Eylea 40 Mg/Ml

Sdružené informace o léčivém přípravku

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Eylea 40 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 mililitr injekčního roztoku obsahuje afliberceptum* 40 mg.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 90 mikrolitrů, to odpovídá 3,6 mg afliberceptu. To poskytuje využitelné množství pro dodání jedné dávky 50 mikrolitrů obsahujících 2 mg afliberceptu.

*Fuzní protein skládající se z fragmentů extracelulárních domén humánního VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) receptoru 1 a 2 fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1 je vyráběn rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce)

Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a isoosmotický.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Eylea je indikován u dospělých k léčbě

• neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),

• poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),

• poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),

• porucha zraku v důsledku myopické chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Eylea je určen pouze pro injekci do sklivce.

Přípravek Eylea musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací injekcí do sklivce.

Dávkování Vlhká forma VPMD

Doporučená dávka přípravku Eylea je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 50 mikrolitrům.

Na začátku léčby přípravkem Eylea se podává jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách, následně se podává jedna injekce každé dva měsíce. Není žádný požadavek na kontroly mezi injekcemi.

Po prvních 12 měsících léčby přípravkem Eylea a na základě výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů může být léčebný interval prodloužen, např. režimem „treat and extend“, kdy dochází k postupnému prodlužování léčebných intervalů, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.

Plán kontrolmá proto určit ošetřující lékař, kontroly můžou být plánovány častěji v porovnání s plánem podání injekcí.

Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO)

Doporučená dávka přípravku Eylea je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 50 mikrolitrům.

Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc.

Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Eylea má být ukončeno.

Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde k dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivního onemocnění. Zapotřebí mohou být tři nebo více po sobě následující injekce aplikované jednou měsíčně.

Léčba může pokračovat v režimu „treat and extend“ s postupně prodlužujícími se léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.

Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta.

Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optická koherentní tomografie nebo fluorescenční angiografie).

Diabetický makulární edém

Doporučená dávka přípravku Eylea je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 50 mikrolitrům.

Léčba přípravkem Eylea se zahajuje jednou injekcí měsíčně s pěti po sobě jdoucími dávkami s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce. Kontroly mezi injekcemi nejsou požadovány.

Po 12 měsících léčby přípravkem Eylea a na základě výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů může být léčebný interval prodloužen, např. režimem „treat and extend“, kdy dochází k postupnému prodlužování léčebných intervalů, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.

Plán kontrol má proto určit ošetřující lékař, kontroly můžou být plánovány častěji v porovnání s plánem podání injekcí.

Pokud výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Eylea má být ukončeno.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Doporučená dávka přípravku Eylea je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá 50 mikrolitrům.

Další dávky mohou být podány, pokud výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů ukazují, že onemocnění přetrvává. Recidivy by měly být léčeny jako nová manifestace onemocnění.

Plán kontrol má být stanoven ošetřujícím lékařem.

Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater a/nebo ledvin

U přípravku Eylea nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poškozením funkce jater a/nebo ledvin.

Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky přípravku Eylea u těchto pacientů (viz bod 5.2).

Starší populace

Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené. Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea nebyly u dětí a dospívajících stanoveny. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Eylea u pediatrické populace v indikacích vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV.

Způsob podání

Injekce do sklivce musí být prováděny podle lékařských standardů a příslušných pokynů kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací injekcí do sklivce. Obecně musí být zajištěny odpovídající anestézie a asepse, zahrnující lokální širokospektrý mikrobicidní prostředek (např. jodovaný povidon aplikovaný na kůži kolem oka, oční víčko a povrch oka). Doporučuje se chirurgická dezinfekce rukou, sterilní rukavice, sterilní rouška a sterilní spekulum (nebo ekvivalentní náhrada).

Injekční jehla se zasune 3,5-4,0 mm posteriorně od limbu do prostoru sklivce tak, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje objem injekce 0,05 ml; následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry.

Ihned po podání do sklivce by měli být pacienti sledováni s ohledem na zvýšení nitroočního tlaku. Vhodné monitorování může zahrnovat kontrolu prokrvení papily optického nervu nebo tonometrii. Jeli to nutné, mělo by být k dispozici sterilní vybavení pro paracentézu.

Po aplikaci do sklivce by měli být pacienti informováni, aby ihned hlásili všechny příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu (např. bolest oka, zarudnutí oka, fotofobie, rozmazané vidění).

Každá předplněná injekční stříkačka může být použita pouze pro léčbu jednoho oka.

Předplněná injekční stříkačka obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu. Extrahovatelný objem stříkačky (90 mikrolitrů) není celý určen k použití. Přebytečný objem musí být před aplikací injekce vytlačen.

Aplikace celého objemu injekce může mít za následek předávkování. Pro odstranění všech bublin a vytlačení přebytečného léčivého přípravku pomalu stlačte píst tak, aby byla cylindrická báze kupolovité zátky zarovnána s černou dávkovací čárkou na stříkačce (odpovídající 50 mikrolitrům tzn.

