Femoston 1/10

Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (28,), Potahovaná Tableta (84,), zobrazit další variantu

sp.zn.sukls135801/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Femoston 1/10,

1 mg/10 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna bílá potahovaná tableta obsahuje 1 mg estradiolum (jako estradiolum hemihydricum). Jedna šedá potahovaná tableta obsahuje 1 mg estradiolum (jako estradiolum hemihydricum) a 10 mg dydrogesteronum.

Pomocná látka: monohydrát laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

14 bílých a 14 šedých kulatých, bikonvexních potahovaných tablet, na jedné straně vyraženo 379

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze, u nichž se poslední menstruace dostavila minimálně před 6 měsíci.

Prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko budoucích zlomenin a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy.

Starší populace

Zkušenosti s léčbou žen starších než 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání

Estrogen je podáván kontinuálně. Progestagen se doplňuje na dobu posledních 14 dní každého 28denního cyklu, a to sekvenčním způsobem.

Léčba začíná jednou bílou tabletou denně po dobu prvních 14 dní a pokračuje jednou šedou tabletou denně po zbývajících 14 dní, jak je označeno na 28denním kalendářním balení. Přípravek Femoston 1/10 se má užívat kontinuálně, bez přerušení mezi jednotlivými baleními. Při zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu (viz také bod 4.4).

Obecně má sekvenční kombinovaná léčba začít přípravkem Femoston 1/10.

Podle klinické odpovědi pacientky může být dávkování dále upraveno.

Pacientky přecházející z jiného přípravku pro kontinuální sekvenční nebo cyklickou léčbu by měly dokončit 28denní cyklus a pak přejít na přípravek Femoston 1/10.

Pacientky přecházející z přípravku pro kontinuální kombinovanou léčbu mohou začít léčbu kdykoli.

Pokud pacientka vynechala jednu dávku, měla by ji vzít co možná nejdříve. Pokud uplynulo již více než 12 hodin, má léčba pokračovat další tabletou, aniž by se nahrazovala vynechaná tableta. Pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění může být zvýšena.

Přípravek Femoston 1/10 lze užívat nezávisle na příjmu potravy.

Pediatrická populace:

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Femoston 1/10 u pediatrické populace v indikaci hormonální substituční terapie a prevence osteoporózy.

4.3 Kontraindikace

• Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu

• Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)

• Známé nebo suspektní progestagenně podmíněné novotvary (např. meningiom)

• Nediagnostikované krvácení z genitálií

• Neléčená hyperplazie endometria

• Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)

• Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)

• Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)

• Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily do normálu

• Porfyrie

• Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoliv z pomocných látek uvedených v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařská vyšetření/kontroly

Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální, s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled

Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti nebo se zhoršil v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem Femoston 1/10 zhoršit. Jedná se především o následující:

• Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza

• Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)

• Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž karcinomem prsu v první linii

• Hypertenze

• Porucha činnosti jater (např. adenom jater)

• Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj

• Cholelitiáza

• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

• Systémový lupus erythematodes

• Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)

• Epilepsie

• Astma

• Otoskleróza.

Důvody pro okamžité vysazení léčby:

Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:

• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

• Významné zvýšení krevního tlaku

• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

• Těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria

• U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

• Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

• V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení

z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

• Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Womens Health Initiative, WHI) a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví přibližně po 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

• V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem s progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu. Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

• HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

• U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

• Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m ), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

• Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

• U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch).

• Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

• U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.

• Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily ihned, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen -progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje. Samotný estrogen

Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou, uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy

• Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální dysfunkcí.

• Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plasmě, což vedlo k pankreatitidě.

• Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými sloupcovou metodou nebo radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v plasmě (angiotensinogen/reninový substrát, alpha-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

• Pacienti se vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktosy, nedostatkem laktázy (Lapp lactase deficiency) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento lék užívat.

Tato kombinace estrogenu s progestagenem není antikoncepční.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí nebyly provedeny.

Účinnost estrogenů a progestagenů může být zhoršena

• Metabolismus estrogenů a progestagenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

• Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory CYP450 3A4, A5, A7, vykazují naopak indukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony.

• Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů cestou CYP450 3A4.

• Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám profilu děložního krvácení.

Estrogeny mohou zasahovat do metabolismu jiných léků:

Estrogeny samy o sobě mohou inhibovat aktivitu enzymů metabolizujících léky, patřících do skupiny CYP450, a to cestou kompetitivní inhibice. To je třeba zvážit zvláště u substrátů s úzkým terapeutickým indexem, jako je

- takrolimus a cyklosporin A (CYP450 3A4, 3A3)

- fentanyl (CYP450 3A4)

- teofylin (CYP450 1A2).

Klinicky to může vést ke zvýšení hladin příslušných látek v plasmě až do toxických koncentrací. Proto může být potřeba pečlivé sledování po delší období a nutnost snížení dávek takrolimu, fentanylu, cyklosporinu A a teofylinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Femoston 1/10 není v těhotenství indikován. Pokud během léčby přípravkem Femoston 1/10 žena otěhotní, je třeba léčbu neprodleně přerušit.

Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům kombinace estrogeny-progestageny neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické účinky. Pro kombinaci estradiol/dydrogesteron nejsou k dispozici žádné odpovídající údaje o použití u těhotných žen.

Kojení

Přípravek Femoston 1/10 není indikován během kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Femoston 1/10 nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientek léčených kombinací

estradiol/dydrogesteron v klinických studiích byly bolest hlavy, bolest břicha, bolest/citlivost prsů a bolest zad.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v níže uvedených frekvencích při klinických hodnoceních (n=4929):

Třída

orgánových systémů (dle MedDRA)

Velmi

časté

>1/10

Časté

>1/100 až <1/10

Méně časté >1/1 000 až <1/100

Vzácné >1/10 000 až <1/1 000

Infekce a infestace

vaginální kandidózy

Novotvary benigní, maligní a

nespecifikované

vzrůst velikosti leiomyomů

Poruchy imunitního systému			přecitlivělost
Psychiatrické poruchy		deprese, nervozita	ovlivnění libida
Poruchy nervového syst.	bolest hlavy	migréna, poruchy rovnováhy
Srdeční poruchy				srdeční infarkt
Cévní poruchy			žilní tromboembolismu s*
Gastrointestinál ní poruchy	bolest břicha	nausea, zvracení, plynatost
Poruchy jater a žlučových cest			změny jaterních funkcí, občas se žloutenkou, astenií nebo nevolností a bolestí břicha, choroby žlučníku
Poruchy kůže a podkožní tkáně		alergické kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka, svědění)		angioedém, cévní purpura
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	bolest zad
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů	Bolest/cit livost prsů,	Menstruační poruchy (včetně postmenopauzálního špinění, metroragie, menoragie, oligo-/amenorey, nepravidelné menstruace, dysmenorey), bolest v pánvi, cervikální výtok	zvětšení prsů, premenstruační syndrom
Třída orgánových systémů (dle MedDRA)	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1 000 až <1/100	Vzácné >1/10 000 až <1/1 000
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		astenické stavy (astenie, únava, nevolnost), periferní edém

Vyšetření

zvýšení hmotnosti

snížení hmotnosti

• další informace viz níže Riziko karcinomu prsu

• U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

• Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.

• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4)

• Dále jsou uvedeny výsledky největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší epidemiologické studie (MWS).

Studie MWS (Million Women Study) - Odhad dodatečného rizika karcinomu prsu po pětiletém užívání

Věkové rozmez í (roky)	Další případy na 1000 žen, které HRT nikdy neužívaly, v pětiletém období¹ ²¹	Poměr rizik a 95%CI#	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období (95%CI)
		HRT obsahující samotný estrogen
50-65	9-12	1.2	1-2 (0-3)
		Kombinace estrogen-progestagen
50-65	9-12	1.7	6 (5-7)
#Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou užívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI studie - Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95%CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období (95%CI)
		Samotné estrogeny (CEE)
50-79	21	0.8 (0.7 - 1.0)	Ó\ l o * Kl
		Estrogen + progestagen (CEE+MPA)f
50-79	17	1.2 (1.0 - 1.5)	+4 (0 - 9)

JKdyž se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1 000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT.

