Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (30,2,5mg), zobrazit další variantu

Vyberte variantu přípravku:

1. Potahovaná Tableta (30(3x10),2,5mg) Potahovaná Tableta (100(10x10),2,5mg) Potahovaná Tableta (10(1x10),2,5mg) Potahovaná Tableta (28(2x14),2,5mg) Potahovaná Tableta (14(1x14),2,5mg) Potahovaná Tableta (30(3x10),2,5mg)
2. Potahovaná Tableta (30,2,5mg)

sp.zn.: sukls148473/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Femara

2,5 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: letrozolum

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu

laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety

Popis přípravku: Tmavožluté, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo "FV", na druhé straně "CG".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé a starší pacientky

Doporučená dávka Femary je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba Femarou pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba Femarou pokračovat 5 let, nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba Femarou pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba Femarou ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace

Femara není doporučená pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost Femary u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha ledvinných funkcí

Není vyžadována žádná úprava dávky Femary pro pacientky s poškozením ledvin s clearance kreatininu >10 ml/min. Pro případy selhání ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou

dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha jaterních funkcí

U pacientek s mírným až středně těžkým poškozením jater (Child-Pugh A nebo B) není vyžadovaná úprava dávky Femary. U pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data.

Pacientky s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování (viz body 4.4 a 5.2). Způsob podání

Femara má být podávána perorálně a může být podávána s jídlem nebo bez jídla.

Vynechaná dávka má být užita ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně, pokud je to téměř v čase, kdy má být užita další dávka (v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka má být vynechána a pacientka se má vrátit k pravidelnému dávkovacímu rozvrhu. Dávky nesmějí být zdvojnásobovány, protože při dávkování vyšším než doporučené 2,5 mg denně byla pozorována nadměrná systémová expozice (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    Premenopauzální endokrinní stav

•    Těhotenství (viz bod 4.6)

•    Kojení (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav

U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby Femarou musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH) a/nebo hladiny estradiolu.

Femaru smí užívat pouze ženy v postmenopausálním endokrinním stavu.

Porucha, ledvinných funkcí

Femara nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním Femary.

Porucha jaterních funkcí

U pacienteks těžkým poškozením jatemích funkcí (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň

Femara účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Další upozornění

Souběžné podávání Femary s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).

Protože tablety obsahují laktózu, Femara není doporučená pro pacientky s vzácnými dědičnými problémy jako je intolerance galaktózy, nebo závažný vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním Femary v kombinaci s estrogeny nebo jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé přípravky obsahující estrogen mohou pozměnit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku

Femara má být užívána pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nich došlo během léčby Femary k obnovení funkcí vaj ečníků navzdory jasnému postmenopauálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí labií, obojetné genitálie ), Femara může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Femara je kontraindikována během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Femara je kontraindikována během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz.

U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Femara má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použití Femary byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů doporučeno dbát opatrnosti.

4.8    Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Četnosti nežádoucích účinků u Femary jsou podložené daty získanými především z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených Femarou pro metastatické onemocnění a přibližně 80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nej častěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání Femary jsou: kostní příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod).Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce j sou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků u Femary jsou podložené především daty získanými z klinických studií.

Následující nežádoucí účinky léků, uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a z postmarketingových zkušeností s Femarou:

Tabulka 1

Nežádoucí účinky jsou řazené podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, při použití následující klasifikace: velmi časté >10 %, časté >1 % až >10 %, méně časté >0,1 % až >1 %, vzácné >0,01 % až >0,1 %, velmi vzácné <0,01 %, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Méně časté:    Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Méně časté:    Nádorová bolest¹

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté:    Leukopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo:    Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:    Hypercholesterolemie

Časté:    Anorexie, zvýšení chuti    k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté:    Deprese

Méně časté:    Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy, závratě

Ospalost, nespavost, poruchy paměti, dysestézie (včetně parestézie, hypestézie), poruch vnímání chuti, cerebrovaskulární příhody, syndrom karpálního tunelu

Katarakta, podráždění očí, neostré vidění

Palpitace¹, tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé nebo zhoršující se anginy, angina vyžadující operaci, infarkt myokardu a ischemie myokardu)

Návaly horka Hypertenze

Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké žilní tromboflebitidy)

Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté::    Dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté:    Nauzea, dyspepsie¹, zácpa, bolesti břicha, průjem, zvracení

Méně časté:    Sucho v ústech, stomatitida¹

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté:    Zvýšení j aterních enzymů

Není známo:    Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:    Nadměrné pocení

Časté:    Alopecie, vyrážka, vč. erytematózní, makulopapulární, psoriáziformní a vezikulární

vyrážky suchost kůže

Méně časté:    Svědění, kopřivka

Není známo:    Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erytema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:    Artralgie

Časté:    Myalgie, bolest kostí¹, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté:    Artritida