2 mg afliberceptu).

Po aplikaci injekce musí být veškerý nespotřebovaný přípravek zlikvidován.

Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni.

Aktivní závažný intraokulární zánět.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce

Intravitreální injekce, včetně injekcí přípravku Eylea, jsou spojovány s endoftalmitidou, nitroočním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinou sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci přípravku Eylea musí být vždy použity správné aseptické injekční postupy. Navíc mají být pacienti v týdnu, který následuje po aplikaci injekce, sledováni, aby se v případě infekce mohla zahájit včasná léčba. Pacienti mají být poučeni, aby neodkladně hlásili jakékoli příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu nebo jakoukoli výše uvedenou příhodu.

Během 60 minut po aplikaci injekce do sklivce bylo pozorováno zvýšení nitroočního tlaku, včetně po aplikaci přípravku Eylea (viz bod 4.8). Zvláštní opatření je nutné u pacientů s nedostatečně kontrolovaným glaukomem (neaplikujte injekci přípravku Eylea, pokud je nitrooční tlak > 30 mmHg). Ve všech případech proto musí být sledovány a vhodně léčeny jak nitrooční tlak, tak perfuze papily optického nervu.

Imunogenita

Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití přípravku Eylea riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být instruováni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu, např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou.

Systémové účinky

Po injekčním intravitreálním podání inhibitorů VEGF byly zaznamenány systémové nežádoucí účinky, zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické příhody, a je zde teoretické riziko, že mohly souviset s inhibicí VEGF. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takových pacientů je třeba provádět s opatrností.

Další

Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV platí také následující: ¹

• Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým zákrokem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém zákroku.

•

• Přípravek Eylea nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6).

• Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední injekci afliberceptu do sklivce používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

• Zkušenosti s léčbou pacientů s ischemickou CRVO a BRVO jsou omezené. U pacientů, kteří jeví klinické známky ireverzibilní ischemické ztráty zrakové funkce, se léčba nedoporučuje.

Populace s omezenými daty

K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou pacientů s DME v důsledku diabetes mellitus 1. typu nebo u diabetických pacientů s HbA1c nad 12 % nebo s proliferativní diabetickou retinopatií. Přípravek Eylea nebyl hodnocen u pacientů s aktivními systémovými infekcemi nebo u pacientů se souběžnými chorobami oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra. Také nejsou žádné zkušenosti s léčbou přípravkem Eylea u diabetických pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Při léčbě takových pacientů má lékař zvážit tento nedostatek informací.

U myopické CNV nejsou k dispozici žádné zkušenosti s přípravkem Eylea v léčbě pacientů jiné než asijské rasy, pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu myopické CNV, a pacientů s extrafoveolárními lézemi.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) verteporfinem a přípravku Eylea nebylo hodnoceno, proto bezpečnostní profil nebyl stanoven.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední injekci afliberceptu do sklivce používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Těhotenství

Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3).

Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být přípravek Eylea používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda se aflibercept vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Přípravek Eylea není doporučen během kojení. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Eylea.

Fertilita

Výsledky ze studií na zvířatech s vysokou systémovou expozicí ukazují, že aflibercept může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3). Takovéto účinky se neočekávají po oční aplikaci s velmi nízkou systémovou expozicí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k možnosti výskytu přechodných poruch zraku souvisejících s podáním injekce nebo s očním vyšetřením má injekce přípravku Eylea malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku dostatečně neustoupí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchto pacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg.

Závažné oční nežádoucí účinky na hodnoceném oku související s injekční procedurou se vyskytly u méně než 1 z 1 900 intravitreálních injekcí přípravku Eylea a zahrnovaly slepotu, endoftalmitidu, odchlípení sítnice, traumatickou kataraktu, kataraktu, krvácení do sklivce, odloučení sklivce a zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (u minimálně 5 % pacientů léčených přípravkem Eylea) byly konjunktivální krvácení (25 %), snížení zrakové ostrosti (11 %), bolest oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšení nitroočního tlaku (8 %), odloučení sklivce (7 %) a sklivcové vločky (7 %).

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce

Údaje o bezpečnosti, popsané níže, zahrnují všechny nežádoucí účinky z osmi studií fáze 3 u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV s opodstatněným předpokladem příčinné souvislosti s aplikací injekce nebo léčivého přípravku.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence za použití následující konvence:

velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (^ 1/10 000 až <1/1 000).