U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1 000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)). Karcinom ovarií

Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). U žen ve věku 50-54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50-54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI - Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95%CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT
o Samotný perorální estrogen³
50-59	7	1.2 (0.6-2.4)	1 (-3 - 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59	4	2.3 (1.2 - 4.3)	5 (1 - 13)

Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)

Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen+progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.

Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, (viz bod 4.4).

Studie WHI - Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody³⁴ při pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95%CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT po dobu 5 let
50-59	8	1.3 (1.1-1.6)	3 (1-5)_

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem (včetně estradiolu/dydrogesteronu):

Neoplasmata benigní, maligní a nespecifikovaná:

Estrogenně podmíněná neoplasmata, jak benigní, tak maligní, např. karcinom endometria, karcinom vaječníků. Zvětšení velikosti progestagenně podmíněných novotvarů (např. meningiomu).

Poruchy krve a lymfatického systému:

Hemolytická anemie Poruchy imunitního systému:

Systémový lupus erythematodes Poruchy metabolismu a výživy:

Hypertiglyceridémie Poruchy nervového systému:

Pravděpodobnost demence, chorea, exacerbace epilepsie Oční poruchy:

Změny zakřivení rohovky (strmost), nesnášenlivost kontaktních čoček Cévní poruchy

Arteriální tromboembolismus Gastrointestinální _ poruchy:

Pankreatitida (u žen s preexistující hypertriglyceridémií)

Poruchy kůže a _podkožní tkáně:

Erythema multiforme, erythema nodosum, chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat i po přerušení léčby.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a _pojivové tkáně:

Křeče nohou

Poruchy ledvin a močových cest:

Inkontinence moči

Poruchy reprodukčního systému a choroby _prsů:

Fibrocystické změny prsů, eroze děložního hrdla Vrozené, familiární a genetické vady:

Zhoršená porfyrie Vyšetření:

Celkové zvýšení hladiny hormonů štítné žlázy Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Předávkování

4.9

Jak estradiol, tak dydrogesteron jsou látky s nízkou toxicitou. Při předávkování by se mohly objevit příznaky jako nauzea, zvracení, citlivost prsů, poruchy rovnováhy, bolest břicha, ospalost/únava a krvácení z vysazení. Je nepravděpodobné, že by bylo třeba nějaké specifické symptomatické léčby. Toto platí i pro předávkování u dětí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, progestiny a

estrogeny, sekvenční přípravky. ATC kód: G03FB08

Estradiol

Léčivá látka, 17P-estradiol, je chemicky a biologicky totožná s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje klimakterické příznaky. Estrogeny zabraňují ztrátě kostní hmoty po menopauze nebo ovariektomii.

Dydrogesteron

Dydrogesteron je perorálně účinný progestagen, který má aktivitu srovnatelnou s parenterálně podaným progesteronem.

Vzhledem k tomu, že estrogeny podporují růst endometria, samotné estrogeny zvyšují riziko hyperplazie a karcinomu endometria. Přidáním progestagenu se u žen, které neabsolvovaly hysterektomii, značně snižuje riziko vzniku hyperplazie endometria vyvolané estrogenem. Informace z klinických hodnocení

• Zmírnění symptomů vyvolaných nedostatkem estrogenů a profily krvácení

• Zmírnění menopauzálních příznaků bylo dosaženo během prvních týdnů léčby Pravidelné krvácení z vysazení nastalo u 76 % žen a v průměru trvalo 5 dní. Krvácení z vysazení obvykle započalo průměrně 28. den cyklu. Krvácení z průniku nebo špinění se objevilo u 23 % žen v průběhu prvních tří měsíců léčby a u 15 % žen během 10.-12. měsíce léčby. Amenorea (absence krvácení a špinění) byla přítomna ve 21 % cyklů během prvního roku léčby.

