Ezetimib Mylan 10 Mg
Sp. zn. sukls59902/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ezetimib Mylan 10 mg, tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: Monohvdrát laktózy. Jedna tableta obsahuje 62 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky, se zkosenými hranami, s vyraženým “M” na jedné straně a “EE1” na druhé straně tablety, přibližně o délce 8,2 mm a šířce 4,1 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Primární hypercholesterolemie
Ezetimib Mylan podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu samotným statinem.
Ezetimib Mylan v monoterapii je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých je statin považován za nevhodný nebo není tolerován.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Ezetimib Mylan podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).
Příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl prokázán.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě pokračovat i během léčby přípravkem Ezetimib Mylan.
Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Ezetimib Mylan 10 mg denně.
Pokud je Ezetimib Mylan přidán ke statinu, mělo by se pokračovat v podávání buď indikované obvyklé počáteční dávky konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě by měl být brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.
Podávání spolu se sekvestrantv žlučových kyselin
Ezetimib Mylan by měl být podáván buď >2 hodiny před nebo >4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin.
Použití u starších osob
U starších osob není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).
Použití při poruše funkce jater
U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh skóre 5-6) není nutno dávku nijak upravovat. Léčba přípravkem Ezetimib Mylan se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7-9) nebo závažnou (Child-Pugh skóre >9) jaterní dysfunkcí (viz bod 4.4 a 5.2).
Použití při poruše funkce ledvin
U pacientů s poruchou renální funkce není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.
Dospívající >10 let (pubertální status: chlapci Tannerův stupeň II a vyšší; dívky alespoň jeden rok po první menstruaci): úprava dávky není potřebná (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u dětských a dospívajících pacientů (ve věku 10 až 17 let) jsou však omezené.
Pokud se Ezetimib Mylan podává se statinem, je nutno se obeznámit s pokyny o dávkování statinu u dospívajících.
Děti >6 až <10 let: U této věkové skupiny jsou k dispozici omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti (viz body 5.1 a 5.2).
Děti <6 let: Nejsou dostupné žádné údaje týkající se užívání ezetimibu u této věkové skupiny.
Způsob podání
Přípravek se podává perorálně. Ezetimib Mylan lze podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo bez něj.
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Pokud je ezetimib podáván spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údaj ů o přípravku příslušného léčivého přípravku.
Terapie ezetimibem v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.
Podávání ezetimibu spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pokud se ezetimib podává spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údaj ů o přípravku příslušného léčivého přípravku.
Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání přípravků u pacientů, kteří dostávali ezetimib se statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (>3krát horní hranice normálu [ULN]). Pokud se ezetimib podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a
Strana 2 (celkem 15)
řídit se doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).
V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do skupiny léčené 10 mg ezetimibu v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n=4650) nebo do skupiny léčené placebem (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení transamináz (>3 X ULN) 0,7 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,6 % u placeba (viz bod 4.8).
Kosterní svalstvo
V rámci post-marketingové zkušenosti s ezetimibem byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibem i statin. Při monoterapii ezetimibem však byla velmi vzácně popisována rhabdomyolýza a tato byla velmi vzácně popisována i při přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) na >10násobek horní hranice normálu (ULN), je nutno ezetimib, všechny statiny a ostatní léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba ezetimibem, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o případné nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).
V klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do skupiny léčené 10 mg ezetimibu v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n=4650) nebo do skupiny léčené placebem (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence myopatie/rhabdomyolýzy 0,2 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1 % u placeba (viz bod 4.8).
Jaterní nedostatečnost
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností se ezetimib nedoporučuje (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (6 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií byla vyhodnocována v 12týdenní placebem kontrolované klinické studii. Účinky ezetimibu při době léčby delší než 12 týdnů nebyly u této věkové skupiny studovány (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších než 6 let věku (viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci.
V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby >33 týdnů však nebyly studovány (viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena.
Ezetimib nebyl hodnocen u pacientů mladších 10 let ani u dívek před první menstruací (viz body 4.2 a 4.8).
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně se simvastatinem nebyla studována u pediatrických pacientů mladších 10 let (viz body 4.2 a 4.8).
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Fibrátv
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).
Cyklosporin
Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání ezetimibu. U pacientů užívajících ezetimib a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).
Antikoagulanty
Pokud se ezetimib přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulantům nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.
Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.
Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).