V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Všechny nežádoucí účinky vyskytující se během léčby hlášené u pacientů ve studiích fáze III (sdružené údaje ze studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV) nebo v rámci postmarketingového sledování

Třída

orgánového

systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita* ² ³

Poruchy oka

Snížení zrakové ostrosti, konjunktivální krvácení, bolest oka

Trhlina

v pigmentovém

epitelu sítnice*,

odchlípení

pigmentového

epitelu sítnice,

degenerace sítnice,

krvácení do

sklivce,

katarakta,

kortikální

katarakta,

nukleární

katarakta,

subkapsulární

katarakta,

eroze rohovky,

poškrábání

rohovky,

zvýšení

nitroočního tlaku, rozmazané vidění, sklivcové vločky, odloučení sklivce, bolest v místě aplikace injekce, pocit cizího tělesa v očích, zvýšené slzení, otok víček, krvácení v místě aplikace injekce, keratitis punctata, konjunktivální hyperemie, okulární hyperemie

Endoftalmitida², odchlípení sítnice, trhlina sítnice, iritida, uveitida, iridocyklitida, lentikulární opacity, defekt korneálního epitelu,

podráždění v místě injekce,

abnormální citlivost oka,

podráždění očního víčka,

zarudnutí přední komory, korneální edém

Slepota,

traumatická

katarakta

vitritida,

hypopyon

* Onemocnění, o kterých je známo, že souvisí s vlhkou formou VPMD. Pozorované pouze ve studiích u vlhké formy VPMD.

Popis vybraných nežádoucích účinků

V rámci studií fáze III s vlhkou formou VPMD byla pozorována zvýšená incidence konjunktiválního krvácení u pacientů, kteří dostávali antitrombotika. Tato zvýšená incidence byla srovnatelná mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či přípravek Eylea.

Arteriální tromboembolické příhody (ATEs) jsou nežádoucí účinky potenciálně související se systémovou inhibicí VEGF. Po intravitreálním použití inhibitorů VEGF existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mozkové příhody a infarktu myokardu.

V klinických studiích s přípravkem Eylea byla u pacientů s VPMD, DME, RVO a myopická CNV pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod. U všech indikací nebyl pozorován významný rozdíl mezi skupinami léčenými afliberceptem a příslušnými srovnávacími skupinami.

Jako u všech terapeutických proteinů existuje u přípravku Eylea možnost imunogenity.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se izolované případy předávkování při dávce 8 mg.

Předávkování společně s větším objemem injekce může vést ke zvýšení nitroočního tlaku. Proto by v případě předávkování měl být monitorován nitrooční tlak a je-li to nezbytné podle ošetřujícího lékaře, měla by být zahájena odpovídající léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika/látky určené k léčbě neovaskularizace v oblasti oka ATC kód: S01LA05

Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2 fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1.

Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského.

Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF.

Mechanismus účinku

Vaskulární endoteliální růstový faktor-A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory; VEGFR-1 a VEGFR-2 nacházející se na povrchu endoteliální ch buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět.

Farmakodynamické účinky

Vlhká forma VPMD

Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Únik krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které vedou ke ztrátě zrakové ostrosti.

U pacientů léčených přípravkem Eylea (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců s následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [CRT] brzy po zahájení léčby, také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu 0,5 mg podávaného každý měsíc.

Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (OCT) (-130 mikronů v 52. týdnu léčby přípravkem Eylea 2 mg každé dva měsíce a -129 mikronů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikronů ve skupinách léčených přípravkem Eylea 2 mg podávaným každé dva měsíce a -139 mikronů ranibizumabem 0,5 mg podávaným každý měsíc).

Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií.

Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO

U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která vede k uvolnění VEGF, který naopak destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací.

U pacientů léčených 6 následnými injekcemi přípravku Eylea 2 mg jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT). V týdnu 24 byla redukce CRT statisticky nadřazena kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikronů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikronů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikronů).

Tento pokles od výchozího stavu CRT byl udržen do konce každé studie, týdne 100 u studie COPERNICUS, týdne 76 u studie GALILEO a týdne 52 u studie VIBRANT.

Diabetický makulární edém

Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti.

U pacientů léčených přípravkem Eylea, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem typu II, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeň DRSS).

Ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do týdne 52 pozorováno u pacientů léčených přípravkem Eylea než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené přípravkem Eylea 2Q8 a -66,2 a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. V týdnu 100 bylo udrženo snížení -195,8 a -191,1 mikrometrů pro skupiny Eylea 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVID^-DME a VISTA^-DME, v uvedeném pořadí.

Ve studiích VIVID^-DME a VISTA^-DME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o > 2 kroky v DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVID^-DME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTA^-DME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o > 2 kroky v DRSS u 27,7 % a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených přípravkem Eylea 2Q8 a 7,5 % a 14,3 % v kontrolních skupinách. V

týdnu 100 byla příslušná procenta 32,6 % a 37,1 % ve skupinách léčených přípravkem Eylea 2Q8 a

8,2 % a 15,6 % v kontrolních skupinách.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá přičina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie.

