena (viz bod 4.4), lze rychlost postupně zvýšit až na maximum 0,1 ml/kg/min.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).

Přecitlivělost na lidské imunoglobuliny, zvláště u pacientů s protilátkami proti IgA.

Intolerance fruktózy (viz bod 4.4).

Protože u kojenců a malých dětí (ve věku 0-2 roky) nemusí být vrozená intolerance fruktózy (HFI) ještě rozpoznána a může být smrtelná, tento přípravek jim nesmí být podán.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sorbitol

Jeden mililitr přípravku obsahuje 50 mg sorbitolu. Tento přípravek nesmí být používán pacienty se vzácnou dědičnou intolerancí fruktózy.

Spontánní alergie na potraviny obsahující fruktózu u osob starších dvou let s HFI může být spojena s nástupem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, retardace tělesné váhy a výšky). Před podáním přípravku Flebogamma DIF je třeba detailně prověřit anamnézu každého pacienta s ohledem na příznaky HFI.

V    případě nechtěného podání a podezření na intoleranci fruktózy, musí být infuze okamžitě ukončena, a intenzivní péčí obnovena normoglykémie a stabilizovány všechny životně důležité funkce.

Nepředpokládá se interference se stanovením hladiny glukózy v krvi.

Některé závažné nežádoucí účinky mohou souviset s rychlostí podání infuze. Je třeba přesně dodržovat doporučenou rychlost podání infuze, která je uvedena v bodu 4.2. Během doby podání infuze musí být pacienti pečlivě monitorováni a pečlivě sledováni pro případ výskytu jakýchkoli příznaků.

Některé nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji:

-    v případě vysoké rychlosti podání infuze

-    u pacientů, kterým byl normální lidský imunoglobulin aplikován poprvé, nebo ve vzácných případech, kdy byl změněn přípravek normálního lidského imunoglobulinu, nebo uplynul-li dlouhý časový interval od poslední aplikace infuze.

Aby se předešlo možným komplikacím, ubezpečte se:

-    že pacienti nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin, a to nejprve pomalým podáním přípravku (počáteční rychlostí 0,01 - 0,02 ml/kg TH/min)

-    že pacienti jsou pečlivě sledováni pro případný výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků během celé doby podání infuze. Především, pacienti, kterým nebyl dosud aplikován normální lidský imunoglobulin, pacienti, kteří přešli z alternativního IVIg přípravku nebo pacienti, u kterých uplynul dlouhý časový interval od předchozí infuze, musí být sledováni během první aplikace infuze a hodinu po aplikaci první infuze, aby se zachytily případné nežádoucí účinky. Všichni ostatní pacienti musí být sledováni nejméně po dobu 20 min. po podání přípravku.

V    případě nežádoucí reakce je třeba buď snížit rychlost podání infuze nebo infuzi zastavit.

Potřebná léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucího účinku.

V případě šoku je nutné zahájit protišokovou terapii.

U všech pacientů podání IVIg přípravku vyžaduje:

-    adekvátní hydrataci před začátkem    podání infuze IVIg

-    sledování objemu vyloučené moče

-    sledování hladin kreatininu

-    zamezení současného použití kličkových    diuretik

Přecitlivělost

Pravé hypersenzitivní reakce se vyskytují vzácně. Mohou se vyskytnout u pacientů s anti-IgA protilátkami.

Léčba IVIg není indikována pro pacienty se selektivní IgA deficiencí, kde je IgA deficience jedinou abnormalitou.

V mimořádných případech může normální lidský imunoglobulin způsobit pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí dokonce i u pacientů, kteří předchozí léčbu normálním lidským imunoglobulinem dobře snášeli.

Tromboembolismus

Je klinicky dokázaná spojitost mezi podáním IVIg přípravků a tromboembolickými příhodami jako infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda (včetně mozkové příhody), plicní embolie a hluboká žilní trombóza. Předpokládá se, že souvisejí s relativním zvýšením viskozity krve kvůli vysokému přílivu/přítoku imunoglobulinů u rizikových pacientů. Opatrnost je třeba věnovat při předepisování a aplikaci IVIg přípravků u obézních pacientů a u pacientů s již existujícím rizikem výskytu trombotických komplikací (jako je např. pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a anamnéza vaskulárního onemocnění nebo trombotických příhod, pacienti se získanými nebo zděděnými trombofilními poruchami, pacienti s dlouhými obdobími imobilizace, pacienti s těžkou hypovolémií, pacienti s nemocemi, které zvyšují viskozitu krve).

U pacientů s rizikem tromboembolie jako nežádoucího účinku musí být IVIg přípravky podávané velmi pomalou rychlostí a v přípustné dávce.

Akutní selhání ledvin

U pacientů léčených IVIg byly zaznamenány případy akutního renálního selhání. Ve většině případů byly identifikovány rizikové faktory, jako např. existující renální insuficience, diabetes mellitus, hypovolémie, nadváha, současná aplikace nefrotoxických přípravků nebo věk nad 65 roků.

V    případě poškození funkce ledvin je třeba zvážit přerušení podání IVIg. I když tyto případy renální dysfunkce a akutního renálního selhání byly spojené s užíváním mnoha registrovaných IVIg přípravků obsahujících různé pomocné látky jako je sacharóza, glukóza a maltóza, za největší podíl všech případů byly odpovědné ty přípravky, které obsahovaly sacharózu jako stabilizátor. U rizikových pacientů je možné uvažovat o použití IVIg přípravků neobsahujících tyto pomocné látky. Flebogamma DIF neobsahuje sacharózu, maltózu ani glukózu.

U pacientů s rizikem akutního renálního selhání, by měly být IVIg přípravky podávané v minimální dávce při nejnižší rychlosti infuze.

Syndrom aseptické meningitídy (AMS)

V    souvislosti s léčbou IVIg byl hlášen syndrom aseptické meningitídy. Přerušení léčby IVIg způsobilo během několika dnů remisi AMS bez následků. Syndrom obvykle začíná během několika hodin až 2 dny po IVIg léčbě. Testy cerebrospinální tekutiny často prokazují pleocytózu až několik tisíc buněk/mm³, především granulocytámí řady, a zvýšené hladiny proteinů až několik set mg/dl. AMS se může vyskytovat častěji při léčbě vysokými dávkami IVIg (2 g/kg).

Hemolytická anémie

Přípravky IVIg mohou obsahovat krevní skupinové protilátky, které mohou působit jako hemolyzíny a způsobit obalení červených krvinek imunoglobuliny, což vede k pozitivní přímé antiglobulinové reakci (Coombsův test) a vzácně hemolýze. Hemolytická anemie může vést k další IVIg léčbě vzhledem ke zvýšení sequestrace červených krvibek (ERY). Měly by být sledované IVIg markery vzhledem k možným klinickým příznakům hemolýzy. (Viz bod 4.8).

Interference se serologickými zkouškami

Po aplikaci imunoglobulinu může v krvi pacienta dojít k přechodnému vzestupu pasivně přenesených protilátek, a tím ke vzniku zavádějících pozitivních výsledků u sérologických testů.

Pasivní přenos protilátek proti antigenům erytrocytů, jako např. A, B, D, může ovlivnit některé sérologické testy na protilátky proti červeným krvinkám, například přímý antiglobulinový test (DAT, přímý Coombsův test).

Přenosné látky

Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické ukazatele infekce a účinné výrobní kroky, při nichž j sou inaktivovány nebo odstraněny viry. Přes všechna tato opatření při přípravě léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy nelze možnost přenosu infekčních agens zcela vyloučit. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny.

Přijatá opatření jsou považována za účinná u inaktivace virů s lipidovým obalem jako jsou HIV, HBV a HCV a virů bez lipidového obalu HAV a parvoviru B19.

Klinické studie znovu potvrdily absenci přenosu hepatitidy A nebo parvoviru B19 imunoglobuliny, předpokládá se, že obsah protilátek ve velké míře přispívá k virové bezpečnosti.

V zájmu pacientů, kterým je přípravek Flebogamma DIF podáván, se doporučuje zaznamenávat název a číslo šarže aplikovaného přípravku z důvodů zabezpečení spojení mezi pacientem a číslem šarže přípravku.

Pediatrická populace

Při podávání přípravku Flebogamma DIF pediatrickým pacientům se doporučuje provádět sledování základních fyziologických funkcí těchto pacientů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Živé oslabené virové vakcíny

Po podání imunoglobulinu může dojít ke snížení účinnosti živých oslabených virových vakcín, jako jsou vakcíny proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím; po dobu minimálně 6 týdnů až 3 měsíců. Mezi podáním tohoto přípravku a očkováním živou oslabenou virovou vakcínou by měl uplynout interval 3 měsíců. V případě vakcíny proti spalničkám může toto snížení účinnosti trvat až 1 rok. Z tohoto důvodu u pacientů očkovaných vakcínou proti spalničkám by měla být zkontrolována hladina protilátek.

Předpokládá se, že stejné interakce, které jsou zmiňované u dospělých, se mohou vyskytnout i u dětské populace.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost aplikace tohoto přípravku těhotným ženám nebyla ověřena v kontrolovaných klinických studiích, proto by měl být u těhotných a kojících žen podáván jen s velkou opatrností. U IVIg přípravků byl prokázán přestup přes placentu, zvyšující se po třetím trimestru. Klinické zkušenosti s imunoglobuliny nepředpokládají škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo na plod či novorozence.

Kojení

Imunoglobuliny se vylučují do mateřského mléka a mohou přispět k ochraně novorozence před patogeny vstupujícími do organizmu přes sliznice.

Fertilita

Klinické zkušenosti s imunoglobuliny nepředpokládají škodlivé účinky na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být snížena nežádoucími reakcemi, jakou jsou závratě, spojenými s přípravkem Flebogamma DIF. Pacienti, kteří mají zkušenost s nežádoucími účinky během léčby, by měli vyčkat před řízením nebo obsluhou strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V ojedinělých případech se mohou vyskytnout nežádoucí reakce, jako jsou zimnice, bolest hlavy, závratě, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, bolest kloubů, pokles krevního tlaku a mírná bolest dolní části zad.

Vzácně mohou normální lidské imunoglobuliny způsobit náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok, dokonce i když se u pacienta při předchozích aplikacích nevyskytly žádné známky přecitlivělosti.

Při podání normálního lidského imunoglubulinu byly pozorovány případy reverzibilní aseptické meningitidy a vzácně případy přechodných kožních reakcí. Reverzibilní hemolytické reakce byly pozorovány zejména u pacientů s krevními skupinami A, B a AB. Vzácně se po podání vysoké dávky IVIg může vyvinout hemolytická anémie vyžadující transfúzi (viz také bod 4.4).