Fibráty
U pacientů dostávajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).
Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávaj ícím ezetimib a fenofibrát indikuj í vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).
Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí).
Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno.
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, které vede k cholelitiáze. V předklinické studii u zvířat zvýšil někdy ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, ne však u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.
Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické
Strana 4 (celkem 15)
interakce.
Cvklosporin
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3-7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve studii se zkříženým uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou AUC (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání přípravku Ezetimib Mylan k terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být sledovány u pacientů užívajících Ezetimib Mylan a cyklosporin (viz bod 4.4).
Antikoagulanty
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými muži. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je Ezetimib Mylan přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Ezetimib podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3), prosím, seznamte se se SPC konkrétního statinu.
Ezetimib Mylan by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Kojení
Ezetimib Mylan nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.
Fertilita
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla nebo ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že byla hlášena závrať.
4.8. Nežádoucí účinky
Klinické studie a poregistrační zkušenosti:
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2396 pacientům, spolu se statinem 11308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mímé a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla podobná u ezetimibu a placeba. Podobně počet přerušení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba byl srovnatelný.
Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u placeba (N=1159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (n=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného samostatně (N=9361). Poregistrační nežádoucí účinky byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem.
Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údaj ů nelze určit).
|
Monoterapie ezetimibem | ||
|
Časté |
Méně časté | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
snížená chuť k jídlu | |
|
Cévní poruchy |
nával horka hypertenze | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
flatulence |
refluxní choroba jícnu nauzea |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
artralgie svalové křeče bolest krku | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
bolest na hrudi bolest | |
|
Vyšetření |
zvýšení ALT a/nebo AST zvýšení CPK v krvi zvýšení gama-glutamyltransferázy abnormální hodnoty testu jaterních funkcí | |
|
Další nežádoucí účinky při užívání ezetimibu současně se statinem | ||
|
Časté |
Méně časté | |
|
Poruchy nervového systému |
parestezie | |
|
Gastrointestinální poruchy |
sucho v ústech gastritida | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
pruritus urtikarie | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
myalgie |
bolest zad svalová slabost bolest končetin |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
astenie periferní edém | |
|
Vyšetření |
zvýšení ALT a/nebo AST | |
|
Poregistrační zkušenosti (se statinem nebo bez něj) | ||
|
Není známo | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
trombocytopenie | |
|
Poruchy imunitního systému |
přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému |
|
Psychiatrické poruchy | |
|
Poruchy nervového systému |
závrať parestezie |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
|
Gastrointestinální poruchy |
pankreatitida zácpa |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
hepatitida cholelitiáza cholecystitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
erythema multiforme |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
myalgie myopatie/rhabdomyolýza (viz bod 4.4) |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
astenie |
|
Ezetimib podávaný současně s fenofibrátem | |
|
Časté | |
|
Gastrointestinální poruchy | |
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných skupin podle vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x ULN, vyskytuj ící se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 % (1,25,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0- 3,1) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).
Pediatrická populace (6 až17let)
Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (>3násobek ULN, několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (>10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívaj ící pacienty (10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) byla u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (>3násobek ULN, několikrát po sobě)
v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK
(>10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 9000 pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně (n=4650) nebo placebem (n=4620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby
kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (>3násobek ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem. V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.
Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/nebo AST >3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK >10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4.).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dnů, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dnů, bylo celkově dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5000 mg/kg potkanům a myším a 3000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími příhodami.
Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující lipidy. ATC kód: C10AX09.
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižuj ících hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
Strana 8 (celkem 15)
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižuj í syntézu cholesterolu v j átrech a dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl prokázán.
Klinické studie
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.
Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,6-4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.
U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.
Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s 1719 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stej ně jako ostatní látky snižující lipidy, nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno do skupiny užívající po dobu 2 let ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatin 80 mg (n=363). Primárním cílem studie bylo zkoumat působení kombinované terapie ezetimib/simvastatin na intima-media thickness karotické tepny (IMT) ve srovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbidity a mortality stále není prokázán.
Primární cílový ukazatel, kterým byla změna průměrného IMT všech šesti segmentů karotidy měřená
B-mode ultrazvukem, se u dvou léčených skupin významně nelišil (p=0,29). Během dvouletého trvání studie se hodnota intima-media thickness zvětšila o 0,0111 mm u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg a o 0,0058 mm u samostatně podávaného simvastatinu v dávce 80 mg (průměrná počáteční hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm, resp. 0,69 mm).
Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg signifikantně více snížil LDL-C, total-C, Apo B, a TG než samotná dávka 80 mg simvastatinu. Procentuální zvýšení HDL-C bylo obdobné u obou léčených skupin. Nežádoucí účinky hlášené pro dávku 10 mg ezetimibu v kombinaci s 80 mg simvastatinu odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu ezetimibu.
Pediatrická populace
Klinické studie u pediatrických pacientů (6 až 17 let)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené 10 mg ezetimibu, nebo placebem po dobu 12 týdnů.
Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21 % oproti 0 %), LDL-C (-28 % oproti -1 %), Apo-B (-22 % oproti -1 %) a non-HDL-C (-26 % oproti 0 %). Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6 % oproti +8 %, a +2 % oproti +1 %, v uvedeném pořadí).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l, randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do skupiny léčené kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem (všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky byly ohledně TG a HDL-C (-17 % oproti -12 % a +7 % oproti +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku <10 let studována. Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12-týdenní studie zahrnovala 50 pacientů s klinickou a/nebo genotypově potvrzenou diagnózu HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg) s nebo bez doprovodné LDL aferézy. Ezetimib podáváný s atorvastatinem (40 mg nebo 80 mg) nebo simvastatinem (40 mg nebo 80 mg) výrazně snižil hladinu LDL-C a to o 15% ve srovnání se zvýšenou dávkou simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii od 40 mg do 80 mg.
Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou,
placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9438 pacientech s chronickým onemocněním ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené 10 mg ezetimibu se simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4620 pacientů, přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 roku. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. Po jednom roce, a to i u pacientů, kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o 26 % u 20 mg samotného simvastatinu a o 38 % u 10 mg ezetimibu se simvastatinem v dávce 20 mg.
Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru (intentiontotreat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, mrtvice nebo revaskularizační procedura) pouze u těch pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n=4193) nebo placebem (n=4191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n=4650) nebo placebem (n=4620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem oproti 639 ve skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p=0,001).
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný příspěvek monokomponentního ezetimibu k účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 1. Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko mrtvice a jakékoli revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.
Tabulka 1
Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
|
Výsledek |
ezetimib 10 mg kombinovaný se simvastatinem 20 mg (n=4650) |
placebo (n=4620) |
Poměr rizik (95% CI) |
p-hodnota |
|
Velké cévní příhody |
701 (15,1 %) |
814 (17,6%) |
0,85 (0,77-0,94) |
0,001 |
|
Nefatální IM |
134 (2,9 %) |
159 (3,4 %) |
0,84 (0,66-1,05) |
0,12 |
|
Srdeční smrt |
253 (5,4 %) |
272 (5,9 %) |
0,93 (0,78-1,10) |
0,38 |
|
Jakákoli mrtvice |
171 (3,7 %) |
210 (4,5 %) |
0,81 (0,66-0,99) |
0,038 |
|
Nehemoragická mrtvice |
131 (2,8 %) |
174 (3,8 %) |
0,75 (0,60-0,94) |
0,011 |
|
Hemoragická mrtvice mrtvice |
45 (1,0 %) |
37 (0,8 %) |
1,21 (0,78-1,86) |
0,40 |
|
Jakákoli revaskularizace |
284 (6,1 %) |
352 (7,6 %) |
0,79 (0,68-0,93) |
0,004 |
|
Velké aterosklerotické příhodyb |
526 (11,3 %) |
619 (13,4 %) |
0,83 (0,74-0,94) |
0,002 |
a
Analýza podle léčebného záměru (Intention-to treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
Strana 11 (celkem 15)
randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na začátku studie, nebo po 1 roce.
b Velké cévní příhody, definované jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt, nehemoragickou mrtvici nebo jakoukoli revaskularizaci.
Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem bylo nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (<2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při vstupu do studie na dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo oslabeno.
Aortální stenóza
Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie „Simvastatin a ezetimib k léčbě aortální stenózy“ (SEAS) s mediánem trvání 4,4 roku se uskutečnila u 1873 pacientů s asymptomatickou aortální stenózou (AS) zdokumentovanou pomocí Dopplerova měření maximální rychlosti proudění aortou v rozmezí 2,5 až 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni jen ti pacienti, u kterých se zvážilo, že není potřebná léčba statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizovaní v poměru 1:1 a dostávali placebo nebo jim byl denně souběžně podáván ezetimib 10 mg a simvastatin 40 mg.
Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), kongestivního srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, bypassu koronární artérie (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nehemoragické mrtvice. Sekundárními cílovými ukazateli byli kombinace podskupin kategorií událostí primárního cílového ukazatele.
Ezetimib/simvastatin 10/40 mg v porovnání s placebem signifikantně nesnížili riziko MCE. Primární výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině s placebem (poměr rizika ve skupině ezetimib/simvastatin 0,96; 95% interval spolehlivosti 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně se uskutečnila u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině s placebem (poměr rizika 1,00; 95% IS 0,84 až 1,18; p=0,97). Ve skupině ezetimib/simvastatin (n=148) mělo méně pacientů ischemické kardiovaskulární příhody než ve skupině s placebem (n=187), (poměr rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97; p=0,02) především z důvodu nižšího počtu pacientů, kteří podstoupili bypass koronární artérie.
Ve skupině ezetimib/simvastatin se častěji vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinický význam tohoto zjištění není jasný, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP potvrzena.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmx) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích vhodných pro injekční podání.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.
Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě, v uvedeném pořadí.
Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce fáze II), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce fáze I) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib- glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě, v uvedeném pořadí. Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.
Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného období izolováno ze stolice a z moči, v uvedeném pořadí. Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.
Speciální populace :
Pediatrická populace
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (>6 let) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci <6 let nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnuj í pacienty s HoFH nebo HeFH.
Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu j sou u starších osob (>65 let) přibližně dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.
Jatemí nedostatečnost
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (skóre 5-6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně 1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností (skóre 7-9 podle Child-Pugh) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib 1. a 14. den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností (skóre >9 podle
Child-Pugh) se nedoporučuje těmto pacientům Ezetimib Mylan podávat (viz bod 4.4).
Renální nedostatečnost
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná hodnota CrCl <30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou renální funkce není nutno dávku nijak upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší než u mužů (přibližně 20 %). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u mužů i žen léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie se zvířaty, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (>0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým používáním přípravku Ezetimib Mylan nelze vyloučit.
Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k žádné takové interakci nedošlo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám, které byly několikanásobně vyšší, než je terapeutická dávka u lidí (přibližně 20-násobek AUC pro statiny a 500 až 2000 násobek AUC pro aktivní metabolity).
V sérii in-vivo a in-vitro zkoušek neprokazoval ezetimibe žádný genotoxický potenciál ať už byl podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny. Dlouhodobé zkoušky karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců nebo samic potkanů. Nebyl zjištěn žádny teratogenní potenciál u potkanů nebo králíků. Nebyl zjištěn vliv na prenatální a postnatální vývoj. Ezetimib prochází placentární bariérou u březích samic potkanů a králíků, kterým byly opakovaně podané dávky ezetimibe 1000 mg/kg/den. Současné podávání ezetimibu a statinů nemělo u potkanů teratogenní vliv. U březích králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srůst hrudních a kaudálních obratlů, snížený počet kaudálních obratlů). Souběžné podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek
monohydrát laktózy natrium-lauryl-sulfát (E487) sodná sůl kroskarmelosy hypromelóza (E464) krospovidon (Typ B) mikrokrystalická celulosa magnesium-stearát
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
3 roky
Lahvičky: Spotřebujte do 100 dnů od otevření.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Tento přípravek je dostupný v následujících typech balení:
• Průhledné PVC-Aclar/ Al blistry v papírových krabičkách obsahujících 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 a 100 tablet a perforované jednodávkové blistry obsahující 30 x 1, 50 x 1 a 90 x 1 tabletu.
• Průhledné PVC-PVdC/ Al blistry v papírových krabičkách obsahujících 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 a 100 tablet a perforované jednodávkové blistry obsahující 30 x 1, 50 x 1 a 90 x 1 tabletu.
• HDPE lahvičky s polypropylenovým (PP) šroubovacím uzávěrem s těsnící vložkou a absorpční bavlnou, s obsahem 14, 28, 56, 84, 100 tablet.
HDPE lahvičky mohou být dodávány podle požadavků trhu buď v papírových krabičkách, nebo samostatně.
Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Generics [UK] Ltd., Station Close, Potters Bar, Hertfordshire. EN6 1TL, Velká Británie.
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
31/136/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
25.3.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
25.3.2015
Strana 15 (celkem 15)