U pacientů léčených přípravkem Eylea ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo recidivy onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch přípravku Eylea v týdnu 24 (-79 mikronů a -4 mikronů u skupiny léčené přípravkem Eylea 2 mg a kontrolní skupinou, v uvedeném pořadí), které bylo udrženo do týdne 48. Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vlhká forma VPMD

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2412 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost. Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1:1:1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů:

1) Přípravek Eylea 2 mg podávaný každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (Eylea 2Q8);

2) Přípravek Eylea 2 mg podávaný každé 4 týdny (Eylea 2Q4);

3) Přípravek Eylea 0,5 mg podávaný každé 4 týdny (Eylea 0,5Q4); a

4) ranibizumab 0,5 mg podávaný každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4).

Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů.

V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u kterých byl udržen zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v týdnu 52 oproti výchozímu stavu.

Ve studii VIEW1 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,1 % pacientů ve skupině přípravku Eylea 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4.

Ve studii VIEW2 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,6 % pacientů ve skupině přípravku Eylea 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích přípravek Eylea prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4.

Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 1 níže.

Výsledek účinnosti	Eylea 2Q8 ^E) (Eylea 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách)		Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé 4 týdny)
	(N =	607)	(N =	595)
	týden 52	týden 96	týden 52	týden 96
Průměrný počet injekcí od výchozího stavu.	7,6	11,2	12,3	16,5
Průměrný počet injekcí od týdne 52 do 96.		4,2		4,7
Podíl pacientů se ztrátou < 15 písmen oproti výchozímu stavu (PPS⁴).	95,33 %⁵	92,42 %	94,42 % ⁵	91,60 %
Rozdíl⁶ (95 % CI)^{7 8 9}.	0,9 % (-1,7; 3,5)^F	0,8 % (-2,3; 3,8)^F
Průměrná změna BCVA podle měření pomocí ETDRS⁴ skóre písmen od výchozího stavu.	8,40	7,62	8,74	7,89
Rozdíl v průměrné změně LS ⁴ (ETDRS písmena)⁶(95 % CI)⁷.	-0,32 (-1,87; 1,23)	-0,25 (-1,98; 1,49)
Podíl pacientů se ziskem > 15 písmen oproti výchozímu stavu.	30,97 %	33,44 %	32,44 %	31,60 %
Rozdíl⁶ (95 % CI)⁷.	-1,5 % (-6,8; 3,8)	1,8 % (-3,5; 7,1)

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 96 pro kombinovaná data ze studií View1 a View2

V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal přípravek Eylea klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

V druhém roce studií byla účinnost obecně udržena do posledního hodnocení v týdnu 96, u 2-4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu.

Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích.

Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí zraková ostrost, typ léze, velikost léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům u celkové populace.

Makulární edém v důsledku CRVO

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (cOpERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (217 na přípravku Eylea). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů přiřazených k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 3:2 buď do léčby přípravkem Eylea 2 mg podávaného každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí.

Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem specifikovaná léčebná kritéria, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO, kteří dále dostávali předstírané injekce (kontrola kontroly) do týdne 52. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria.

V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Sekundární cílový ukazatel účinnosti byl změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku Eylea v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací zrakové ostrosti a CRT až 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do týdne 52.

Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 2 níže.

Parametry účinnosti	COPERNICUS						GALILEO
	24 týdnů		52 týdnů		100 týdnů		24 týdnů		52 týdnů		76 týdnů
	Eylea	Kontrola	Eylea	Kontrola E)	Eylea ^F)	Kontrola E,F)	Eylea	Kontrola	Eylea	Kontrola	Eylea ^G)	Kontrola G)
	2 mg Q4 (N = 114)	(N = 73)	2 mg (N = 114)	(N = 73)	2 mg (N = 114)	(N = 73)	2 mg Q4 (N = 103)	(N = 68)	2 mg (N = 103)	(N = 68)	2 mg (N = 103)	(N = 68)
Podíl pacientů se ziskem > 15 písmen od výchozího stavu	56 %	12 %	55 %	30 %	49,1 %	23,3 %	60 %	22 %	60 %	32 %	57,3 %	29,4 %
Vážený rozdíl^A’^{10 11}(95% CI)	44,8 % (33,0, 56,6)		25,9 % (11,8, 40,1)		26,7 % (13,1,40,3)		38,3 % (24,4, 52,1)		27,9 % (13,0, 42,7)		28,0 % (13,3, 42,6)
p-hodnota	p < 0,0001		p = 0,0006		p = 0,0003		p < 0,0001		p = 0,0004		p = 0,0004
Průměrná změna v BCVA¹²měřená podle ETDRS¹² skóre písmen od výchozího stavu (SD)	17,3 (12,8)	-4,0 (18,0)	16,2 (17,4)	3,8 (17,1)	13,0 (17,7)	1,5 (17,7)	18,0 (12,2)	3,3 (14,1)	16,9 (14,8)	3,8 (18,1)	13,7 (17,8)	6,2 (17,7)
Rozdíl v průměru LS ^A>^C,^{13 14 15}(95% CI)	21,7 (17,4, 26,0)		12,7 (7,7, 17,7)		11,8 (6,7, 17,0)		14,7 (10,8, 18,7)		13,2 (8,2, 18,2)		7,6 (2,1, 13,1)
p-hodnota	p < 0,0001		p < ,0001		p < 0,0001		p < 0,0001		p < 0,0001		p = ,0070