Bylo pozorováno zvýšení kreatininu v plazmě a/nebo akutní renální selhání.

Velmi vzácně: tromboembolické reakce jako infarkt myokardu, mrtvice, plicní embolie, hluboká žilní trombóza.

Informace o bezpečnosti vzhledem k přenosným agens viz bod 4.4.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující tabulka používá klasifikaci podle MedDRA systému tříd orgánových systémů (SOC a Preferred Term Level).

Četnost byla posouzena na základě následující konvence:

-    velmi časté (>1/10)

-    časté (>1/100 až <1/10)

-    méně časté (>1/1 000 až <1/100)

-    vzácné (>1/10 000 až <1/1    000)

-    velmi vzácné (<1/10 000)

-    není známo (z dostupných    údajů nelze určit)

V rámci každého seskupení četnosti jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti. Četnost nežádoucích účinků (ADRs) v klinických studiích s přípravkem Flebogamma DIF 50 mg/ml

MedDRA systém tříd orgánových systémů (SOC)	Nežádoucí účinek	Frekvence
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	časté
	Závrať	méně časté
Cévní poruchy	Hypotenze, hypertenze, diastolická hypertenze, kolísavý krevní tlak	méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Zánět průdušek, kašel, sípot	méně časté
Gastrointestinální poruchy	Průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha, bolest horní části břicha	méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Kopřivka, svědivá vyrážka, kontaktní dermatitida	méně časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Bolest zad, bolest kloubů, myalgie, svalová křeč	méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Horečka, reakce v místě vpichu	časté
	Ztuhlost, astenie, bolest, zánět v místě vpichu, otok v místě vpichu, bolest v místě vpichu, svědění v místě vpichu, zduření v místě vpichu, migrace implantátu	méně časté
Vyšetření	Pozitivní Coombsův test, snížený systolický krevní tlak, zvýšený systolický krevní tlak, zvýšená tělesná teplota	méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po uvedení přípravku na trh od doby, kdy byl přípravek registrován v obou koncentracích, byly bolest na hrudi, zrudnutí, zvýšený a snížený krevní tlak, malátnost, dušnost, nauzea, zvracení, horečka, bolest zad, bolest hlavy a zimnice.

Pediatrická populace

Byly hodnoceny výsledky bezpečnosti u 29 dětských pacientů (<17 let) zahrnutých v PID studiích. Bylo zjištěno, že podíl bolesti hlavy, horečky, tachykardie a hypotenze byl u dětí větší než u dospělých. Posouzení základních fyziologických funkcí v klinických studiích v pediatrické populaci nenaznačuje žádný vzorec klinicky významných změn.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování může vést k přetížení oběhu tekutinami a hyperviskozitě, obzvlášť u rizikových pacientů, mezi které patří starší pacienti a pacienti s poškozenou funkcí ledvin.

Pediatrická populace

Informace o předávkování přípravkem Flebogamma DIF u dětí nebyla stanovena. Ačkoliv stejně jako u dospělé populace, předávkování může vést k proměnlivému přetížení a hyperviskozitě tak, jako u ostatních intravenózních imunoglobulinů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro intravaskulární podání, ATC kód: J06BA02.

Normální lidský imunoglobulin obsahuje především imunoglobulin G (IgG) se širokým spektrem protilátek proti infekčním agens.

Normální lidský imunoglobulin obsahuje IgG protilátky přítomné v běžné populaci. Obvykle je vyrobený ze směsné plazmy od minimálně 1000 dárců. Distribuce podtříd imunoglobulinu G odpovídá jejich distribuci v přirozené lidské plazmě.

Odpovídající dávky tohoto léčivého přípravku mohou vrátit abnormální nízké hladiny imunoglobulinu G do normálního rozmezí.

Mechanismus účinku v jiných indikacích než je substituční léčba není zcela objasněn, ale zahrnuje imunomodulační účinky. V průběhu studie u pacientů s chronickou ITP bylo dosaženo významného zvýšení hladin krevních destiček (64 000/pl), ačkoli nebylo dosaženo normálních hladin.

Byly provedeny tři klinické studie s Flebogamma DIF, dvě z nich jako substituční terapie u pacientů s primárním imunodeficitem (jedna u dospělých pacientů a dětí nad 10 let a druhá u dětí mezi 2 a 16 roky), a další na imunomodulaci u dospělých pacientů s imunitní trombocytopenickou purpurou.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Normální lidský imunoglobulin je po intravenózní aplikaci ihned a zcela biologicky dostupný v oběhu příjemce. Relativně rychle je distribuován mezi plazmou a extravaskulární tekutinou; po přibližně 3-5 dnech je dosažena rovnováha mezi intra- a extravaskulárním oddílem.

Flebogamma DIF 50 mg/ml má poločas přibližně 30-32 dnů. Tento poločas se může lišit, zejména u pacientů s primární imunodeficiencí.

IgG a IgG komplexy jsou odbourávány v buňkách retikuloendoteliárního systému.

Pediatrická populace

Nejsou předpokládané rozdíly farmakokinetických vlastností u dětské populace.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity podání jedné dávky byla provedena u potkanů a myší. Absence mortality v preklinických studiích s přípravkem Flebogamma DIF v dávce do 2500 mg/kg neodhalily žádné

významné potvrzené nežádoucí příznaky, které by postihovaly dýchání, oběhový a centrální nervový systém u testovaných zvířat, což prokazuje bezpečnost přípravku Flebogamma DIF.

Opakovaná podání při testu toxicity a při studiu embryo-fetální toxicity jsou nevhodná, protože dochází k indukci tvorby protilátek a k následné interferenci s protilátkami. Účinky přípravku na imunitní systém novorozence nebyly předmětem studií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

D - sorbitol Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Chraňte před mrazem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml nebo 400 ml roztoku v lahvičce (sklo typu II) s uzávěrem (chlorbutyl).

Velikost balení: 1 lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Před aplikací je třeba přípravek zahřát na pokojovou nebo tělesnou teplotu.

Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní a bezbarvý až nažloutlý. Roztoky, které nejsou čiré nebo obsahují částice, nesmí být použity.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Valles 08150 Barcelona - Španělsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/404/001-005

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. srpna 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 30. srpna 2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Flebogamma DIF 100 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Immunoglobinum humanum normale (IVIg)

Jeden ml obsahuje:

Immunoglobinum humanum normále.............100 mg

(čistota nejméně 97% IgG)

Jedna 50 ml lahvička obsahuje: 5 g Immunoglobinum humanum normale Jedna 100 ml lahvička obsahuje: 10 g Immunoglobinum humanum normale Jedna 200 ml lahvička obsahuje: 20 g Immunoglobinum humanum normale

Zastoupení jednotlivých podtříd IgG (přibližné hodnoty):

IgG₁    66,6%

IgG2    27,9%

IgGs    3,0%

IgG4    2,5%

Maximální obsah IgA je 100 mikrogramů/ml.

Vyrobeno z lidské plazmy od dárců.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml obsahuje 50 mg D-sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Roztok je čirý nebo lehce opalescentní a bezbarvý až nažloutlý.

Flebogamma DIF je izotonický roztok, osmolalita je od 240 do 370 mOsm/kg.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Substituční léčba dospělých, dětí a dospívajících (2-18 let):

-    Syndrom primárního imunodeficitu se sníženou tvorbou protilátek (viz bod 4.4).

-    Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií, u kterých selhala profylaktická léčba antibiotiky.

-    Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů ve fázi mnohočetného myelomu, u kterých selhala odpověď na pneumokokovou imunizaci.

-    Hypogamaglobulinémie u pacientů po transplantaci krvetvorných allogeních kmenových buněk (HSCT).

-    Kongenitální AIDS s rekurentními bakteriálními infekcemi.

-    Primární imunitní trombocytopenie (ITP) u pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo před chirurgickým zákrokem k úpravě počtu trombocytů.

-    Guillain-Barrého syndrom.

-    Kawasakiho nemoc.

4.2 Dávkování a způsob podání

Substituční léčba musí být zahájena a monitorována pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou imunodeficience.

Dávkování

Velikost dávky a režim dávkování závisí na indikaci.

Při substituční léčbě se dávka řídí podle individuálního stavu pacienta v závislosti na farmakokinetické a klinické odpovědi. Následující režim dávkování může sloužit jako návod.

Substituční léčba syndromu primárního imunodeficitu

Režim dávkování je třeba upravit tak, aby bylo dosaženo minimální hladiny IgG (měřená před další infuzí) nejméně 5 až 6 g/l. Dosažení rovnovážného stavu trvá přibližně tři až šest měsíců po zahájení léčby. Doporučená počáteční dávka je 0,4 - 0,8 g/kg tělesné hmotnosti podaná jednou, dále se doporučuje podávat nejméně 0,2 g/kg TH každé tři až čtyři týdny.

Na dosažení hladiny 5 - 6 g/l je třeba dávka řádově 0,2 - 0,8 g/kg TH/měsíc. Interval mezi jednotlivými dávkami po dosažení rovnovážného stavu je 3 - 4 týdny.

Měly by být měřené snížené hodnoty a ty zhodnoceny ve spojení s incidencí infekce. Ke snížení četnosti infekcí, je nezbytné zvýšit dávku k dosažení zvýšení předešle snížených hodnot.

Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií, u kterých selhala profylaktická léčba antibiotiky; hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů v plateau _ fázi mnohočetného myelomu, u kterých selhala odpověď na pneumokokovou imunizaci; kongenitální AIDS s rekurentními bakteriálními infekcemi

Doporučená dávka je 0,2 - 0,4 g/kg TH každé tři až čtyři týdny.

Hypogamaglobulinémie u pacientů po transplantaci krvetvorných allogeních kmenových buněk

Doporučená dávka je 0,2 - 0,4 g/kg TH každé tři až čtyři týdny. Snížené hladiny by měly být udržované nad 5 g/l.

Primární imunitní trombocytopenie

Existují 2 alternativní režimy léčby:

•    0,8 - 1 g/kg TH první den, tuto dávku je možné opakovat jednou za tři dny

•    0,4 g/kg TH denně po dobu dvou až pěti dnů.

V případě relapsu je možné léčbu opakovat.

0,4 g/kg TH/den po dobu 5 dní.