• Prevence osteoporózy

Deficience estrogenu v menopauze souvisí se zvyšující se kostní přestavbou a úbytkem kostní hmoty. Účinek estrogenu na hustotu kostního materiálu závisí na dávce. Zdá se, že ochrana je účinná do té doby, dokud trvá léčba. Po vysazení HRT dochází ke ztrátě kostní hmoty v podobné míře jako u neléčených žen. Výsledky studie WHI a meta-analyzovaných studií ukazují, že aktuální užívání HRT, samostatně či v kombinaci s progestagenem - podávané převážně zdravým ženám - snižuje riziko zlomeniny kyčle, obratlů a jiných osteoporotických fraktur. HRT může také předcházet vzniku zlomenin u žen s nízkou kostní denzitou nebo s diagnózou osteoporózy, ale průkazy tohoto jsou omezené.

U přípravku Femoston 1/10 činilo zvýšení hustoty kostního materiálu (BMD) v bederní páteři 5,2 %±3,8 % (střední hodnota ± SD). Podíl žen, jejichž hodnota BMD v bederní oblasti zůstala zachována nebo se zvýšila během léčby, představoval 93 %.

Přípravek Femoston 1/10 měl dále vliv na BMD v oblasti kyčle.

Zvýšení po dvou letech léčby přípravkem Femoston 1/10 činilo 2,7 %±4,2 % (střední hodnota ± SD) v oblasti krčku femuru, 3,5 %±5,0 % (střední hodnota ± SD) v oblasti trochanteru a 2,7 %±6,7 % (střední hodnota ± SD) v oblasti Wardova trojúhelníku.

Podíl žen, jejichž hodnota BMD ve 3 kyčelních oblastech zůstala zachována nebo se zvýšila během léčby přípravkem Femoston 1/10, představoval 67-78 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol

• Absorpce

Absorpce estradiolu závisí na velikosti částic, mikronizovaný estradiol je z trávicího ústrojí rychle vstřebáván.

Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů estradiolu (E2), estronu (E1) a estronsulfátu (E1S) v rovnovážném stavu pro každou dávku mikronizovaného estradiolu. Údaje jsou uvedeny jako průměr (SD).

Estradiol 1 mg
Parametry	E2	E1	Parametry	E1S
Cmax ⁽pg^/ml)	71 (36)	310 (99)	Cmax (ng/ml)	9,3 (3,9)
Cmin ⁽pg^/ml)	18,6 (9,4)	114 (50)	Cmin ⁽pg^/ml)	2,099 (1,340)
Cav (pg/ml)	30,1 (11,0)	194 (72)	Cav (pg/ml)	4,695 (2,350)
AUC0-24 (pg.h/ml)	725 (270)	4767 (1857)	AUC0-24 (pg.h/ml)	112,7 (55,1)

• Distribuce

Estrogeny mohou být přítomny buď nevázané, nebo vázané. Přibližně 98-99 % dávky estradiolu se váže na plasmatické proteiny, z čehož přibližně 30-52 % na albumin a přibližně 46-69 % na globulin vážící pohlavní hormony (SHBG).

• Biotransformace

Po perorálním podání podléhá estradiol rozsáhlé metabolizaci. Hlavní nekonjugovaný metabolit je estron a konjugovaný metabolit je estronsulfát. Tyto metabolity mohou přispět k účinku estrogenu, buď přímo, nebo po přeměně na estradiol. Estronsulfát může podléhat enterohepatální cirkulaci.

• Eliminace

Močí se vylučují převážně glukuronidy estronu a estradiolu. Eliminační poločas se pohybuje mezi 10-16 hodinami.

Estrogeny přecházejí do mléka kojících matek.