^G) Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině tak pacienti ve skupině přípravku Eylea 2 mg přípravek Eylea 2 mg podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52 do týdne 68; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 76/100 u zrakové ostrosti podle léčebné skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO (soubor pro plnou analýzu)

COPERNICUS

Týdny

GALILEO

Týdny

-*- EYLEA 2 mg

O- Kontrolní skupina

^ Ukazuje převedení kontrolní skupiny na PRN léčbu přípravkem EYLEA 2 mg

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině přípravku Eylea a 79,4 % (n = 54) pacientů v rameni s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině přípravku Eylea a 85,5 % (n = 47) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 76 s 84,3 % (n = 75) ve skupině s přípravkem Eylea a 84,0 % (n = 42) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou.

Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině přípravku Eylea a 68,5 % (n = 50) pacientů v rameni s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině přípravku Eylea a 58,6 % (n = 34) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 100 s 76,8 % (n = 76) ve skupině s přípravkem Eylea a 78 % (n = 39) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ rameni měli od týdne 24 nárok na léčbu přípravkem Eylea.

Příznivý účinek léčby přípravkem Eylea na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí zraková ostrost, doba trvání CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace.

V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal přípravek Eylea klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Makulární edém v důsledku BRVO

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byla hodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi (hemi-retinal vein occlusion). Celkem bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti 181 pacientů (91 léčeno přípravkem Eylea). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě přípravkem Eylea 2 mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku týdne 12 dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od týdne 24 obdržet záchrannou léčbu přípravkem Eylea 2 mg, podávanou každé 4 týdny po 3 měsíce následovanou každých 8 týdnů.

Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby a skupina léčená přípravkem Eylea byla nadřazená kontrolní skupině léčené laserem.

Sekundární cílový parametr účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch přípravku Eylea. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až 12 měsíců.

67 pacientů ve skupině léčené laserem dostávalo záchrannou léčbu přípravkem Eylea na počátku týdne 24 (aktivní kontrola/ Eylea 2 mg), která vedla od týdne 24 do týdne 52 ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen.

Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti v týdnu 24 a v týdnu 52 (soubor pro plnou analýzu LOCF) ve studii VIBRANT

Parametry účinnosti	VIBRANT
Parametry účinnosti	24 týdnů		52 týdnů
	Eylea 2mg Q4 (N = 91)	Aktivní kontrola (laser) (N = 90)	Eylea 2mg Q8 (N = 91) ^{16 17 18}	Aktivní kontrola (laser)/Eylea 2mg¹⁹ (N = 90)
Podíl pacientů se ziskem >15 písmen oproti výchozímu stavu (%)	52,7 %	26,7 %	57,1 %	41,1 %
Vážený rozdíl ^A>^B (%) (95% CI) p-hodnota	26,6 % (13,0, 40,1) p=0,0003		16,2 % (2,0, 30,5) p=0,0296
Průměrná změna BCVA podle měření pomocí ETDRS skóre písmen od výchozího stavu (SD)	17,0 (11,9)	6,9 (12,9)	17,1 (13,1)	12,2 (11,9)
Rozdíl v průměru LS ^A,C(95% CI) p-hodnota	10,5 (7,1, 14,0) p<0,0001		5,2 (1,7, 8,7) p=0,0035²⁰

^A) Rozdíl u přípravku Eylea 2 mg Q4 týdny minus kontrola laserem

Týdny

-A:- Eylea 2 mg -Q- Kontrolní skupina (laser)

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s přípravkem Eylea 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. V týdnu 24 byl tento poměr 80 % a 67 %. Ve skupině s přípravkem Eylea byl poměr pacientů s perfuzí udržován do týdne 52. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti vhodní pro záchrannou léčbu přípravkem Eylea od týdne 24, se do týdne 52 zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %.

Diabetický makulární edém

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVID^DME a VISTA^DME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 přípravkem Eylea. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování:

1) přípravek Eylea podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích (Eylea 2Q8),

2) přípravek Eylea podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (Eylea 2Q4) a

3) makulární laserová fotokoagulace (aktivní kontrola).

Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, zařaditelní do dodatečné léčby: pacienti ve skupinách léčených přípravkem Eylea mohli dostat laserovou léčbu a pacienti v kontrolní skupině mohli dostat přípravek Eylea.

V obou studiích byla primárním cílovým ukazatelem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v týdnu 52, obě skupiny přípravku Eylea 2Q8 a Eylea 2Q4 prokázaly statistickou významnost a byly nadřazené kontrolní skupině. Tento přínos byl udržen do týdne 100.