Kawasakiho nemoc

Je třeba podat 1,6 - 2,0 g/kg TH v rozdělených dávkách během dvou až pěti dní nebo 2,0 g/kg TH jako jednu dávku. Pacienti by měli být současně léčeni kyselinou acetylsalicylovou.

Doporučené dávkování je shrnuté v následující tabulce:

Indikace	Dávka	Interval infuzí
Substituční léčba primárního imunodeficitu	- počátečná dávka: 0,4 - 0,8 g/kg TH - potom: 0,2 - 0,8 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5 - 6 g/l
Substituční léčba sekundárního imunodeficitu	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5 - 6 g/l
Kongenitální AIDS	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny
Hypogamaglobulinémie (< 4 g/l) u pacientů po transplantaci krvetvorných allogeních kmenových buněk	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nad 5 g/l
Imunomodulace:
Primární imunitní trombocytopenie	0,8 - 1 g/kg TH nebo	1. den, případně opakovat jedenkrát během 3 dnů
	0,4 g/kg TH /den	po dobu 2 - 5 dní
Guillain Barré syndrom	0,4 g/kg TH /den	po dobu 5 dní
Kawasakiho nemoc	1,6 - 2 g/kg TH nebo	v rozdělených dávkách po dobu 2 - 5 dní spolu s kyselinou acetylsalicylovou
	2 g/kg TH	jako jednu dávku spolu s kyselinou acetylsalicylovou

Pediatrická populace

Přípravek Flebogamma DIF 100 mg/ml je u dětí ve věku od 0 do 2 let kontraindikován (viz bod 4.3).

Dávkování u dětí a dospívajících (2-18 let) je stejné jako u dospělých pacientů, pro každou indikaci je určeno podle tělesné hmotnosti a stanoveno podle klinického účinku za výše zmíněných podmínek.

Způsob podání

K intravenóznímu podání.

Flebogamma DIF 100 mg/ml by měl být během prvních 30 minut podáván intravenózně s počáteční rychlostí 0,01 ml/kg TH/min. Je-li infuze nadále snášena, je rychlost ve druhých 30 minutách infuze 0,02 ml/kg TH/min. Je-li opět tolerovaná, je rychlost ve třetích 30 minutách infuze

0,04 ml/kg TH/min. Jestliže pacient infuzi dobře snáší, může se rychlost ve 30-minutových intervalech postupně zvyšovat o 0,02 ml/kg TH/min. až do maximální rychlosti 0,08 ml/kg TH/min.

Bylo hlášeno, že frekvence nežádoucích účinků vůči IVIg narůstá s rychlostí infuze. Rychlost infuze by měla být na počátku pomalá. Jestliže se nevyskytnou žádné nežádoucí účinky, může se později rychlost pomalu zvýšit až k nejvyšší rychlosti. U pacientů s nežádoucími účinky v minulosti se doporučuje snížit rychlost infuze i v její pozdější fázi s limitem maximální rychlosti do 0,04 ml/kg/min nebo podat IVIg v 5% koncentraci (viz bod 4.4).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).

Přecitlivělost na lidské imunoglobuliny, zvláště u pacientů s protilátkami proti IgA.

Intolerance fruktózy (viz bod 4.4).

Protože u kojenců a malých dětí (ve věku 0-2 roky) nemusí být vrozená intolerance fruktózy (HFI) ještě rozpoznána a může být smrtelná, tento přípravek jim nesmí být podán.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sorbitol

Jeden mililitr přípravku obsahuje 50 mg sorbitolu. Tento přípravek nesmí být používán pacienty se vzácnou dědičnou intolerancí fruktózy.

Spontánní alergie na potraviny obsahující fruktózu u osob starších dvou let s HFI může být spojena s nástupem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, retardace tělesné váhy a výšky). Před podáním přípravku Flebogamma DIF je třeba detailně prověřit anamnézu každého pacienta s ohledem na příznaky HFI.

V případě nechtěného podání a podezření na intoleranci fruktózy, musí být infuze okamžitě ukončena, a intenzivní péčí obnovena normoglykémie a stabilizovány všechny životně důležité funkce.

Nepředpokládá se interference se stanovením hladiny glukózy v krvi.

Některé závažné nežádoucí účinky mohou souviset s rychlostí podání infuze. Je třeba přesně dodržovat doporučenou rychlost podání infuze, která je uvedena v bodu 4.2. Během doby podání infuze musí být pacienti pečlivě monitorováni a pečlivě sledováni pro případ výskytu jakýchkoli příznaků.

Některé nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji:

-    v případě vysoké rychlosti podání infuze

-    u pacientů, kterým byl normální lidský imunoglobulin aplikován poprvé, nebo ve vzácných případech, kdy byl změněn přípravek normálního lidského imunoglobulinu, nebo uplynul-li dlouhý časový interval od poslední aplikace infuze.

Aby se předešlo možným komplikacím, ubezpečte se:

-    že pacienti nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin, a to nejprve pomalým podáním přípravku (počáteční rychlostí 0,01 ml/kg TH/min)

-    že pacienti jsou pečlivě sledováni pro případný výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků během celé doby podání infuze. Především, pacienti, kterým nebyl dosud aplikován normální lidský imunoglobulin, pacienti, kteří přešli z alternativního IVIg přípravku nebo pacienti, u kterých uplynul dlouhý časový interval od předchozí infuze, musí být sledováni během první aplikace infuze a hodinu po aplikaci první infuze, aby se zachytily případné nežádoucí účinky. Všichni ostatní pacienti musí být sledováni nejméně po dobu 20 min. po podání přípravku.

V    případě nežádoucí reakce je třeba buď snížit rychlost podání infuze nebo infuzi zastavit. Potřebná léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucího účinku.

V    případě šoku je nutné zahájit protišokovou terapii.

U všech pacientů podání IVIg přípravku vyžaduje:

-    adekvátní hydrataci před začátkem    podání infuze IVIg

-    sledování objemu vyloučené moče

-    sledování hladin kreatininu

-    zamezení současného použití kličkových    diuretik

Přecitlivělost

Pravé hypersenzitivní reakce se vyskytují vzácně. Mohou se vyskytnout u pacientů s anti-IgA protilátkami.

Léčba IVIg není indikována pro pacienty se selektivní IgA deficiencí, kde je IgA deficience jedinou abnormalitou.

V mimořádných případech může normální lidský imunoglobulin způsobit pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí dokonce i u pacientů, kteří předchozí léčbu normálním lidským imunoglobulinem dobře snášeli.

Tromboembolismus

Je klinicky dokázaná spojitost mezi podáním IVIg přípravků a tromboembolickými příhodami jako infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda (včetně mozkové příhody), plicní embolie a hluboká žilní trombóza. Předpokládá se, že souvisejí s relativním zvýšením viskozity krve kvůli vysokému přílivu/přítoku imunoglobulinů u rizikových pacientů. Opatrnost je třeba věnovat při předepisování a aplikaci IVIg přípravků u obézních pacientů a u pacientů s již existujícím rizikem výskytu trombotických komplikací (jako je např. pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a anamnéza vaskulárního onemocnění nebo trombotických příhod, pacienti se získanými nebo zděděnými trombofilními poruchami, pacienti s dlouhými obdobími imobilizace, pacienti s těžkou hypovolémií, pacienti s nemocemi, které zvyšují viskozitu krve).

U pacientů s rizikem tromboembolie jako nežádoucího účinku musí být IVIg přípravky podávané velmi pomalou rychlostí a v přípustné dávce.

Akutní selhání ledvin

U pacientů léčených IVIg byly zaznamenány případy akutního renálního selhání. Ve většině případů byly identifikovány rizikové faktory, jako např. existující renální insuficience, diabetes mellitus, hypovolémie, nadváha, současná aplikace nefrotoxických přípravků nebo věk nad 65 roků.

V    případě poškození funkce ledvin je třeba zvážit přerušení podání IVIg. I když tyto případy renální dysfunkce a akutního renálního selhání byly spojené s užíváním mnoha registrovaných IVIg přípravků obsahujících různé pomocné látky jako je sacharóza, glukóza a maltóza, za největší podíl všech případů byly odpovědné ty přípravky, které obsahovaly sacharózu jako stabilizátor. U rizikových pacientů je možné uvažovat o použití IVIg přípravků neobsahujících tyto pomocné látky. Flebogamma DIF neobsahuje sacharózu, maltózu ani glukózu.

U pacientů s rizikem akutního renálního selhání, by měly být IVIg přípravky podávané v minimální dávce při nejnižší rychlosti infuze.

Syndrom aseptické meningitídy (AMS)

V    souvislosti s léčbou IVIg byl hlášen syndrom aseptické meningitídy. Přerušení léčby IVIg způsobilo během několika dnů remisi AMS bez následků. Syndrom obvykle začíná během několika hodin až 2 dny po IVIg léčbě. Testy cerebrospinální tekutiny často prokazují pleocytózu až několik tisíc buněk/mm³, především granulocytární řady, a zvýšené hladiny proteinů až několik set mg/dl. AMS se může vyskytovat častěji při léčbě vysokými dávkami IVIg (2 g/kg).

Hemolytická anémie

Přípravky IVIg mohou obsahovat krevní skupinové protilátky, které mohou působit jako hemolyzíny a způsobit obalení červených krvinek imunoglobuliny, což vede k pozitivní přímé antiglobulinové reakci (Coombsův test) a vzácně hemolýze. Hemolytická anemie může vést k další IVIg léčbě vzhledem ke zvýšení sequestrace červených krvibek (ERY). Měly by být sledované IVIg markery vzhledem k možným klinickým příznakům hemolýzy. (Viz bod 4.8).

Interference se serologickými zkouškami

Po aplikaci imunoglobulinu může v krvi pacienta dojít k přechodnému vzestupu pasivně přenesených protilátek, a tím ke vzniku zavádějících pozitivních výsledků u sérologických testů.

Pasivní přenos protilátek proti antigenům erytrocytů, jako např. A, B, D, může ovlivnit některé sérologické testy na protilátky proti červeným krvinkám, například přímý antiglobulinový test (DAT, přímý Coombsův test).

Přenosné látky

Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické ukazatele infekce a účinné výrobní kroky, při nichž j sou inaktivovány nebo odstraněny viry. Přes všechna tato opatření při přípravě léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy nelze možnost přenosu infekčních agens zcela vyloučit. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny.

Přijatá opatření jsou považována za účinná u inaktivace virů s lipidovým obalem jako jsou HIV, HBV a HCV a virů bez lipidového obalu HAV a parvoviru B19.