Není známo    Lupavý prst

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:    Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté:    Vaginální krvácení

Méně časté:    Vaginální výtok, suchost vaginy, bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté:

Časté:

Méně časté:

Vyšetření Časté:

Méně časté:

	Femara, míra výskytu		Tamoxifen, míra výskytu
	N=2448		N=2447
	Během léčby (medián 5 let)	Kdykoli po randomizace (medián 8 let)	Během léčby (medián 5 let)	Kdykoli po randomizaci (medián 8 let)
Zlomenina kostí	10,2 %	14,7 %	7,2 %	11,4 %
Osteoporóza	5,1 %	5,1 %	2,7 %	2,7 %
Tromboembolické příhody	2,1 %	3,2 %	3,6 %	4,6 %
Infarkt myokardu	1,0 %	1,7 %	0,5 %	1,1 %
Endometriální hyperplazie / karcinom endometria	0,2 %	0,4 %	2,3 %	2,9 %
Poznámka: "Během léčby" zahrnuje 30 c po dokončení léčby nebo po předčasném Rozdíly byly založené na poměrech rizika		ní po poslední dávce. "Kdykoli" zahrnuje období sledování ukončení léčby ve studii. a 95% intervalu spolehlivosti.

Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii Femarou - nežádoucí účinky s významnými rozdíly

	Femara monoterapie	F em ara->tamoxifen	T am oxifen- >F em ara
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 let	2 roky-> 3 roky	2 roky-> 3 roky
Zlomeniny kostí	10,0 %	7,7 %*	9,7 %
Proliferativní poruchy endometria	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Hypercholesterolemie	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Návaly horka	37,6 %	41,7 %**	43,9 %**
Vaginální krvácení	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**
* Významně méně než při monoterapii Femarou ** Významně více než při monoterapii Femarou Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní do ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí příhody

Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus 30 dní) pro Femaru a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina vyžadující operaci (1,0% oproti 1,0%); srdeční selhání (1,1% oproti 0,6%); hypertenze (5,6% oproti 5,7%); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1% oproti 1,9%).

Při prodloužené adjuvantní léčbě Femarou (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,5 % oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kostní nežádoucí příhody

Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2. ²

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování Femarou.

Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a příbuzné látky: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky

V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní terapie je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %,78 %,respektive 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75-95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11- deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH

stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg;

0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než

8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let; B. Femara po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný Femarou po dobu 3 let; D. Femara po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců

Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro Femaru a 81,4 % pro tamoxifen.

Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců    Medián sledování 60 měsíců

	{Smyšlený název} N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95% CI) P	Femara N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95% CI) P
Přežití bez příznaků onemocnění (primární) -příhody (definované protokolem2)	351	428	0,81 (0,70; 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77; 0,96) 0,008
Celkové přežití (sekundární) Počet úmrtí	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	330	374	0,87 (0,75; 1,01)

HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

¹    Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

²    DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího

_výskytu karcinomu._

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)

Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti Femary v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v Tabulce 5.

Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

	Femara	Tamoxifen	Poměr rizika1	P-hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění2	626	698	0,87 (0,78; 0,97)	0,01
Období do výskytu vzdálených metastáz	301	342	0,86 (0,74; 1,01)	0,06
Celkové přežití (sekundární) - úmrtí	393	436	0,89 (0,77; 1,02)	0,08
Cenzurovaná analýza DFS3	626	649	0,83 (0,77; 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3 1-;-—;—;—-;-n-	393	419	0,81 (0,70; 0,93)

²    DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

³    Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)

Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

	N	Počet událostí1	Poměr rizika2	(97,5% konfidenční interval)	Cox model P-value
[Letrozol ^jTamoxifen Letrozol	1460 1464	253 249	1,03	(0,84; 1,26)	0,72

1    Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za dva roky

2    Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění (ITT STA-R populace)

	Letrozol ^ Tamoxifen	Letrozol
Počet pacientek Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu) Poměr rizik1 (99% CI)	1540 330 1,04 (0,8	1546 319 *5; 1,27)
	Letrozol ^ Tamoxifen	Tamoxifen2
Počet pacientů Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu) Poměr rizik1 (99% CI)	1540 330 0,92 (0,'	1548 353 75; 1,12)

Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)

626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem

v roce 2005 Studie D2407

Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin - 15 % v rameni s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V    rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)

V    multicentické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než 5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s Femarou nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25% pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že Femara významně snížila riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; .P=0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl: (Femara 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na Femaru na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na Femaru. Závěrečná analýza

10/16

zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na Femaru s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro Femaru po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu s Femarou.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců		Medián sledování 62		v r oj měsíců
Letrozol N=2582	Placebo HR N=2586 (95% CI)2 hodnota P	Letrozol N=2582	Placebo N=2586	HR (95% CI)2 hodnota P