Podrobné výsledky z analýzy studií VIVID^DME a VISTA^DME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.

Tabulka 5: Parametry účinnosti v týdnu 52 a v týdnu 100 (soubor pro plnou analýzu s LOCF^ ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME

Parametry účinosti

VIVID^DME

VISTA^DME

52 týdnů

100 týdnů

52 týdnů

100 týdnů

Eylea

Aktivní

Eylea

Aktivní

Eylea

Aktivní

Eylea

Aktivní

kontrola

2 mg Q8 ^A

2 mg Q4

(laser)

2 mg Q8 ^A

2 mg Q4

(laser)

2 mg Q8 ^A

2 mg Q4

(laser)

2 mg Q8 ^A

2 mg Q4

(laser)

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

(N = 151)

(N = 154)

(N=151)

(N=154)

Průměrná změna v BCVA měřená podle ETDRS ^Eskóre písmen od výchozího stavu

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

Rozdíl v průměru

9,1

9,3

8,2

10,7

10,45

12,19

10,1

10,6

LS^B"^C.^E

(6,4; 11,8)

(6,5; 12,0)

(5,2; 11,3)

(7,6; 13,8)

(7,7; 13,2)

(9,4; 15,0)

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

(97,5% CI)

Podíl pacientů se ziskem >15 písmen od výchozího stavu

33 %

32 %

9 %

31,1 %

38,2 %

12,1 %

31 %

42 %

8 %

33,1%

38,3 %

13,0 %

Upravený

rozdíl ^D’^C’^E(97,5% CI)

24 %

(13,5; 34,9)

23 %

(12,6; 33,9)

19 %

(8,0; 29.9)

26,1 % (14,8; 37,5)

23 %

(13,5; 33,1)

34 %

(24,1; 44,4)

20,1 % (9,6; 30,6)

25,8 % (15,1; 36,6)

^A Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu (1 injekce měsíčně)

^B Průměr minimálních čtverců a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu. Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVID^dme a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTA^DME C Rozdíl u přípravku Eylea minus aktivní kontrola (laser)

^D Rozdíl s intervalem spolehlivosti (Cl) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszel váženého schéma upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) pro VIVID^dme a anamnézu IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTA^dme E BCVA: Nejlépe korigovaná zraková ostrost

ETDRS: Studie Early Treatment Diabetic Retinopathy LOCF: Poslední získané údaje

LS: Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA Cl: Interval spolehlivosti

Týdny

EYLEA 2mg Q8 týdny

EYLEA 2mg Q4 týdny Aktivní kontrola (laser)

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace.

Ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby. Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli.

Pacienti s bilaterálním onemocněním byli zařaditelní do léčby pomocí anti-VEGF na jejich druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTA^DME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených přípravkem Eylea bilaterální injekce přípravku Eylea do týdne 100; ve studii VIVID^DME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených přípravkem Eylea různou anti-VEGF léčbu jejich druhého oka.

Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila dávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v týdnu 52 bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2 injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině Eylea 2Q8 ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol T byla srovnatelná se skupinou Eylea 2Q8 ve studiích

VIVID^DME and VISTA^DME. Ve studii Protocol T byl pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem. Bezpečnostní profily, jak oční tak systémové (včetně ATEs), byly podobné těm ve studiích VIVID^DME and VISTA^DME.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byla hodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 přípravkem Eylea). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů přiřazených k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších. Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do léčby buď 2 mg přípravku Eylea intravitreálně nebo do léčby předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání nebo recidivy onemocnění do týdne 24, kdy byl hodnocen primární cílový ukazatel. V týdnu 24 byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, zařaditelní pro podání první dávky přípravku Eylea. Poté byli pacienti v obou skupinách dále zařaditelní do podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo recidivy onemocnění.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku Eylea pro primární cílový ukazatel (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový ukazatel účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) v týdnu 24 v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou cílových ukazatelech byly udrženy do týdne 48.

Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 24 (primární analýza) a týdnu 48 ve studii MYRROR (soubor pro plnou analýzu s LOCF^A))

Výsledky účinnosti	MYRROR
	24 týdnů		48 týdnů
	Eylea 2 mg (N = 90)	Sham (N = 31)	Eylea 2 mg (N = 90)	Sham/ Eylea 2 mg (N = 31)
Průměrná změna v BCVA^{21 22 23} měřená podle ETDRS skóre písmen od výchozího stavu (SD) ²¹	12,1 (8,3)	-2,0 (9,7)	13,5 (8,8)	3,9 (14,3)
Rozdíl v průměru LS^C,^D,^{24 25}(95 % CI)	14,1 (10,8; 17,4)		9,5 (5,4; 13,7)
Podíl pacientů se ziskem >15 písmen od výchozího stavu	38,9 %	9,7 %	50,0 %	29,0 %
Vážený rozdíl^D,F)(95 % CI)	29,2 % (14,4; 44,0)		21,0 % (1,9; 40,1)

^A) LOCF: Poslední získané údaje

Průměrný změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné skupiny pro studii MYRROR (soubor pro plnou analýzu, LOCF)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Eylea u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Eylea se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku.

