Ezen 10 Mg
sp.zn. sukls113445/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ezen 10 mg
Tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 79 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Bílé, podlouhlé tablety o délce 8,10 mm a šířce 4,10 mm, hladké po obou stranách.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Primární hypercholesterolémie
Ezen podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako doplňující terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolémií, u kterých není odpověď na léčbu při podávání statinu samotného dostatečná.
Ezen v monoterapii je indikován jako doplňující terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolémií, u kterých není podávání statinu považováno za vhodné, nebo není tolerováno.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH)
Ezen podávaný spolu se statinem je indikován jako doplňující terapie k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat také doplňující terapii (např. LDL aferézu).
Příznivý vliv přípravku Ezen 10 mg na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl dosud prokázán.
4.2 Dávkování a způsob podání
Pacienti musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a během léčby přípravkem Ezen 10 mg musí v této dietě pokračovat.
Dávkování
Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Ezen 10 mg denně.
Pokud se přípravek Ezen 10 mg přidává ke statinu, mělo by se pokračovat buď v indikované obvyklé počáteční dávce konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávce statinu. V tomto případě by měl být brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.
Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin
Dávkování přípravku Ezen 10 mg by mělo být buď > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin.
Starší pacienti
U starších pacientů není nutné dávku jakkoliv upravovat (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.
Děti a dospívající > 10 let (status puberty u chlapců: Tannerův stupeň II a vyšší; u dívek: alespoň jeden rok po první menstruaci): úprava dávky není potřebná (viz bod 5.2).
Klinické zkušenosti u dětí a dospívajících (ve věku 10 - 17 let) jsou však omezené.
Pokud se přípravek Ezen 10 mg podává se statinem, je nutno se seznámit s pokyny o dávkování statinu u dětí.
Děti >6 a <10 let: U této věkové skupiny jsou k dispozici omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti. (Viz body 5.1 a 5.2).
Děti <6 let: Nejsou dostupné žádné údaje týkající se užívání přípravku Ezen 10 mg u této věkové skupiny.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh 5 až 6) není nutné dávku jakkoliv upravovat. Léčba přípravkem Ezen se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (skóre Child-Pugh 7 až 9) nebo závažnou (skóre Child-Pugh >9) jaterní nedostatečností (viz bod 4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné dávku jakkoliv upravovat (viz bod 5.2).
Způsob podání
Tento přípravek se užívá perorálně. Přípravek Ezen 10 mg lze podávat v kteroukoli denní dobu, užívat lze spolu s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pokud je přípravek Ezen 10 mg podáván spolu se statinem, řiďte se prosím informacemi v SPC příslušného léčivého přípravku.
• Léčba přípravkem Ezen 10 mg v kombinaci spolu se statiny je v průběhu těhotenství a kojení kontraindikována.
• Léčba přípravkem Ezen 10 mg v kombinaci spolu se statiny je u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo nevysvětlenou perzistující zvýšenou hladinou transaminázy kontraindikována.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pokud je přípravek Ezen 10 mg podáván spolu se statiny, prosím podívejte se do SPC příslušného léčivého přípravku.
Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání přípravku u pacientů, kteří dostávali ezetimib se statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (> 3krát horní hranice normálu [ULN]). Pokud se přípravek Ezen 10 mg podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit se doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).
V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n = 4 650) nebo do skupiny léčené placebem (n = 4 620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení transamináz (> 3 x ULN) 0,7 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,6 % u placeba (viz bod 4.8).
Kosterní svalstvo
V postmarketingových zkušenostech s ezetimibem byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala současně s ezetimibem i statin. Avšak rhabdomyolýza byla v monoterapii ezetimibem pozorována velmi vzácně, a stejně tak velmi vzácně byla pozorována při přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy
(CPK) > 10násobek horní hranice normálu (ULN), je nutno přípravek Ezen 10 mg, všechny statiny a veškeré ostatní léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Ezen 10 mg, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o jakékoli nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).
V klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně
(n = 4 650) nebo do skupiny léčené placebem (n = 4 620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence myopatie/rhabdomyolýzy 0,2 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1 % u placeba (viz bod 4.8).
Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností se přípravek Ezen 10 mg u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (6 až 17 let věku)
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného pacientům ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolémií byla hodnocena v 12týdenní kontrolované klinické studii. Účinky ezetimibu při době léčby delší než 12 týdnů nebyly u této věkové skupiny studovány (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších 6 let (viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci.
V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Nicméně účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby > 33 týdnů nebyly studovány (viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena.
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně se simvastatinem nebyla studována u pediatrických pacientů mladších 10 let (viz body 4.2 a 4.8).
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let z hlediska snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a léčba by měla být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).
Cyklosporin
Při zahájení léčby ezetimibem k již probíhající léčbě cyklosporinem je potřeba dbát opatrnosti.
U pacientů užívajících přípravek Ezen 10 mg a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).
Antikoagulancia
Pokud se přípravek Ezen 10 mg přidává k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).
Pomocná látka
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy nesmí tento lék užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých pacientů.
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.
Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu nemělo žádný vliv. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.
Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).
Fibráty
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).
Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).
Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5krát a 1,7krát v tomto pořadí).
Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno.
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech ezetimib zvýšil hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.
Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.
Cyklosporin
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10mg dávky přípravku ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3-7,9násobnému) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n=17).
V jiné studii, vedené u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V dvoufázové zkřížené studii provedené na dvanácti zdravých jedincích vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou (AUC) (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu.
Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.
Při přidání přípravku ezetimib k terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být sledovány u pacientů užívajících ezetimib a cyklosporin (viz bod 4.4).
Antikoagulancia
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný signifikantní vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii se 12 zdravými muži. Po uvedení přípravku Ezen 10 mg na trh se však objevily informace o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu.
Pokud je ezetimib přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek Ezen 10 mg podávaný spolu se statinem je v průběhu těhotenství a kojení kontraindikován (viz bod 4.3), prosím, seznamte se s SPC konkrétního statinu.
Přípravek Ezen 10 mg by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to zcela nezbytné. Ohledně použití přípravku Ezen během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Kojení
Přípravek Ezen 10 mg nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.
Fertilita:
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla nebo obsluhujete stroje, měli byste brát v úvahu, že při užívání tohoto přípravku byla hlášena závrať.
4.8 Nežádoucí účinky
Klinické studie a poregistrační zkušenosti
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně 2 396 pacientům, nebo spolu se statinem 11 308 pacientům, nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků ezetimibu byla podobná jako u placeba. Podobně byla míra vysazení přípravku z důvodu nežádoucích účinků srovnatelná mezi ezetimibem a placebem.
Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2 396) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u placeba (N=1 159). Dále u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (n=11 308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného samostatně (N=9 361): Nežádoucí účinky v poregistračním sledování byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem.
Četnosti výskytu jsou definovány jako velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Ezetimib v monoterapii | ||
|
Třídy orgánových systémů |
Nežádoucí účinek |
Frekvence |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Snížení chuti k jídlu |
Méně časté |
|
Cévní poruchy |
Návaly horka, hypertenze |
Méně časté |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Bolest břicha, průjem, flatulence |
Časté |
|
Méně časté | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Artralgie, svalové spasmy, bolest krku |
Méně časté |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Únava |
Časté |
|
Bolest na hrudi, bolest |
Méně časté | |
|
Vyšetření |
Zvýšení ALT a/nebo AST, zvýšení krevní CPK, zvýšení gamma-glutamyltransferázy, abnormální hodnoty testů jaterních funkcí |
Méně časté |
|
Další nežádoucí účinky při užívání ezetimibu současně se statinem | ||
|
Třídy orgánových systémů |
Nežádoucí reakce |
Frekvence |
|
Poruchy nervového systému |
Časté | |
|
Parestézie |
Méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Sucho v ústech, gastritida |
Méně časté |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Pruritus, vyrážka, kopřivka |
Méně časté |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Myalgie |
Časté |
|
Bolest zad, svalová slabost, |
Méně časté | |
|
bolest končetin | |||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Astenie, periferní edém |
Méně časté | |
|
Vyšetření |
Zvýšení ALT a/nebo AST |
Časté | |
|
Poregistrační zkušenosti (se statinem nebo bez něj) | |||
|
Třída orgánových systémů |
Nežádoucí účinky |
Frekvence | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
T rombocytopenie |
Není známo | |
|
Poruchy imunitního systému |
Přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému |
Není známo | |
|
Psychiatrické poruchy |
Není známo | ||
|
Poruchy nervového systému |
Závrať; parestezie |
Není známo | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Není známo | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Pankreatitida; zácpa |
Není známo | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida |
Není známo | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Erythema multiforme |
Není známo | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Myalgie; myopatie/rhabdomyolýza (viz bod 4.4) |
Není známo | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Astenie |
Není známo | |
Ezetimib podávaný současně s fenofibrátem:
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali ezetimib samostatně prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla navržena ke srovnání léčebných skupin z hlediska nežádoucích účinků se vzácným výskytem. Incidence výskytu (95% CI) klinicky významných zvýšení (> 3x ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 % (1,2-5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0-3,1) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6-4,0) (viz bod 4.4 a 4.5).