• Linearita/nelinearita

Po denním perorálním podávání přípravku Femoston jsou rovnovážné koncentrace estradiolu dosaženy asi po pěti dnech.

Obecně se zdá, že rovnovážné koncentrace jsou dosaženy během 8 až 11 dní podávání. Dydrogesteron

• Absorpce

Po perorálním podání je dydrogesteron rychle absorbován. Tmax se pohybuje mezi 0,5 až 2,5 hodinami. Absolutní biologická dostupnost dydrogesteronu (perorální dávka 20 mg oproti 7,8 mg intravenózní infúzí) je 28 %.

Následující tabulka uvádí průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů dydrogesteronu (D) a dihydrodydrogesteronu (DHD) v ustáleném stavu. Údaje jsou uvedeny jako průměr (SD).

Dydrogesteron 10 mg
Parametry	D	DHD
Cmax (ng/ml)	2,54 (1,80)	62,50 (33,10)
Cmin (ng/ml)	0,13 (0,07)	3,70 (1,67)
Cav (ng/ml)	0,42 (0,25)	13,04 (4,77)
AUC0-t (ng.h/ml)	9,14 (6,43)	311,17 (114,35)

• Distribuce

Po intravenózním podání dydrogesteronu je rovnovážný distribuční objem přibližně 1400 l. Dydrogesteron a DHD se z více než 90 % váží na plasmatické proteiny.

• Biotransformace

Po perorálním podání je dydrogesteron rychle metabolizován na DHD. Vrcholové hladiny hlavního aktivního metabolitu 20 a-dihydrodydrogesteronu (DHD) jsou dosaženy asi 1,5 hodiny po podání dávky. Plasmatické hladiny DHD jsou podstatně vyšší než u mateřské látky. Poměr AUC u DHD a dydrogesteronu je 40, poměr C_max u těchto látek je 25. Průměrný terminální poločas dydrogesteronu je 5-7 hodin a u DHD je 14-17 hodin. Společným charakteristickým rysem všech metabolitů je zachování 4,6-dien-3-on konfigurace mateřské sloučeniny a absence 17a-hydroxylace. To vysvětluje absenci estrogenních a androgenních účinků dydrogesteronu.

• Eliminace

Průměrně 63 % perorálně podané dávky značeného dydrogesteronu se vyloučí močí. Celková plasmatická clearance je 6,4 l/min. Úplná eliminace nastane během 72 hodin. DHD je v moči přítomný hlavně jako konjugát kyseliny glukuronové.

• Linearita/nelinearita

Farmakokinetika po jednorázovém a opakovaném podávání je lineární při rozmezí perorálních dávek 2,5 až 10 mg. Srovnání kinetiky po jednorázovém a opakovaném podávání ukazuje, že farmakokinetika dydrogesteronu a DHD se po opakovaném podávání nemění. Rovnovážný stav byl dosažen po 3 dnech léčby.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Další předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti u cílové populace, kromě informací již obsažených v jiných bodech Souhrnu údajů o přípravku (SPC), mající význam pro předepisujícího lékaře, nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktózy hypromelóza kukuřičný škrob

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium - stearát.

Potahová vrstva:

Bílé tablety (1 mg estradiolu):

oxid titaničitý (E171) hypromelóza makrogol 400.

Šedé tablety (1 mg estradiolu a 10 mg dydrogesteronu):

oxid titaničitý (E171)

černý oxid železitý (E172)

polyvinylalkohol

makrogol 3350

mastek.

6.2 Inkombatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al- blistry Obsah balení:

1 x 28 potahovaných tablet 3 x 28 potahovaných tablet Všechny velikosti balení nemusí být na trhu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BGP Products B.V.

Wegalaan 9

2132 JD Hoofddorp

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/041/02-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.2.2002 / 24.9.2014

DATUM REVIZE TEXTU

10.

23.5.2016

15/15

* Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích

² Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu *³ Studie u žen bez dělohy

⁴ Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.