Absorpce/Distribuce

Aflibercept je po podání do sklivce pomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný aflibercept“ je schopen vázat endogenní VEGF.

Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plasmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0 - 0,054) během 1 až 3 dnů po injekci dávky 2 mg do sklivce, a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při podání do sklivce každé 4 týdny se Aflibercept neakumuluje v plasmě.

Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po podání dávky 2 mg do sklivce je maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jako jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné.

Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plasmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmové koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů.

Eliminace

Protože Eylea je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus.

Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem.

Porucha funkce ledvin

S přípravkem Eylea nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poškozením funkce ledvin.

Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % mírná, 15 % středně závažná a 1 % závažná), neodhalila po podání do sklivce každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace aktivního léku.

Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVID^DME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po podání zamýšlené klinické dávky do sklivce, což svědčí pro malý význam pro klinické použití.

Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným do sklivce. Systémová expozice založená na Cmax a AUC pro volný aflibercept byla asi 200krát, respektive 700krát vyšší při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po podání dávky 2 mg do sklivce. Při dávce 0,5 mg/oko u opic, při které ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)), byla systémová expozice 42krát vyšší na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC.

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu.

Účinek afliberceptu na nitroděložní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků při nitrožilním podání (3 až 60 mg/kg) a rovněž při subkutánním podání (0,1 až 1 mg/kg). NOAEL pro matku byla 3 mg/kg nebo 1 mg/kg, v uvedeném pořadí. Vývojová NOAEL nebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice založené na Cmax a kumulativní AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po podání dávky 2 mg do sklivce.

Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při nitrožilním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept pozorovanými při aplikaci nitrožilní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4900krát, respektive 1500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované do sklivce. Všechny změny byly reverzibilní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát 20

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (na úpravu pH)

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného ( úpravu pH)

Chlorid sodný Sacharóza Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v blistru a krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před použitím může být neotevřený blistr přípravku Eylea uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po dobu až 24 hodin. Po otevření blistru pokračujte při aseptických podmínkách.

6.5 Druh obalu a obsah balení

90 mikrolitrů roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) označené černou dávkovací linkou, s pístovou zátkou (elastomerní pryž) a Luer lock adaptérem s víčkem jehly (elastomerní pryž). Velikost balení 1.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněná injekční stříkačka je pouze na jedno použití.

Neotvírejte sterilní předplněný blistr mimo čistou místnost určenou k aplikaci.

Vzhledem k tomu, že předplněná injekční stříkačka obsahuje větší objem (90 mikrolitrů), než je doporučená dávka (50 mikrolitrů), je třeba část obsahu stříkačky před podáním zlikvidovat.

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte.

Pro injekci do sklivce by měla být použita jehla 30 G x ‘A palce.

1. Až budete připraveni aplikovat přípravek Eylea, otevřete krabičku a vyjměte sterilní blistr. Opatrně otevřete blistr při zajištění sterility jeho obsahu. Nechte stříkačku ve sterilním zásobníku, dokud nejste připraveni k sestavení.

2. Pomocí aseptické techniky vyjměte stříkačku ze sterilního blistru.

3. K sejmutí víčka stříkačky držte stříkačku jednou rukou a druhou ruku použijte pro uchopení víčka stříkačky pomocí palce a ukazováku. Pamatujte si, prosím: Ulomte (neotáčejte nebo nevykrucujte) víčko stříkačky.

4. Pro zabránění ohrožení sterility přípravku nezatahujte zpět píst.

5. Pomocí aseptické techniky pevně nasaďte otočením injekční jehlu na Luer-lock hrot stříkačky.

6. Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru a

zkontrolujte, zda v ní nejsou bubliny. Pokud jsou tam bubliny, jemně poklepejte na stříkačku prstem, až se bubliny dostanou do horní části.

7. Pro odstranění všech bublin a vytlačení přebytečného léčivého přípravku pomalu stlačte píst tak, aby byla cylindrická báze kupolovité zátky zarovnána s černou dávkovací čárkou na stříkačce (ekvivalent 50 mikrolitrů).

8. Předplněná stříkačka j e pouze na jedno použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/12/797/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. listopadu 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Eylea 40 mg/ml injekční roztok v injekční lahvičce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 mililitr injekčního roztoku obsahuje afliberceptum* 40 mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mikrolitrů, to odpovídá 4 mg afliberceptu. To poskytuje využitelné množství pro dodání jedné dávky 50 mikrolitrů obsahujících 2 mg afliberceptu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce)

Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a isoosmotický.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Eylea je indikován u dospělých k léčbě neovaskulární

• neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),

• poruch zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),

• poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),

• porucha zraku v důsledku myopické chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Eylea je určen pouze pro injekci do sklivce.