Klinické studie znovu potvrdily absenci přenosu hepatitidy A nebo parvoviru B19 imunoglobuliny, předpokládá se, že obsah protilátek ve velké míře přispívá k virové bezpečnosti.

V zájmu pacientů, kterým je přípravek Flebogamma DIF podáván, se doporučuje zaznamenávat název a číslo šarže aplikovaného přípravku z důvodů zabezpečení spojení mezi pacientem a číslem šarže přípravku.

Poregistrační studie bezpečnosti

Poregistrační studie bezpečnosti naznačila, že u přípravku Flebogamma DIF 100 mg/ml jsou infuze spojeny s potenciálně souvisejícími nežádoucími příhodami ve vyšší míře než u přípravku Flebogamma DIF 50 mg/ml (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Při podávání přípravku Flebogamma DIF pediatrickým pacientům se doporučuje provádět sledování základních fyziologických funkcí těchto pacientů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Živé oslabené virové vakcíny

Po podání imunoglobulinu může dojít ke snížení účinnosti živých oslabených virových vakcín, jako jsou vakcíny proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím; po dobu minimálně 6 týdnů až 3 měsíců. Mezi podáním tohoto přípravku a očkováním živou oslabenou virovou vakcínou by měl uplynout interval 3 měsíců. V případě vakcíny proti spalničkám může toto snížení účinnosti trvat až 1 rok. Z tohoto důvodu u pacientů očkovaných vakcínou proti spalničkám by měla být zkontrolována hladina protilátek.

Pediatrická populace

Předpokládá se, že stejné interakce, které jsou zmiňované u dospělých, se mohou vyskytnout i u dětské populace.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost aplikace tohoto přípravku těhotným ženám nebyla ověřena v kontrolovaných klinických studiích, proto by měl být u těhotných a kojících žen podáván jen s velkou opatrností. U IVIg přípravků byl prokázán přestup přes placentu, zvyšující se po třetím trimestru. Klinické zkušenosti s imunoglobuliny nepředpokládají škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo na plod či novorozence.

Kojení

Imunoglobuliny se vylučují do mateřského mléka a mohou přispět k ochraně novorozence před patogeny vstupujícími do organizmu přes sliznice.

Fertilita

Klinické zkušenosti s imunoglobuliny nepředpokládají škodlivé účinky na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být snížena nežádoucími reakcemi, jakou jsou závratě, spojenými s přípravkem Flebogamma DIF. Pacienti, kteří mají zkušenost s nežádoucími účinky během léčby, by měli vyčkat před řízením nebo obsluhou strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V ojedinělých případech se mohou vyskytnout nežádoucí reakce, jako jsou zimnice, bolest hlavy, závratě, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, bolest kloubů, pokles krevního tlaku a mírná bolest dolní části zad.

Vzácně mohou normální lidské imunoglobuliny způsobit náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok, dokonce i když se u pacienta při předchozích aplikacích nevyskytly žádné známky přecitlivělosti.

Při podání normálního lidského imunoglubulinu byly pozorovány případy reverzibilní aseptické meningitidy a vzácně případy přechodných kožních reakcí. Reverzibilní hemolytické reakce byly pozorovány zejména u pacientů s krevními skupinami A, B a AB. Vzácně se po podání vysoké dávky IVIg může vyvinout hemolytická anémie vyžadující transfúzi (viz také bod 4.4).

Bylo pozorováno zvýšení kreatininu v plazmě a/nebo akutní renální selhání.

Velmi vzácně: tromboembolické reakce jako infarkt myokardu, mrtvice, plicní embolie, hluboká žilní trombóza.

Informace o bezpečnosti vzhledem k přenosným agens viz bod 4.4.

V    průběhu klinických studií bylo zjištěno, že zvýšený počet nežádoucích účinků pravděpodobně souvisí se zvýšenou rychlostí podávané infuze (viz bod 4.2).

Následující tabulka používá klasifikaci podle MedDRA systému tříd orgánových systémů (SOC a Preferred Term Level).

Četnost byla posouzena na základě následující konvence:

-    velmi časté (>1/10)

-    časté (>1/100 až <1/10)

-    méně časté (>1/1 000 až <1/100)

-    vzácné (>1/10 000 až <1/1    000)

-    velmi vzácné (<1/10 000)

-    není známo (z dostupných    údajů nelze určit)

V    rámci každého seskupení četnosti jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti. Četnost nežádoucích účinků (ADRs) v klinických studiích s přípravkem Flebogamma DIF 100 mg/ml

MedDRA systém tříd orgánových systémů (SOC)	Nežádoucí účinek	Frekvence
Infekce a infestace	Chřipka, infekce močových cest	méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému	Bicytopenie, leukopenie	méně časté
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	méně časté
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	velmi časté
	Závrať, kořenový syndrom, vazovagální synkopa, třes	méně časté
Poruchy oka	Konjuktivitida, makulopatie, fotofobie	méně časté
Poruchy ucha a labyrintu	Bolest uší, vertigo	méně časté
Srdeční poruchy	Tachykardie	časté
Cévní poruchy	Hypotenze	časté
	Diastolická hypertenze, zrudnutí, hematomy, hypertenze, systolická hypertenze, trombóza	méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Kapání z nosu, bolesti dutin, sípot	méně časté
Gastrointestinální poruchy	Nauzea	časté
	Rozepětí břicha, bolest břicha, bolest horní části břicha, průjem, flatulence, zvracení	méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Akné, tečkovité krvácení na sliznicích, erytém, svědění, vyrážka	méně časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Bolest zad, myalgie	časté
	Bolest kloubů, svalová křeč, svalová napětí, bolest šíje, bolest končetin	méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Bolest, horečka, ztuhlost	časté
	Nevůle v oblasti hrudníku, bolest v oblasti hrudníku, zimnice, únava, pocit chladu, neklid, chřipka, reakce na infuzi, zčervenání v místě vpichu, bolest v místě vpichu, reakce v místě vpichu, malátnost, periferní otoky	méně časté
Vyšetření	Zvýšená tělesná teplota	časté

MedDRA systém tříd orgánových systémů (SOC)	Nežádoucí účinek	Frekvence
	Snížený diastolický krevní tlak, zvýšený krevní tlak, zvýšený systolický krevní tlak, snížený hemoglobin, zvýšená srdeční frekvence	méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po uvedení přípravku na trh od doby, kdy byl přípravek registrován v obou koncentracích, byly bolest na hrudi, zrudnutí, zvýšený a snížený krevní tlak, malátnost, dušnost, nauzea, zvracení, horečka, bolest zad, bolest hlavy a zimnice.

Pediatrická populace

Byly hodnoceny výsledky bezpečnosti u 4 dětských pacientů (<17 let) zahrnutých v PID studii a výsledky u 12 dětí (ve věku 3 až 16 let) zahrnutých v ITP studii. Bylo zjištěno, že podíl bolesti hlavy, zimnice, horečky, nauzea, zvracení, hypotenze, zvýšené tepové frekvence a bolesti zad byl u dětí větší než u dospělých. Posouzení základních fyziologických funkcí v klinických studiích v pediatrické populaci nenaznačuje žádný vzorec klinicky významných změn.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování může vést k přetížení oběhu tekutinami a hyperviskozitě, obzvlášť u rizikových pacientů, mezi které patří starší pacienti a pacienti s poškozenou funkcí ledvin.

Pediatrická populace

Informace o předávkování přípravkem Flebogamma DIF u dětí nebyla stanovena. Ačkoliv stejně jako u dospělé populace, předávkování může vést k proměnlivému přetížení a hyperviskozitě tak, jako u ostatních intravenózních imunoglobulinů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro intravaskulární podání, ATC kód: J06BA02.

Normální lidský imunoglobulin obsahuje především imunoglobulin G (IgG) se širokým spektrem protilátek proti infekčním agens.

Normální lidský imunoglobulin obsahuje IgG protilátky přítomné v běžné populaci. Obvykle je vyrobený ze směsné plazmy od minimálně 1000 dárců. Distribuce podtříd imunoglobulinu G odpovídá jejich distribuci v přirozené lidské plazmě.

Odpovídající dávky tohoto léčivého přípravku mohou vrátit abnormální nízké hladiny imunoglobulinu G do normálního rozmezí.

Mechanismus účinku v jiných indikacích než je substituční léčba není zcela objasněn, ale zahrnuje imunomodulační účinky.

Byly provedeny tři klinické studie s Flebogamma DIF, jedna z nich jako substituční terapie u pacientů s primárním imunodeficitem (u dospělých pacientů a dětí nad 6 let) a dvě na imunomodulaci u pacientů s imunitní trombocytopenickou purpurou (jedna u dospělých pacientů a druhá u dospělých pacientů a dětí mezi 3 a 16 roky).

V poregistrační studii bezpečnosti, do které bylo zahrnuto 66 pacientů, bylo prokázáno, že u přípravku Flebogamma DIF 100 mg/ml jsou infuze spojeny s potenciálně souvisejícími nežádoucími příhodami ve vyšší míře (18,46 %, n = 24/130) než u přípravku Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22 %, n = 3/135). U jednoho subjektu léčeného přípravkem Flebogamma DIF 100 mg/ml však byly zaznamenány mírné epizody bolesti hlavy při všech infuzích a jeden další pacient zaznamenal 2 epizody horečky při 2 infuzích. Stojí za uvážení, že tyto 2 subjekty v této skupině přispěly k vyšší frekvenci infuzí s reakcemi. V obou skupinách nebylo u žádného jiného subjektu zaznamenáno více než 1 infuze s nežádoucími účinky.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Normální lidský imunoglobulin je po intravenózní aplikaci ihned a zcela biologicky dostupný v oběhu příjemce. Relativně rychle je distribuován mezi plazmou a extravaskulární tekutinou; po přibližně 3-5 dnech je dosažena rovnováha mezi intra- a extravaskulárním oddílem.

Flebogamma DIF 100 mg/ml má poločas přibližně 34 - 37 dnů. Tento poločas se může lišit, zejména u pacientů s primární imunodeficiencí.

IgG a IgG komplexy jsou odbourávány v buňkách retikuloendoteliárního systému.

Pediatrická populace

Nejsou předpokládané rozdíly farmakokinetických vlastností u dětské populace.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity podání jedné dávky byla provedena u potkanů a myší. Absence mortality v preklinických studiích s přípravkem Flebogamma DIF v dávce do 2500 mg/kg neodhalily žádné významné potvrzené nežádoucí příznaky, které by postihovaly dýchání, oběhový a centrální nervový systém u testovaných zvířat, což prokazuje bezpečnost přípravku Flebogamma DIF.