Přežití bez příznaků onemocnění Příhody	92 (3,6 %)	155 (6,0 %)	0,58 (0,45; 0,76) 0,00003	209 (8,1 %)	286 (11,1 %)	0,75 (0,63; 0,89)
4letý poměr DFS	94,4%	89,8%		94,4%	91,4%
Přežití bez příznaků onemocnění , včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody 5letý poměr DFS	122 (4,7 %) 90,5 %	193 (7,5 %) 80,8 %	0,62 (0,49; 0,78)	344 (13,3 %) 88,8 %	402 (15,5 %) 86,7 %	0,89 (0,77; 1,03)
Vzdálené metastázy Příhody	57 (2,2 %)	93 (3,6 %)	0,61 (0,44; 0,84)	142 (5,5 %)	169 (6,5 %)	0,88 (0,70; 1,10)
Celkové přežití Úmrtí Úmrtí4	51 (2,0 %)	62 (2,4 %)	0,82 (0,56; 1,19)	236 (9,1 %) 2365 (9,1 %)	232 (9,0 %) 1706 (6,6 %)	1,13 (0,95; 1.36) 0,78 (0,64; 0,96)
HR = Poměr rizika; CI =	interval spolehlivosti
1 Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 % těch, které byly vhodné pro převedení, tj. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí převod podle principů 2    ITT. 3    Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie. DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko - regionální rekurence, vzdálené metastázy nebo kontraletarální karcinom prsu. 4    Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl proveden). 5    Medián sledování 62 měsíců. 6    Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V    kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výrazněj ší snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání Femary v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V    lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce. ³

nebo v žádné oblasti stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s Femarou než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace - návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadiuvantní léčba

Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě Femarou 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s Femarou oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (Femara 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (Femara 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s Femarou oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených Femarou a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby

Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu.

U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné	Statistika	Femara N=453	Tamoxifen N=454
Doba do progrese	Medián	9,4 měsíce	6,0 měsíců
onemocnění
	(95% CI pro medián) Poměr rizika (HR) (95% CI pro HR) P	(8,9; 11,6 měsíce)	(5,4; 6,3 měsíců) 0,72 (0,62; 0,83) <0,0001
Míra objektivní	CR+PR	145 (32 %)	95 (21 %)
odpovědi (ORR)
	(95% CI pro stupeň) poměr pravděpodobnosti (95% CI pro poměr pravděpodobnosti)	(28, 36 %)	(17, 25 %) 1,78 (1,32; 2,40) P =0.0002

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl

12,1 měsíce pro Femaru a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání

a medián 8,3 měsíce pro Femaru a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl viruálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (Femara

12/16

na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na Femaru).

Výsledkem léčby Femarou při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění Femary v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby

Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem

2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití

(p = 0,002).

Karcinom prsu u mužů

Použití Femary u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián t_max : 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota C_max 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce v organismu

Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace

Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Cl_m = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace

Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném

13/16

stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2x vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce. Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů. Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování (0,1-5,0 mg denně)

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Poškození ledvinných funkcí

Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv letrozolu na poškození funkce ledvin byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC: 10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení mezi plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr nebo poškození ledvinných funkcí.

Proto není pro pacienty s poškozením ledvinných funkcí vyžadovaná úprava dávky (CLcr >10 ml/min). Pro pacienty se závažným poškozením ledvinných funkcí (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené množství informací.

Poškození jaterních funkcí

V    podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí byla průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poškozené funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má býtFemara u pacientek se závažným poškozením jaterních funkcí podávána opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V    různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením a březostí a zvýšení preimplantačních ztrát.

V    in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V    testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Ve studii karcinogenicity u myší v délce 104 týdnů nebyl u samců zjištěn výskyt s léčbou souvisejících nádorů. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu v závislosti na dávce pozorováno zvýšení výskytu benigních granulózotekálních nádorů vaječníku.Předpokládá se, že výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a zvýšenou produkcí luteinizačního hormonu (LH) v důsledeku nízké hladiny cirkulujících estrogenů.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací včetně vyklenutí lebky a fuze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý.

Potahová vrstva tablety: hydroxypropylmethylcelulóza, mastek, makrogol 8000, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 roků

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C, v původním vnitřním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al jednodávkové blistry, krabička.

Upozornění: V členské zemi EHP, ze které je tento přípravek dovážen (Slovensko) je přípravek registrován pod názvem “Femara 2,5 mg”. Tento název je uveden na blistru.

Velikost balení: 30 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika

Souběžný dovozce:

Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799, 190 00 Praha 9, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/283/99-C/PI/001/15

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15.4.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

15.4.2015

16/16

1

Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi. Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě Femarou oproti monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě Femara-tamoxifen:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie Femarou oproti monoterapii tamoxifenem -nežádoucí účinky s významnými rozdíly

2

prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených Femarou ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby Femarou byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo.

3

   aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu