sp.zn.: sukls122799/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Febira 200

Tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje fenofibratum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: hlinitý lak azorubinu (E122) max. 0,086 mg v 1 tobolce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Neprůhledné tvrdé želatinové tobolky velikosti č. 1, víčko tobolky je fialová, tělo tobolky je šedá. Tobolka obsahuje bílý až téměř bílý prášek bez zápachu.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Febira 200 je indikován jako doplněk k dietě a jiné nefarmakologické léčbě (např. cvičení, snižování hmotnosti) v následujících případech:

-    Léčba závažné hypertriacylglycerolemie s nízkým HDL cholesterolem nebo bez něj.

-    Smíšená hyperlipidemie, kdy je léčba statiny kontraindikována nebo není tolerována.

-    Jako doplněk k léčbě statinem u smíšené hyperlipidemie pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž triacylglyceroly ani HDL cholesterol nejsou dostatečně kontrolovány.

4.2    Dávkování a způsob podání

Doporučená počáteční dávka je jedna tobolka (200 mg) denně, užívá se spolu s hlavním jídlem. Starší pacienti

Starším pacientům bez poruchy funkce ledvin se doporučuje podávat obvyklou dávku pro dospělé. Způsob podání

Vzhledem ke skutečnosti, že se léčivo hůře absorbuje z prázdného žaludku, Febira 200 se má užívat vždy s jídlem. Po zahájení léčby je i nadále třeba dodržovat dietu.

Účinnost léčby se má monitorovat stanovením hodnot lipidů v séru. Po léčbě většinou dochází k rychlému poklesu hladin lipidů, ale pokud není dosaženo adekvátní odpovědi během tří měsíců, doporučuje se léčbu přerušit.

Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

-    T ěžká porucha funkce jater a ledvin.

-    Onemocnění žlučníku.

-    Známá fotoalergie nebo fototoxické reakce během léčby fibráty nebo ketoprofenem.

-    T ěhotenství a koj ení.

-    Děti a dospívající.

Obecně se nedoporučuje kombinovat přípravek Febira 200 s inhibitory HMG-CoA reduktázy nebo s jinými fibráty.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

Při funkce ledvin může být nutné snížit dávku fenofibrátu, a sice v závislosti na hodnotě clearance kreatininu. Podávání nižších dávek fenofibrátu se preferuje též u starších pacientů s renální insuficiencí.

Sérové aminotransferázy

U některých pacientů můžeme zjistit mírné zvýšení hladin sérových aminotransferáz, což však pouze zřídka překáží léčbě. Přesto se po dobu prvního roku léčby doporučuje monitorovat každé tři měsíce hladiny sérových minotransferáz. Léčbu je vhodné přerušit při zvýšení ALT a AST nad trojnásobek horní hranice normy.

Přípravek obsahuje hlinitý lak azorubinu. Tato látka může způsobit alergické reakce.

Účinek na svaly

V souvislosti s podáváním fibrátů bylo popsáno poškození svalů včetně ojedinělých případů rhabdomyolýzy. Výskyt této nemoci se zvyšuje u pacientů s hypalbuminemií. Na možnost poškození svalů upozorní difuzní myalgie, zvýšená citlivost doprovázená bolestmi nebo výrazné zvýšení CPK svalového původu (hladiny pětinásobně přesahující normální hodnoty). V takovýchto případech se má léčba přerušit.

Riziko svalového poškození se kromě toho zvyšuje v případech, kdy se přípravek užívá spolu s dalším fibrátem nebo v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinovaná léčba je předmětem odstavce 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Perorální antikoagulancia: zvýšený antikoagulační efekt a zvýšené riziko krvácení (vytěsněním antikoagulancia z vazebných míst plazmatických bílkovin).

Na začátku léčby fenofibrátem se doporučuje snížit dávku perorálního antikoagulancia o třetinu a v případě potřeby jeho dávku později přizpůsobit hodnotám naměřeným podle INR.

Obecně se nedoporučuje kombinovat fibráty s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Existuje tu riziko výskytu toxického účinku na svaly, zejména v případě už existujícího onemocnění svalů. Proto má být kombinovaná léčba fenofibrátem a statiny vyhrazena jen pro pacienty se závažnou kombinovanou dyslipidemií a vysokým rizikem výskytu kardiovaskulární příhody a bez jakéhokoliv předcházejícího poškození svalů. Možné nežádoucí účinky na svaly se musí pečlivě monitorovat.

Během současného podávání fenofibrátu a cyklosporinu byly zaznamenány závažné případy reverzibilního poškození ledvinných funkcí. Proto musí být funkce ledvin těchto pacientů pečlivě monitorovány a léčba fenofibrátem má být ukončena v případě vážné změny laboratorních parametrů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Studie na zvířatech neprokázaly žádné teratogenní účinky, či malformace. Neexistují dostatečné údaje o působení přípravku v době těhotenství, a proto, aby se vyloučila případná rizika, je podávání fenofibrátu těhotným ženám kontraindikováno.

S ohledem na nedostatek údajů o přestupu fenofibrátu do mateřského mléka, nedoporučuje se podávat přípravek ani během kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fenofibrát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou jen lehké, vyskytují se pouze u malého počtu pacientů a neovlivňují léčbu. Podobně jako při jiných fibrátech byly popsány případy poškození svalů (difuzní myalgie, citlivost svalů doprovázená bolestmi a slabostí svalů) a ojediněle i rhabdomyolýza. Po vysazení léku tyto účinky většinou odeznějí (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Dosud nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by umožnily obecné zhodnocení nežádoucích účinků v delším časovém horizontu, zejména jde-li o riziko vzniku žlučových kamenů.

Fenofibrát může způsobit následující nežádoucí účinky (rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

MedDRA třídy orgánových systémů	Frekvence	Typ nežádoucího účinku
Vyšetření	časté	zvýšené hladiny aminotransferáz
	velmi vzácné	mírné zvýšení sérového kreatininu a urey mírné snížení hemoglobinu a leukocytů
Poruchy krve a lymfatického systému	velmi vzácné	poruchy krvetvorby (neutropenie, agranulocytóza, aplastická nebo hemolytická anemie, trombocytopenie)
Poruchy nervového systému	časté	bolesti hlavy
	méně časté	závratě
Gastrointestinální poruchy	časté	zažívací, žaludeční nebo střevní poruchy dyspeptického rázu
Poruchy kůže a podkožní tkáně	méně časté	kožní alergické reakce včetně fotosenzitivity
	velmi vzácné	alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	vzácné	poškození svalů (difuzní myalgie, citlivost svalů doprovázená bolestmi a slabostí svalů)
	velmi vzácné	rhabdomyolýza
Psychiatrické poruchy	velmi vzácné	sexuální astenie

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Dosud nebyl zaznamenán žádný případ předávkování. Neexistují specifická antidota a léčba akutního předávkování má být proto symptomatická. V nezbytném případě lze vykonat výplach žaludku spolu s další vhodnou podpůrnou péčí. Fenofibrát není možno odstranit hemodialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemika, léčiva ovlivňující hladinu lipidů, samotná.

ATC kód: C10AB05.

Mechanizmus účinku:

Hypolipidemikum (látka snižující hladinu cholesterolu a triacylglycerolů), fibrát.

Hypolipidemické vlastnosti fenofibrátu pozorované v klinické praxi se vysvětlily v pokusech in vivo uskutečněných na transgenních myších a na kulturách lidských hepatocytů aktivací receptoru PPARalfa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor typu alfa). Tímto mechanizmem zvyšuje fenofibrát lipolýzu a eliminaci částic bohatých na triacylglyceroly z plazmy aktivací lipoproteinové lipázy a redukcí produkce apoproteinu C-III. Aktivací PPARalfa též indukuje a zvyšuje syntézu apoproteinu A-I, A-II a HDL cholesterolu.

Epidemiologické studie prokázaly pozitivní vztah mezi abnormálně zvýšenými hladinami lipidů v séru a zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční. Zvládnutí takové dyslipidemie je důvodem k léčbě přípravkem Febira 200. Bylo prokázáno, že léčba fibráty může snižovat výskyt kardiovaskulárních příhod, nebyl ale zaznamenán pokles celkové mortality v primární ani v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Studie s fenofibrátem na lipoproteinové frakci dokazují snížení hladin LDL a VLDL cholesterolu a zvýšení hladiny HDL cholesterolu. Finálním účinkem je tedy snížení poměru LDL a VLDL k HDL, čili lipoproteinům, které epidemiologické studie dávají do souvislosti se snížením aterogenního rizika. Hladiny apolipoproteinu A a apolipoproteinu B jsou shodné ve změnách s hladinami HDL a LDL, respektive VLDL.

Během terapie fenofibrátem byla pozorována regrese pigmentace.

Přibližně u 20 % hyperlipidemických pacientů, hlavně ve skupině pacientů s dyslipidemií typu IV, dochází ke zvýšení plazmatické hladiny kyseliny močové. Febira 200 má urikosurický účinek, a proto přináší těmto pacientům další prospěch. Měření vykonávaná během klinických studií s fenofibrátem ukázala signifikantně snížené hladiny fibrinogenu a Lp(a) u pacientů, kteří měli jejich hladinu zvýšenou.

Existují důkazy, že léčba fibráty může snížit výskyt ischemické choroby srdce, ale nebylo prokázáno snížení mortality z jakékoli příčiny v primární ani sekundární prevenci kardiovaskulárního onemocnění.

Lipidová studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) představovala randomizovanou placebem kontrolovanou studii s 5 518 pacienty s diabetem mellitem typu 2 léčených kromě simvastatinu také fenofibrátem. Léčba fenofibrátem společně se simvastatinem nevykázala žádné výrazné rozdíly ve srovnání s monoterapií simvastatinem v primárním kombinovaném výsledku u nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a kardiovaskulárního úmrtí (relativní riziko - hazard ratio [HR] 0,92, 95 % CI 0,79-1,08, p=0,32; absolutní snížení rizika: 0,74 %).

V předem specifikované podskupině dyslipidemických pacientů, kteří byli definováni jako pacienti v nejnižším tercilu HDL-C (<34 mg/dl nebo 0,88 mmol/l) a v nejvyšším tercilu TG (>204 mg/dl nebo

2,3 mmol/l) u počátečních hodnot, vykázala léčba fenofibrátem společně se simvastatinem relativní snížení o 31 % ve srovnání s monoterapií simvastatinem v primárním kombinovaném výsledku (relativní riziko - hazard ratio [HR] 0,69, 95 % CI 0,49-0,97, p=0,03; absolutní snížení rizika: 4,95 %). Další analýza předem specifikované podskupiny identifikovala statisticky významnou interakci u léčby dle pohlaví (p=0,01), která naznačovala možný léčebný přínos kombinované léčby u mužů (p=0,037), ale také potenciálně vyšší riziko u primárního výsledku u žen léčených kombinovanou léčbou ve srovnání s monoterapií simvastatinem (p=0,069). Tato skutečnost nebyla u dříve zmíněné podskupiny pacientů s dyslipidémií pozorována, ale nebyl zaznamenán ani žádný jasný důkaz přínosu u žen s dyslipidémií léčených fenofibrátem společně se simvastatinem, a tak nelze možný škodlivý účinek u této podskupiny vyloučit.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Nezměněný lék se v plazmě nezjistil. Hlavním plazmatickým metabolitem je kyselina fenofibrová. Maximální plazmatická koncentrace se dosahuje průměrně 5 hodin po užití léku. Při dávkování 1 tobolky Febira 200 denně se průměrná plazmatická koncentrace pohybuje okolo 15 mikromol/ml. Tato výška rovnovážného stavu je stabilní po celou dobu léčby.

Kyselina fenofibrová se významně váže na plazmatický albumin: může zde nahradit složky antivitaminu K a tak potencovat jejich antikoagulační účinek.

Plazmatický poločas vylučování kyseliny fenofibrové je asi 20 hodin.

Metabolizmus a eliminace

Fenofibrát se vylučuje hlavně močí: 70 % během 24 hodin, 88 % během 6 dní a po uplynutí této doby se vyloučí až 93 % (močí a stolicí). Fenofibrát se vylučuje hlavně ve formě kyseliny fenofibrové a jejího glukuronového derivátu.

Klinické studie provedené po opakovaném podání potvrzují, že nedochází ke kumulaci léku. Kyselina fenofibrová se neeliminuje hemodialýzou.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie chronické toxicity se uskutečnily na potkanech, psech a opicích druhu makak rhesus.

Ve studiích provedených na potkanech se pozorovalo zvýšení hodnot jaterních enzymů a hmotnosti jater.

Jak v testech in vitro tak in vivo se neprokázaly mutagenní účinky v souvislosti s podáváním fenofibrátu. Studie na myších, potkanech a králících neodhalily teratogenní účinky. Embryotoxické účinky se pozorovaly při dávkách pohybujících se v oblasti toxicity pro matku. Při vysokých dávkách se pozorovalo prodloužení těhotenství a problémy při porodu. Nezjistilo se žádné ovlivnění fertility.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: povidon 40, krospovidon, natrium-lauryl-sulfát. Tobolka:

Víčko tobolky: hlinitý lak azorubinu (E122), indigokarmín (E132), oxid titaničitý (E171), želatina. Tělo tobolky: černý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), želatina.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 ^oC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr PVC/PVDC (čirý)/Al s potiskem, krabička.

Velikost balení: 30 tobolek (3 x 10), 60 tobolek (6 x 10), 90 tobolek (9 x 10).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ZENTIVA, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

31/344/02-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 12. 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 22.12.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

22.12.2015