Pediatrická populace (6 až 17 let věku)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (> 3násobek ULN, několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % pacientů léčených ezetimibem (1 pacient) ve srovnání s 0 % ve skupině s placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (> 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n=248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/ simvastatin pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (>3 násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (>10 násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tato klinická hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 9 000 pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu se simvastatinem 20 mg denně (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Počty ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3 * ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem. V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.
Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích byla incidence klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/nebo AST > 3krát ULN, opakovaně) podobná u monoterapie ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK > 10x ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného ezetimibu vs. 1 z 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolémií po dobu až 56 dní bylo celkově dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5 000 mg/kg potkanům a myším a 3 000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími účinky. Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů. ATC kód: C10AX09
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin, deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolémií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitaminů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl dosud prokázán.
Klinické studie
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný v monoterapii nebo spolu se statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolémií.
Primární hypercholesterolémie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolémií, kteří již dostávali statin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,6
4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik), randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo k již probíhající léčbě statiny.
U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % a 4 % ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B a TG a zvyšuje HDL-C ve srovnání s placebem. Ezetimib, resp. placebo přidané k statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 %, resp. 0 % vůči výchozí hodnotě.
Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s 1719 pacienty s primární hypercholesterolémií ezetimib v dávce 10 mg signifikantně snížil hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL-C (3%) ve srovnání s placebem. Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas, a stejně jako ostatní látky snižující lipidy nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií do skupiny léčených po dobu 2 let ezetimibem v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatinem v dávce 80 mg (n=363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/ simvastatin na tloušťku intimy-medie karotidy (intima-media thickness - IMT) v porovnání
s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.
Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti karotidových segmentech, se dle měření pomocí B-módu ultrazvuku mezi oběma léčenými skupinami významně nelišil (p=0,29).
U ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo u samotného simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie karotidy zvětšila o 0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm, respektive 0,69 mm).
Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL-C, celkový cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.
Klinické studie u pediatrické populace (6 až 17 let věku)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg, nebo placebem po dobu 12 týdnů.
Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem signifikantně snižoval celkový cholesterol (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% vs. +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (průměrný věk 14,2 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg), nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem (všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs. 26 %), LDL-C (49 % vs. 34 %), Apo B (39 % vs. 27 %) a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky byly ohledně TG a HDL-C (-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP [< 2,8 mmol/l (110 mg/dl)] ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což byl konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku < 10 let studována. Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12 týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se simvastatinem (40 nebo 80 mg), ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně snížil LDL-C o 15 %.
Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg spolu se simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny užívající placebo 4 620 pacientů, přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici. U těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. Ve sledované populaci zahrnující i pacienty, kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u ezetimibu v dávce 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg. Primárním porovnáním specifikovaným v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru (intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt myokardu nebo smrt z kardiovaskulárních příčin, mrtvice nebo revaskularizační procedura) pouze u těch pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n = 4 193) nebo užívajících placebo (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako jednotlivé komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárního cílového parametru prokázala, že ezetimib se simvastatinem signifikantně snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika o 16 % (p = 0,001). Uspořádání této studie nicméně neumožnilo určit významnost vlivu samotného ezetimibu na snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 1. Ezetimib v kombinaci se simvastatinem signifikantně snižoval riziko mrtvice a jakékoli revaskularizace, přičemž numerické rozdíly upřednostňující ezetimib v
kombinaci se simvastatinem pro nefatální infarkt myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin byly nesignifikantní.