Opakovaná podání při testu toxicity a při studiu embryo-fetální toxicity jsou nevhodná, protože dochází k indukci tvorby protilátek a k následné interferenci s protilátkami. Účinky přípravku na imunitní systém novorozence nebyly předmětem studií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

D - sorbitol Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Chraňte před mrazem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

50 ml, 100 ml nebo 200 ml roztoku v lahvičce (sklo typu II) s uzávěrem (chlorbutylová pryž).

Velikost balení: 1 lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Před aplikací je třeba přípravek zahřát na pokojovou nebo tělesnou teplotu.

Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní a bezbarvý až nažloutlý. Roztoky, které nejsou čiré nebo obsahují částice, nesmí být použity.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Valles 08150 Barcelona - Španělsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/404/006-008

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. srpna 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 30. srpna 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Instituto Grifols, S.A.

Polígono Levante Can Guasc, 2,

E-08150 Parets del Valles Barcelona, Španělsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Instituto Grifols S.A.

Polígono Levante Can Guasc, 2 E-08150 Parets del Valles Barcelona, Spain

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

TTV I r    V, V f V    V r

• Úřední propouštění sarzí

Podle článku 114 směrnice 2001/83/ES bude úřední propouštění šarží provádět některá státní laboratoř nebo laboratoř k tomuto účelu určená.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Flebogamma DIF 50 mg/ml infuzní roztok Normální lidský immunoglobulin (IVIg) Intravenózní podání

2.    ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE č.s.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

0,5 g / 10 ml

2,5 g / 50 ml

Pro zavěšení zde zatáhnout

Flebogamma DIF 100 mg/ml infuzní roztok Normální lidský immunoglobulin (IVIg)

Jeden ml obsahuje 100 mg Immunoglobulinum humanum normale (IVIg), ze kterého nejméně 97% tvoří IgG.

Obsah stopového množství IgA je 100 mikrogramů/ml.

5 g / 50 ml 10 g / 100 ml 20 g / 200 ml

D-sorbitol, voda na injekci. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok 1 lahvička

5.    ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ_

Intravenózní podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ_

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ_

8.    POUŽITELNOST_

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Flebogamma DIF 50 mg/ml infuzní roztok

Immunoglobulinum humanum normále (IVIg)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je přípravek Flebogamma DIF a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Flebogamma DIF používat

3.    Jak se přípravek Flebogamma DIF    používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Flebogamma DIF uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Flebogamma DIF a k čemu se používá Co je přípravek Flebogamma DIF

Flebogamma DIF obsahuje normální lidský imunoglobulin. Tento lék patří do skupiny léčiv nazývaných intravenózní imunoglobuliny. Tato léčiva se používají u pacientů v situacích, kdy jejich obranný systém dostatečně nepracuje.

K čemu se přípravek Flebogamma DIF používá

Léčba dospělých, dětí a dospívajících (2-18 let), kteří nemají vhodné protilátky (nahrazující léčba). Zahrnuje pět skupin:

•    Pacienti s primárním syndromem potlačené obranyschopnosti (PID), vrozeným nedostatkem protilátek.

•    Hypogamaglobulinémie (stav znamenající snížené hladiny protilátek ve vaší krvi) a opakující se bakteriální infekce u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií (rakovina krve s nadměrnou tvorbou bílých krvinek), u kterých selhala profylaktická léčba antibiotiky.

•    Hypogamaglobulinémie (stav znamenající snížené hladiny protilátek ve vaší krvi) a opakující se bakteriální infekce u pacientů s myelomem (nádor obsahující buňky odvozené od kostní dřeně), u kterých selhala odpověď na pneumokokovou imunizaci.

•    Hypogamaglobulinémie (stav znamenající snížené hladiny protilátek ve vaší krvi) u pacientů po transplantaci kmenových buněk (allogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk), kterým jsou dány dřeňové buňky od jiné osoby.

•    Děti a dospívající se syndromem získaného imunodeficitu (AIDS), kdy přípravek může být užíván k předcházení komplikovaných infekcí.

Léčba dospělých, dětí a dospívajících (2-18 let) s určitým autoimunitním onemocněním (imonomodulace). Zahrnuje tři skupiny:

•    Primární imunitní trombocytopénie (ITP), kdy je výrazně snížený počet krevních destiček

v krevním řečišti. Krevní destičky jsou důležitou součástí procesu srážení krve a snížení jejich počtu může vést k nežádoucímu krvácení a vzniku podlitin. Přípravek je také používán u

pacientů v případě vysokého rizika krvácení nebo před chirurgickým zákrokem k úpravě počtu krevních destiček.

•    Guillian Barré syndrom, kdy imunitní systém poškozuje nervy a tím jim brání ve správné funkci.

•    Kawasakiho onemocnění - rozšíření cév (tepen) u dětí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Flebogamma DIF používat

Nepoužívejte Flebogamma DIF

-    Jestliže jste alergický/á na lidský normální imunoglobulin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    Jestliže nemáte v krvi dostatek imunoglobulinů typu IgA nebo se vytvořily protilátky proti IgA.

-    Jestliže máte nesnášenlivost fruktózy, poměrně vzácný vrozený stav, kdy se nevytváří enzym pro rozložení fruktózy. Protože u kojenců a malých dětí (ve věku 0-2 roky) nemusí být vrozená intolerance fruktózy ještě rozpoznána a může být smrtelná, tento přípravek jim nesmí být podán (viz zvláštní upozornění o pomocných látkách na konci tohoto bodu).

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Flebogamma DIF se poraďte se svým lékařem, lékarníkem nebo zdravotní

sestrou.

Některé nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji:

•    v případě vysoké rychlosti podání infuze

•    u pacientů s hypo- a agamaglobulinemií (stav vyplývající z nízké hladiny imunoglobulinu ve vaší krvi) s deficitem nebo bez deficitu IgA

•    jestliže byl Flebogamma DIF aplikován poprvé, nebo byla léčba převedena z jiného alternativního lidského normálního imunoglobulinu (IVIg), nebo uplynul-li dlouhý časový interval od poslední aplikace infuze (např. několik týdnů). V takových případech budete během celé infuze a po dobu jedné hodiny po ní pečlivě sledováni pro případné zjištění nežádoucích účinků.

Alergické reakce se vyskytují vzácně. Mohou se vyskytnout zejména tehdy, jestliže ve Vaší krvi je

nedostatek imunoglobulinů typu IgA nebo se vytváří anti-IgA protilátky.

Pacienti s možnými rizikovými faktory

Prosím, informujte lékaře, pokud se Vás některý z následujících stavů a/nebo onemocnění týká, jelikož u pacientů s existujícími rizikovými faktory pro vznik trombózy je třeba zvýšené opatrnosti. Zejména informujte lékaře, pokud máte:

•    diabetes

•    vysoký krevní tlak

•    prodělané vaskulární onemocnění nebo trombózu

•    nadváhu

•    pokles krevního objemu

•    onemocnění, které zvyšuje viskozitu krve

•    věk nad 65 let

Pacienti s ledvinovými potížemi

Pokud máte potíže s ledvinami, měl by Váš lékař zvážit ukončení léčby, protože byly hlášeny případy akutního selhání ledvin u pacientů s IVIg léčbou, většinou u pacientů s rizikovými faktory.

Informujte svého lékaře i tehdy, pokud se u Vás výše zmíněné okolnosti vyskytly v minulosti.

Vliv na vyšetření krve

Po podání přípravku Flebogamma DIF mohou být výsledky určitých krevních testů (serologické testy) po určitou dobu ovlivněny. Jestliže jsou u Vás prováděny krevní testy po podání Flebogamma DIFu, oznamte osobě, která Vám krev odebírá, nebo lékaři, že jste dostal/a tento lék.

Zvláštní bezpečnostní upozornění

Při výrobě léčivých přípravků z lidské krve nebo plazmy je dodržována řada opatření zabraňujících přenosu infekce na pacienty. Patří sem pečlivý výběr dárců krve a plazmy, který vylučuje možné přenašeče infekčních onemocnění, a testování každého vzorku plazmy na přítomnost virů a infekcí.

Do procesu zpracování krve a plazmy zahrnují výrobci kroky, při nichž jsou inaktivovány nebo odstraněny viry. Přes všechna tato opatření při přípravě léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy nelze možnost přenosu infekce zcela vyloučit. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry či jiné infekce.

Tyto postupy jsou považovány za účinné u inaktivace virů s lipidovým obalem jako jsou HIV, virus hepatitid B a C (HBV a HCV) a virů bez lipidového obalu hepatitidy A (HAV) a parvoviru B19.

Imunoglobuliny nebyly spojovány s infekcemi viru hepatitidy typu A a parvoviru B19, předpokládá se, že obsah protilátek proti těmto infekcím, které jsou obsaženy v tomto přípravku, ve velké míře přispívá k virové bezpečnosti.

V    zájmu pacientů, kterým je přípravek Flebogamma DIF podáván, se důrazně doporučuje zaznamenávat název a číslo šarže aplikovaného přípravku z důvodů zabezpečení spojení mezi pacientem a číslem šarže přípravku.

Děti a dospívající

V    průběhu infuze přípravku Flebogamma DIF musí být sledovány základní fyziologické funkce (tělesná teplota, krevní tlak, tepová frekvence a dechová frekvence).

Další léčivé přípravky a Flebogamma DIF

•    Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době užíval(a).

•    Účinek na vakcíny: Flebogamma DIF může utlumit účinek některých typů virových vakcín (živé oslabené virové vakcíny). V případě zarděnek, příušnic a planých neštovic musí uplynout doba 3 měsíců po podání tohoto léčivého přípravku a před podáním této vakcíny. V případě spalniček je tato doba až do 1 roku.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky (např. závratě, nauzea) během léčby, které by mohly mít vliv na řízení nebo obsluhu strojů.

Flebogamma DIF obsahuje sorbitol

Tento přípravek obsahuje 50 mg sorbitolu v 1 ml. Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před podáním tohoto léku.

Spontánní alergie na potraviny obsahující fruktózu u osob starších dvou let s HFI může být spojena s nástupem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, retardace tělesné váhy a výšky). Před podáním přípravku Flebogamma DIF je třeba detailně prověřit anamnézu každého pacienta s ohledem na příznaky HFI.

3. Jak se přípravek Flebogamma DIF používá

Flebogamma DIF je určen k infuzi do žíly (intravenózní aplikaci). Přípravek si můžete aplikovat, pokud jste byl/a dostatečně vyškolen/a nemocničním personálem. Infuzi přípravku musíte provádět přesně podle instrukcí tak, abyste se vyhnuli přenosu bakterií. Nikdy si nesmíte podávat přípravek o samotě, vždy musí být přítomna zodpovědná dospělá osoba.

Dávka přípravku, která Vám bude podána, závisí na onemocnění a Vaší tělesné hmotnosti a bude určena Vaším lékařem (prosím čtěte bod „Instrukce pro odborný personál“, který je na konci této příbalové informace).

Na začátku infuze by měl být Flebogamma DIF podáván intravenózně s počáteční rychlostí (0,01-0,02 ml/kg TH/min). Pokud snášíte infuzi dobře, může Váš lékař její rychlost postupně zvýšit až na (0,1 ml/kg/min).

Použití u dětí

Dávkování u dětí se neliší od dávek pro dospělé, protože podání závisí na typu onemocnění a tělesné hmotnosti dítěte.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Flebogamma DIF, než jste měl(a)

Je-li podaná dávka Flebogamma DIF vyšší než má být, Váš organizmus může být přetížen nadbytkem tekutiny. Toto může nastat zejména tehdy, jste-li rizikový pacient, např. vyššího věku, nebo jestliže máte problémy s ledvinami. Okamžitě informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Flebogamma DIF

Okamžitě informujte lékaře nebo lékárníka a řiďte se jejich pokyny.

Nesmí Vám být podána dvojnásobná dávka, aby se nahradila vynechaná dávka.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Vzácně a v izolovaných případech byly hlášeny následující nežádoucí účinky v souvislosti s

imunoglobuliny. Informujte svého lékaře v případě, že se během nebo po podání infuze vyskytly

následující nežádoucí účinky:

•    Náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok (jehož příznaky jsou zčervenání, snížení krevního tlaku, palpitace, sípání, kašlání, kýchání a obtížné dýchání a další), dokonce i když se u pacienta při předchozích aplikacích nevyskytly žádné známky přecitlivělosti.

•    Případy přechodné meningitidy (jejíž příznaky jsou bolest hlavy, úzkost nebo světloplachost, strnulá šíje).

•    Případy přechodného snížení počtu červených krvinek (reverzibilní hemolytické anémie/hemolýzy).

•    Případy dočasných kožních reakcí. (nežádoucí účinek na vaší kůži).

•    Zvýšení kreatininu v plazmě (test hodnotící funkci ledvin) a/nebo akutní selhání ledvin (jehož příznaky jsou bolest dolní části zad, únava, snížené množství moče).

•    Tromboembolické reakce jako srdeční infarkt (svírání v oblasti hrudníku s pocitem rychle bijícího srdce), mozková příhoda (ochablost svalů v obličeji, rukou nebo nohou, porucha řeči nebo neporozumění řeči ostatních, kteří mluví) plicní embolie (zkrácení dechu, bolest na hrudi a únava) a hluboké žilní trombózy (bolest a otoky končetin).

Jiné nežádoucí účinky:

Časté (postihují méně než 1 uživatele z 10):

•    bolesti hlavy

•    reakce v místě vpichu

•    zvýšená tělesná teplota

Méně časté (postihují méně než 1 uživatele z 100):

•    pozitivní Coombsův test

•    závratě

•    zvýšení nebo snížení krevního tlaku

•    zánět průdušek

•    kašel

•    dušnost

•    bolest břicha (včetně bolesti v horní části)

•    průjem

•    zvracení

•    nauzea

•    kopřivka

•    svědění

•    kožní vyrážka

•    kontaktní dermatitida

•    bolesti zad

•    bolesti svalů

•    bolesti kloubů

•    svalové křeče

•    ztuhlost (pocit chvění z chladu) nebo zimnice

•    tělesná slabost

•    bolest

•    zánět v místě vpichu

•    reakce v místě vpichu (včetně otoku, svědění, otoku a bolesti)

•    migrace implantátu

Frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit):

•    bolest na hrudi

•    zčervenání (až zrudnutí)

•    malátnost

•    dušnost (ztížené dýchání)

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

U dětí byl pozorován vyšší výskyt bolesti hlavy, horečky, zvýšené tepové frekvence a nízkého krevního tlaku než u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Flebogamma DIF uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem.

Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že roztok není čirý nebo obsahuje částice.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co Flebogamma DIF obsahuje

-    Léčivou látkou přípravku Flebogamma DIF je Immunoglobulinum humanum normale 50 mg v jednom ml, ze kterého nejméně 97% tvoří IgG.

Jedna 10 ml lahvička obsahuje: 0,5 g Immunoglobulinum humanum normale Jedna 50 ml lahvička obsahuje: 2,5 g Immunoglobulinum humanum normale Jedna 100 ml lahvička obsahuje: 5 g Immunoglobulinum humanum normale Jedna 200 ml lahvička obsahuje: 10 g Immunoglobulinum humanum normale Jedna 400 ml lahvička obsahuje: 20 g Immunoglobulinum humanum normale

Zastoupení jednotlivých podtříd IgG je přibližně: 66,6% IgGi, 28,5% IgG₂; 2,7% IgG₃ a 2,2% IgG₄. Obsah stopového množství IgA (nižší než 50 mikrogramů/ml).

-    Pomocnými látkami j sou sorbitol a voda na injekci (viz bod 2. pro další informaci o pomocných látkách).

Jak Flebogamma DIF vypadá a co obsahuje toto balení

Flebogamma DIF je infuzní roztok. Roztok je čirý nebo lehce opalescentní a bezbarvý až nažloutlý.

Flebogamma DIF je dodáván jako 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml, 5 g/100 ml, 10 g/200 ml nebo 20 g/400 ml roztoku v lahvičce.

Velikost balení: 1 lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Valles 08150 Barcelona - Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Belgie/Belgique/Belgien Instituto Grifols, S.A. Tél/Tel: +34 93 571 01 00	Lietuva Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Bt^rapnn Instituto Grifols, S.A. Ten.: +34 93 571 01 00	Luxembourg/Luxemburg Instituto Grifols, S.A. Tél/Tel: +34 93 571 01 00
Česká republika Grifols S.R.O. Tel: +4202 2223 1415	Magyarország Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Danmark Grifols Nordic AB Tlf: +46 8 441 89 50	Malta Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Deutschland Grifols Deutschland GmbH Tel: +49 69 660 593 100	Nederland Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Eesti Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00	Norge Grifols Nordic AB Tlf: +46 8 441 89 50
EXláha Instituto Grifols, S.A. Tq^: +34 93 571 01 00	Osterreich Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Espaňa Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00	Polska Grifols Polska Sp. z o. o. Tel.: +48 22 378 85 60
France Laboratoire Novex Pharma Tél: +33 (0)1 41 27 59 56	Portugal Grifols Portugal, Lda. Tel: +351 219 255 200
Hrvatska Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00	Románia Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Ireland Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00	Slovenija Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky (viz bod 3 pro další informaci): Dávkování a způsob podání

Velikost dávky a režim dávkování závisí na indikaci.

Při substituční léčbě se dávkování řídí podle individuálního stavu pacienta v závislosti na farmakokinetické a klinické odpovědi. Následující režim dávkování může sloužit jako návod.

Doporučené dávky jsou uvedené v následující tabulce:

Indikace	Dávka	Interval infuzí
Substituční léčba primárního imunodeficitu	- počátečná dávka: 0,4 - 0,8 g/kg TH - potom: 0,2 - 0,8 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5- 6 g/l
Substituční léčba sekundárního imunodeficitu	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5- 6 g/l
Kongenitální AIDS	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny
Hypogamaglobulinémie (< 4 g/l) u pacientů po transplantaci krvetvorných kmenových buněk	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nad 5 g/l

Indikace	Dávka	Interval infuzí
Imunomodulace:
Primární imunitní trombocytopenie	0,8 - 1 g/kg TH nebo	1. den, případně opakovat jedenkrát během 3 dnů
	0,4 g/kg TH /den	po dobu 2 - 5 dní
Guillain Barré syndrom	0,4 g/kg TH /den	po dobu 5 dní
Kawasakiho nemoc	1,6 - 2 g/kg TH nebo	v rozdělených dávkách po dobu 2 - 5 dní spolu s kyselinou acetylsalicylovou
	2 g/kg TH	jako jednu dávku spolu s kyselinou acetylsalicylovou

Flebogamma DIF by měl být během prvních 30 minut podáván intravenózně s počáteční rychlostí 0,01-0,02 ml/kg TH/min. Je-li infuze pacientem dobře snášena, lze rychlost postupně zvýšit až na maximum 0,1 ml/kg/min.

V průběhu studie u pacientů s chronickou ITP bylo dosaženo významného zvýšení hladin krevních destiček (64 000/pl), ačkoli nebylo dosaženo normálních hladin.

Pediatrická populace

Protože dávka je určena pro každou indikaci podle tělesné hmotnosti a upravena podle konkrétních podmínek, dávkování u dětí se neliší od dávek pro dospělé.

Inkompatibility

Flebogamma DIF nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo intravenozními roztoky. Podává se pouze odděleně od jiných přípravků intravenózně.

Zvláštní upozornění

Sorbitol

Jeden mililitr přípravku obsahuje 50 mg sorbitolu. Tento přípravek nesmí být používán pacienty se vzácnou dědičnou intolerancí fruktózy.

Protože u kojenců a malých dětí (0-2 roky) nemusí být vrozená intolerance frukózy (HFI) ještě rozpoznána a může být smrtelná, tento přípravek jim nesmí být podán.

Spontánní alergie na potraviny obsahující fruktózu u osob starších dvou let s HFI může být spojena s nástupem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, retardace tělesné váhy a výšky). Před podáním přípravku Flebogamma DIF je třeba detailně prověřit anamnézu každého pacienta s ohledem na příznaky HFI.

V případě nechtěného podání a podezření na intoleranci fruktózy, musí být infuze okamžitě ukončena, a intenzivní péčí obnovena normoglykémie a stabilizovány všechny životně důležité funkce.

Nepředpokládá se interference se stanovením hladiny glukózy v krvi.

Je důrazně doporučeno při každém podávání přípravku Flebogamma DIF zaznamenávat název a číslo šarže aplikovaného přípravku z důvodů zabezpečení spojení mezi pacientem a číslem šarže přípravku.

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a jeho likvidaci

Před aplikací je třeba přípravek zahřát na pokojovou teplotu (ne více než 30 °C).

Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní. Nepoužívejte přípravek Flebogamma DIF, který není čirý nebo obsahuje částice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příbalová informace: informace pro uživatele

Flebogamma DIF 100 mg/ml infuzní roztok

Immunoglobulinum humanum normále (IVIg)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je přípravek Flebogamma DIF a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Flebogamma DIF používat

3.    Jak se přípravek Flebogamma DIF    používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Flebogamma DIF uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Flebogamma DIF a k čemu se používá Co je přípravek Flebogamma DIF

Flebogamma DIF obsahuje normální lidský imunoglobulin. Tento lék patří do skupiny léčiv nazývaných intravenózní imunoglobuliny. Tato léčiva se používají u pacientů v situacích, kdy jejich obranný systém dostatečně nepracuje.

K čemu se přípravek Flebogamma DIF používá

Léčba dospělých, dětí a dospívajících (2-18 let), kteří nemají vhodné protilátky (nahrazující léčba). Zahrnuje pět skupin:

•    Pacienti s primárním syndromem potlačené obranyschopnosti (PID), vrozeným nedostatkem protilátek.

•    Hypogamaglobulinémie (stav znamenající snížené hladiny protilátek ve vaší krvi) a opakující se bakteriální infekce u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií (rakovina krve s nadměrnou tvorbou bílých krvinek), u kterých selhala profylaktická léčba antibiotiky.

•    Hypogamaglobulinémie (stav znamenající snížené hladiny protilátek ve vaší krvi) a opakující se bakteriální infekce u pacientů s myelomem (nádor obsahující buňky odvozené od kostní dřeně), u kterých selhala odpověď na pneumokokovou imunizaci.

•    Hypogamaglobulinémie (stav znamenající snížené hladiny protilátek ve vaší krvi) u pacientů po transplantaci kmenových buněk (allogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk), kterým jsou dány dřeňové buňky od jiné osoby.

•    Děti a dospívající se syndromem získaného imunodeficitu (AIDS), kdy přípravek může být užíván k předcházení komplikovaných infekcí.

Léčba dospělých, dětí a dospívajících (2-18 let) s určitým autoimunitním onemocněním (imonomodulace). Zahrnuje tři skupiny:

•    Primární imunitní trombocytopénie (ITP), kdy je výrazně snížený počet krevních destiček

v krevním řečišti. Krevní destičky jsou důležitou součástí procesu srážení krve a snížení jejich počtu může vést k nežádoucímu krvácení a vzniku podlitin. Přípravek je také používán u pacientů v případě vysokého rizika krvácení nebo před chirurgickým zákrokem k úpravě počtu krevních destiček.

•    Guillian Barré syndrom, kdy imunitní systém poškozuje nervy a tím jim brání ve správné funkci.

•    Kawasakiho onemocnění - rozšíření cév (tepen) u dětí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Flebogamma DIF používat

Nepoužívejte Flebogamma DIF

-    Jestliže jste alergický/á na lidský normální imunoglobulin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    Jestliže nemáte v krvi dostatek imunoglobulinů typu IgA nebo se vytvořily protilátky proti IgA.

-    Jestliže máte nesnášenlivost fruktózy, poměrně vzácný vrozený stav, kdy se nevytváří enzym pro rozložení fruktózy. Protože u kojenců a malých dětí (ve věku 0-2 roky) nemusí být vrozená intolerance fruktózy ještě rozpoznána a může být smrtelná tento přípravek jim nesmí být podán (viz zvláštní upozornění o pomocných látkách na konci tohoto bodu).

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Flebogamma DIF se poraďte se svým lékařem, lékarníkem nebo zdravotní

sestrou.

Některé nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji:

•    v případě vysoké rychlosti podání infuze

•    u pacientů s hypo- a agamaglobulinemií (stav vyplývající z nízké hladiny imunoglobulinu ve vaší krvi) s deficitem nebo bez deficitu IgA

•    jestliže byl Flebogamma DIF aplikován poprvé, nebo byla léčba převedena z jiného alternativního lidského normálního imunoglobulinu (IVIg), nebo uplynul-li dlouhý časový interval od poslední aplikace infuze (např. několik týdnů). V takových případech budete během celé infuze a po dobu jedné hodiny po ní pečlivě sledováni pro případné zjištění nežádoucích účinků.

Alergické reakce se vyskytují vzácně. Mohou se vyskytnout zejména tehdy, jestliže ve Vaší krvi je

nedostatek imunoglobulinů typu IgA nebo se vytváří anti-IgA protilátky.

Pacienti s možnými rizikovými faktory

Prosím, informujte lékaře, pokud se Vás některý z následujících stavů a/nebo onemocnění týká, jelikož u pacientů s existujícími rizikovými faktory pro vznik trombózy je třeba zvýšené opatrnosti. Zejména informujte lékaře, pokud máte:

•    diabetes

•    vysoký krevní tlak

•    prodělané vaskulární onemocnění nebo trombózu

•    nadváhu

•    pokles krevního objemu

•    onemocnění, které zvyšuje viskozitu krve

•    věk nad 65 let

Pacienti s ledvinovými potížemi

Pokud máte potíže s ledvinami, měl by Váš lékař zvážit ukončení léčby, protože byly hlášeny případy akutního selhání ledvin u pacientů s IVIg léčbou, většinou u pacientů s rizikovými faktory.

Informujte svého lékaře i tehdy, pokud se u Vás výše zmíněné okolnosti vyskytly v minulosti.

Vliv na vyšetření krve

Po podání přípravku Flebogamma DIF mohou být výsledky určitých krevních testů (serologické testy) po určitou dobu ovlivněny. Jestliže jsou u Vás prováděny krevní testy po podání Flebogamma DIFu, oznamte osobě, která Vám krev odebírá, nebo lékaři, že jste dostal/a tento lék.

Zvláštní bezpečnostní upozornění

Při výrobě léčivých přípravků z lidské krve nebo plazmy je dodržována řada opatření zabraňujících přenosu infekce na pacienty. Patří sem pečlivý výběr dárců krve a plazmy, který vylučuje možné přenašeče infekčních onemocnění, a testování každého vzorku plazmy na přítomnost virů a infekcí.

Do procesu zpracování krve a plazmy zahrnují výrobci kroky, při nichž jsou inaktivovány nebo odstraněny viry. Přes všechna tato opatření při přípravě léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy nelze možnost přenosu infekce zcela vyloučit. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry či jiné infekce.

Tyto postupy jsou považovány za účinné u inaktivace virů s lipidovým obalem jako jsou HIV, virus hepatitid B a C (HBV a HCV) a virů bez lipidového obalu hepatitidy A (HAV) a parvoviru B19.

Imunoglobuliny nebyly spojovány s infekcemi viru hepatitidy typu A a parvoviru B19, předpokládá se, že obsah protilátek proti těmto infekcím, které jsou obsaženy v tomto přípravku, ve velké míře přispívá k virové bezpečnosti.

V    zájmu pacientů, kterým je přípravek Flebogamma DIF podáván, se důrazně doporučuje zaznamenávat název a číslo šarže aplikovaného přípravku z důvodů zabezpečení spojení mezi pacientem a číslem šarže přípravku.

Děti a dospívající

V    průběhu infuze přípravku Flebogamma DIF musí být sledovány základní fyziologické funkce (tělesná teplota, krevní tlak, tepová frekvence a dechová frekvence).

Další léčivé přípravky a Flebogamma DIF

•    Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době užíval(a).

•    Účinek na vakcíny: Flebogamma DIF může utlumit účinek některých typů virových vakcín (živé oslabené virové vakcíny). V případě zarděnek, příušnic a planých neštovic musí uplynout doba 3 měsíců po podání tohoto léčivého přípravku a před podáním této vakcíny. V případě spalniček je tato doba až do 1 roku.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky (např. závratě, nauzea) během léčby, které by mohly mít vliv na řízení nebo obsluhu strojů.

Flebogamma DIF obsahuje sorbitol

Tento přípravek obsahuje 50 mg sorbitolu v 1 ml. Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před podáním tohoto léku.

Spontánní alergie na potraviny obsahující fruktózu u osob starších dvou let s HFI může být spojena s nástupem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, retardace tělesné váhy a výšky). Před podáním přípravku Flebogamma DIF je třeba detailně prověřit anamnézu každého pacienta s ohledem na příznaky HFI.

3. Jak se přípravek Flebogamma DIF používá

Flebogamma DIF je určen k infuzi do žíly (intravenózní aplikaci). Přípravek si můžete aplikovat sám/a, pokud jste byl/a dostatečně vyškolen/a nemocničním personálem. Infuzi přípravku musíte provádět přesně podle instrukcí tak, abyste se vyhnuli přenosu bakterií. Nikdy si nesmíte podávat přípravek o samotě, vždy musí být přítomna zodpovědná dospělá osoba.

Dávka přípravku, která Vám bude podána, závisí na onemocnění a Vaší tělesné hmotnosti a bude určena Vaším lékařem (prosím čtěte bod „Instrukce pro odborný personál“, který je na konci této příbalové informace).

Na začátku infuze by měl být Flebogamma DIF podáván intravenózně s počáteční rychlostí (0,01 ml/kg/min). Pokud snášíte infuzi dobře, může Váš lékař její rychlost postupně zvýšit až na 0,08 ml/kg/min.

Použití u dětí

Dávkování u dětí se neliší od dávek pro dospělé, protože podání závisí na typu onemocnění a tělesné hmotnosti dítěte.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Flebogamma DIF, než jste měl(a)

Je-li podaná dávka Flebogamma DIF vyšší než má být, Váš organizmus může být přetížen nadbytkem tekutiny. Toto může nastat zejména tehdy, jste-li rizikový pacient, např. vyššího věku, nebo jestliže máte problémy s ledvinami. Okamžitě informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Flebogamma DIF

Okamžitě informujte lékaře nebo lékárníka a řiďte se jejich pokyny.

Nesmí Vám být podána dvojnásobná dávka, aby se nahradila vynechaná dávka.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Vzácně a v izolovaných případech byly hlášeny následující nežádoucí účinky v souvislosti s

imunoglobuliny. Informujte svého lékaře v případě, že se během nebo po podání infuze vyskytly

následující nežádoucí účinky:

•    Náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok (jehož příznaky jsou zčervenání, snížení krevního tlaku, palpitace, sípání, kašlání, kýchání a obtížné dýchání a další), dokonce i když se u pacienta při předchozích aplikacích nevyskytly žádné známky přecitlivělosti.

•    Případy přechodné meningitidy (jejíž příznaky jsou bolest hlavy, úzkost nebo světloplachost, strnulá šíje).

•    Případy přechodného snížení počtu červených krvinek (reverzibilní hemolytické anémie/hemolýzy).

•    Případy dočasných kožních reakcí (nežádoucí účinek na vaší kůži).

•    Zvýšení kreatininu v plazmě (test hodnotící funkci ledvin) a/nebo akutní selhání ledvin (jehož příznaky jsou bolest dolní části zad, únava, snížené množství moče).

•    Tromboembolické reakce jako srdeční infarkt (svírání v oblasti hrudníku s pocitem rychle bijícího srdce), mozková příhoda (ochablost svalů v obličeji, rukou nebo nohou, porucha řeči nebo neporozumění řeči ostatních, kteří mluví), plicní embolie (zkrácení dechu, bolest na hrudi a únava a hluboké žilní trombózy (bolest a otoky končetin).

Jiné nežádoucí účinky:

Velmi časté (postihují více než 1 uživatele z 10):

•    bolesti hlavy

Časté (postihují méně než 1 uživatele z 10):

•    tachykardie (zrychlení srdeční činnosti)

•    hypotenze (nízký krevní tlak)

•    pocit na zvracení

•    bolesti zad

•    myalgie (bolesti svalů)

•    bolest

•    zvýšená tělesná teplota

•    ztuhlost (pocit chvění z chladu) nebo zimnice

Méně časté (postihují méně než 1 uživatele z 100):

•    horečka

•    močová infekce

•    snížení počtu červených a bílých krvinek

•    anorexie (ztráta chutě k jídlu)

•    mrákotné stavy

•    kořenový syndrom (bolest šíje nebo zad a jiné příznaky jako snížené čití, brnění a slabost paží nebo nohou)

•    vazovagální synkopa (přechodná ztráta vědomí)

•    třes

•    konjunktivitida (zánět očních spojivek)

•    makulopatie (onemocnění makuly, skvrny na oční sítnici)

•    fotofobie (přecitlivělost vůči světlu)

•    bolest uší

•    závratě

•    snížení nebo zvýšení krevního tlaku

•    zrudnutí

•    modřiny

•    trombóza

•    nadměrná tvorba hlenu v zadní části nosu

•    bolest dutin

•    dušnost

•    bolesti břicha (zahrnující povrchovou i vnitřní bolest břicha)

•    průjem

•    nadýmání

•    zvracení

•    akné

•    ekchymóza (rozsáhlá kožní podlitina)

•    erytém (zčervenání kůže)

•    svědění

•    kožní vyrážka

•    artralgie (bolest kloubů)

•    svalové křeče nebo svalové napětí

•    bolest šíje

•    bolesti končetin

•    tlak na hrudi/bolest na hrudi

•    pocit chladu

•    reakce na infuzi a reakce v místě vpichu (včetně zarudnutí v místě vpichu a bolest v místě vpichu)

•    únava

•    pocit neklidu (nervozita)

•    příznaky podobné chřipce

•    malátnost

•    periferní otoky

•    snížení hemoglobinu

•    zrychlení srdečního tepu

Frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit):

•    dušnost (ztížené dýchání)

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

U dětí byl pozorován vyšší výskyt bolesti hlavy, zimnice, horečky, nauzea, zvracení, nízkého krevního tlaku, zvýšené tepové frekvence a bolesti zad než u dospělých. Cyanóza (nedostatek kyslíku v krvi) byla hlášena u jednoho dítěte, a nebyla hlášena u žádného dospělého.

Nežádoucí účinky je možné zmírnit přechodem na přípravek Flebogamma DIF 50 mg/ml. Jestliže máte horší nežádoucí účinky, poraďte se prosím se svým lékařem.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Flebogamma DIF uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem.

Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že roztok není čirý nebo obsahuje částice.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Flebogamma DIF obsahuje

-    Léčivou látkou přípravku Flebogamma DIF je Immunoglobulinum humanum normale 100 mg v jednom ml, ze kterého nejméně 97% tvoří IgG.

Jedna 50 ml lahvička obsahuje: 5 g normálního lidského imunoglobulinu Jedna 100 ml lahvička obsahuje: 10 g normálního lidského imunoglobulinu Jedna 200 ml lahvička obsahuje: 20 g normálního lidského imunoglobulinu

Zastoupení jednotlivých podtříd IgG je přibližně: 66,6% IgGi, 27,9% IgG₂; 3,0% IgG₃ a 2,5% IgG₄. Obsah stopového množství IgA (nižší než 100 mikrogramů/ml).

-    Pomocnými látkami j sou sorbitol a voda na injekci (viz bod 2. pro další informaci o pomocných látkách).

Jak Flebogamma DIF vypadá a co obsahuje toto balení

Flebogamma DIF je infuzní roztok. Roztok je čirý nebo lehce opalescentní a bezbarvý až nažloutlý.

Flebogamma DIF je dodáván jako 5 g/50 ml, 10 g/100 ml a 20 g/200 ml.

Velikost balení: 1 lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Valles 08150 Barcelona - Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien

Instituto Grifols, S.A. Tél/Tel: +34 93 571 01 00

Deutschland Grifols Deutschland GmbH Tel: +49 69 660 593 100	Nederland Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Eesti Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00	Norge Grifols Nordic AB Tlf: +46 8 441 89 50
EXlába Instituto Grifols, S.A. TpA,: +34 93 571 01 00	Osterreich Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Espaňa Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00	Polska Grifols Polska Sp. z o. o. Tel.: +48 22 378 85 60
France Laboratoire Novex Pharma Tél: +33 (0)1 41 27 59 56	Portugal Grifols Portugal, Lda. Tel: +351 219 255 200
Hrvatska Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00	Románia Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Ireland Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00	Slovenija Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00
Ísland Grifols Nordic AB Sími: +46 8 441 89 50	Slovenská republika Grifols International, S.A. Tel: +421 2 44 63 82 01
Italia Grifols Italia S.p.A. Tel: +39 050 8755 113	Suomi/Finland Grifols Nordic AB Puh/Tel: +46 8 441 89 50
Kónpoq Instituto Grifols, S.A. TpA,: +34 93 571 01 00	Sverige Grifols Nordic AB Tel: +46 8 441 89 50
Latvija Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00	United Kingdom Grifols UK Ltd. Tel: +44 845 2413090

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky (viz bod 3 pro další informaci): Dávkování a způsob podání

Velikost dávky a režim dávkování závisí na indikaci.

Při substituční léčbě se dávkování řídí podle individuálního stavu pacienta v závislosti na farmakokinetické a klinické odpovědi. Následující režim dávkování může sloužit jako návod.

Doporučené dávky jsou uvedené v následující tabulce:

Indikace	Dávka	Interval infuzí
Substituční léčba primárního imunodeficitu	- počátečná dávka: 0,4 - 0,8 g/kg TH - potom: 0,2 - 0,8 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5 - 6 g/l
Substituční léčba sekundárního imunodeficitu	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 5 - 6 g/l
Kongenitální AIDS	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny
Hypogamaglobulinémie (< 4 g/l) u pacientů po transplantaci krvetvorných kmenových buněk	0,2 - 0,4 g/kg TH	každé 3 - 4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nad 5 g/l
Imunomodulace:
Primární imunitní trombocytopenie	0,8 - 1 g/kg TH nebo	1. den, případně opakovat jedenkrát během 3 dnů
	0,4 g/kg TH/den	po dobu 2 - 5 dní
Guillain Barré syndrom	0,4 g/kg TH/den	po dobu 5 dní
Kawasakiho nemoc	1,6 - 2 g/kg TH nebo	v rozdělených dávkách po dobu 2 - 5 dní spolu s kyselinou acetylsalicylovou
	2 g/kg TH	jako jednu dávku spolu s kyselinou acetylsalicylovou

Flebogamma DIF by měl být během prvních 30 minut podáván intravenózně s počáteční rychlostí

0,01 ml/kg TH/min. Je-li infuze nadále snášena, je rychlost ve druhých 30 minutách infuze

0,02 ml/kg TH/min. Je-li opět tolerovaná, je rychlost ve třetích 30 minutách infuze

0,04 ml/kg TH/min. Jestliže pacient infuzi dobře snáší, může se rychlost ve 30-minutových intervalech

postupně zvyšovat o 0,02 ml/kg TH/min až do maximální rychlosti 0,08 ml/kg TH/min.

Bylo hlášeno, že frekvence nežádoucích účinků vůči IVIg narůstá s rychlostí infuze. Rychlost infuze by měla být na počátku pomalá. Jestliže se nevyskytnou žádné nežádoucí účinky, může se později rychlost pomalu zvýšit až k nejvyšší rychlosti. U pacientů s nežádoucími účinky v minulosti se doporučuje snížit rychlost infuze i v její pozdější fázi s limitem maximální rychlosti do 0,04 ml/kg/min nebo podat IVIg v 5% koncentraci.

Pediatrická populace

Protože dávka je určena pro každou indikaci podle tělesné hmotnosti a upravena podle konkrétních podmínek, dávkování u dětí se neliší od dávek pro dospělé.

Inkompatibility

Flebogamma DIF nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo intravenozními roztoky. Podává se pouze odděleně od jiných přípravků intravenózně.

Zvláštní upozornění

Sorbitol

Jeden mililitr přípravku obsahuje 50 mg sorbitolu. Tento přípravek nesmí být používán pacienty se vzácnou dědičnou intolerancí fruktózy.

Protože u kojenců a malých dětí (ve věku 0-2 roky) nemusí být vrozená intolerance fruktózy (HFI) ještě rozpoznána a může být smrtelná, tento přípravek jim nesmí být podán.

Spontánní alergie na potraviny obsahující fruktózu u osob starších dvou let s HFI může být spojena s nástupem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, retardace tělesné váhy a výšky). Před podáním přípravku Flebogamma DIF je třeba detailně prověřit anamnézu každého pacienta s ohledem na příznaky HFI.

V případě nechtěného podání a podezření na intoleranci fruktózy, musí být infuze okamžitě ukončena, a intenzivní péčí obnovena normoglykémie a stabilizovány všechny životně důležité funkce.

Nepředpokládá se interference se stanovením hladiny glukózy v krvi.

Je důrazně doporučeno při každém podávání přípravku Flebogamma DIF zaznamenávat název a číslo šarže aplikovaného přípravku z důvodů zabezpečení spojení mezi pacientem a číslem šarže přípravku.

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a jeho likvidaci

Před aplikací je třeba přípravek zahřát na pokojovou teplotu (ne více než 30 °C).

Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní. Nepoužívejte přípravek Flebogamma DIF, který není čirý nebo obsahuje částice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

62