Tabulka 1
Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
|
Výsledek |
Ezetimib 10 mg kombinovaný se simvastatinem 20 mg (N=4650) |
Placebo |
Poměr rizik |
P-hodnota |
|
(N=4620) |
(95% CI) | |||
|
Velké cévní příhody |
701 (15,1%) |
814 (17,6 %) |
0,85 (0,77-0,94) |
0,001 |
|
Nefatální IM |
134 (2,9%) |
159 (3,4%) |
0,84 (0,66-1,05) |
0,12 |
|
úmrtí z kardiovaskulárních příčin |
253 (5,4%) |
272 (5,9%) |
0,93 (0,78-1,10) |
0,38 |
|
Jakákoli mrtvice |
171 (3,7%) |
210 (4,5%) |
0,81 (0,66-0,99) |
0,038 |
|
Nehemoragická |
131 (2,8%) |
174 (3,8%) |
0,75 (0,60-0,94) |
0,011 |
|
mrtvice | ||||
|
Hemoragická mrtvice |
45 (1,0%) |
37 (0,8%) |
1,21 (0,78-1,86) |
0,40 |
|
Jakákoli revaskularizace |
284 (6,1%) |
352 (7,6%) |
0,79 (0,68-0,93) |
0,004 |
|
Velké aterosklerotické příhody |
526 (11,3%) |
619 (13,4 %) |
0,83 (0,74-0,94) |
0,002 |
aAnalýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na začátku studie nebo po 1 roce
bVelké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nehemoragickou mrtvici nebo jakoukoli revaskularizaci
Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem bylo nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (< 2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při vstupu do studie na dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo oslabeno.
Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku, která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS) doloženou Dopplerovým efektem a změřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce 10 mg a simvastatinem v dávce 40 mg denně.
Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně (aortic valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris a nehemoragické mrtvice. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla kombinace podskupin kategorií příhod primárních cílových ukazatelů.
V porovnání s placebem kombinace ezetimib/ simvastatin v dávce 10/40 mg významně nesnižovala riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/ simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině užívající placebo (poměr rizik ve skupině léčené kombinací ezetimib/ simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/ simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině užívající placebo (poměr rizik, 1,00; 95 % interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p=0,97). Méně pacientů bylo postiženo ischemickými kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib/ simvastatin (n=148) než ve skupině užívající placebo (n=187) (poměr rizik, 0,78; 95 % interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p=0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.
Ve skupině léčené kombinací ezetimib/ simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině užívající placebo) nelišil, a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP potvrzena.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) dosahuje během 1 až 2 hodin ezetimib-glukuronid a 4 až 12 hodin ezetimib.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích vhodných pro injekční podání.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě ezetimibu 10 mg tablety. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě. Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě. Oba jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací.
Poločas rozkladu pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.
Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.
Zvláštní skupiny pacientů:
Pediatrická populace
Farmakokinetika ezetimibu je podobná u dětí (ve věku >6 let) i u dospělých .
Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH.
Geriatričtí pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu j sou u starších osob (> 65 let) přibližně dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších pacientů nijak upravovat.
Pacienti s poruchou funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh 5-6) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně 1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh 7-9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh >9) se nedoporučuje těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná hodnota CrCl < 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné.
Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (> 0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. Avšak v jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den, nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.
Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné jako účinky statinů. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkami několikanásobně vyššími než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní. Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních obratlů, zmenšený počet kaudálních obratlů). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy,
natrium-lauryl-sulfát,
povidon K30,
sodná sůl kroskarmelosy,
magnesium-stearát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Aclar/PVC folie//Al blistr, papírová krabička.
Velikosti balení: 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 tablet.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37, Praha 10, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
31/300/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 31.7.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU 30.7.2015