Přípravek Eylea musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací injekcí do sklivce.

Dávkování Vlhká forma VPMD

Doporučená dávka přípravku Eylea je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 50 mikrolitrům.

Plán kontrol má proto určit ošetřující lékař, kontroly můžou být plánovány častěji v porovnání s plánem podání injekcí.

Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO)

Doporučená dávka přípravku Eylea je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 50 mikrolitrům.

Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc.

Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Eylea má být ukončeno.

Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta.

Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optická koherentní tomografie nebo fluorescenční angiografie).

Diabetický makulární edém

Doporučená dávka přípravku Eylea je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 50 mikrolitrům.

Po 12 měsících léčby přípravkem Eylea a na základě výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů může být léčebný interval prodloužen, např. režimem „treat and extend“, kdy dochází k postupnému prodlužování léčebných intervalů, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, , avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.

Plán kontrol má proto určit ošetřující lékař, kontroly můžou být plánovány častěji v porovnání s plánem podání injekcí.

Pokud výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Eylea má být ukončeno.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Doporučená dávka přípravku Eylea je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá 50 mikrolitrům.

Plán kontrol má být stanoven ošetřujícím lékařem.

Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater a/nebo ledvin

U přípravku Eylea nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poškozením funkce jater a/nebo ledvin.

Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky přípravku Eylea u těchto pacientů (viz bod 5.2).

Starší populace

Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené. Pediatrická populace

Způsob podání

Každá injekční lahvička může být použita pouze pro léčbu jednoho oka.

Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu.

Extrahovatelný objem injekční lahvičky (100 mikrolitrů) není celý určen k použití. Přebytečný objem musí být před aplikací injekce odstraněn. Aplikace celého objemu injekční lahvičky může mít za následek předávkování. Pro odstranění všech bublin a vytlačení přebytečného léčivého přípravku pomalu stlačte píst tak, aby byla cylindrická báze kupolovité zátky zarovnána s černou dávkovací čárkou na stříkačce (odpovídající 50 mikrolitrům tzn. 2 mg afliberceptu).

Po aplikaci injekce musí být veškerý nespotřebovaný přípravek zlikvidován.

Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni.

Aktivní závažný intraokulární zánět.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce

Imunogenita

Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití přípravku Eylea riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být instruováni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou.

Systémové účinky

Další

Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV platí také následující:

• Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Eylea podávaným do obou očí současně nebyla studována z hlediska systémové expozice (viz bod 5.1). Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků.

• Souběžné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstové faktory)

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se souběžného použití přípravku Eylea a jiných anti-VEGF léčivých přípravků (systémových nebo očních).

• Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy VPMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba zahajovat léčbu přípravkem Eylea s opatrností.

• Léčba by měla být vysazena u pacientů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo u makulárních otvorů stupně 3 nebo 4.

• Při výskytu retinální trhliny je třeba dávku vynechat a léčba by neměla být obnovena, dokud se trhlina adekvátně nezhojí.

• V následujících případech se musí dávka vynechat a v plánované léčbě se nesmí pokračovat:

■ při poklesu nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o

>30 písmen oproti předchozímu stanovení ostrosti zraku;

■ při výskytu subretinálního krvácení, zahrnujícího střed foveynebo když je velikost

hemoragie > 50% celkové plochy léze;

• Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým zákrokem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém zákroku.

• Přípravek Eylea nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6).

• Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední injekci afliberceptu do sklivce používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Populace s omezenými daty

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) verteporfinem a přípravku Eylea nebylo hodnoceno, proto bezpečnostní profil nebyl stanoven.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední injekci afliberceptu do sklivce používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Těhotenství

Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu po vysoké systémové expozici (viz bod 5.3).

Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být přípravek Eylea používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda se aflibercept vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k možnosti výskytu přechodných poruch zraku, souvisejících s podáním injekce nebo s očním vyšetřením, má injekce přípravku Eylea malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku dostatečně neustoupí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchto pacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence za použití následující konvence:

velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000).

V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třída

orgánového

systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita* **

Poruchy oka

Snížení zrakové ostrosti, konjunktivální krvácení, bolest oka

Trhlina

v pigmentovém epitelu sítnice*, odchlípení

pigmentového epitelu sítnice, degenerace sítnice,

krvácení do sklivce katarakta,

nukleární katarakta,

subkapsulární

katarakta,

kortikální katarakta, eroze rohovky, poškrábání rohovky, zvýšení nitroočního tlaku,

rozmazané vidění, sklivcové vločky, odloučení sklivce, bolest v místě aplikace injekce, pocit cizího tělesa v očích, zvýšené slzení, otok víček, krvácení v místě aplikace injekce, keratitis punctata, konjunktivální hyperemie, okulární hyperemie

Endoftalmitida**, odchlípení sítnice, trhlina sítnice, iritida, uveitida, iridocyklitida, lentikulární opacity, defekt korneálního epitelu,

podráždění v místě injekce,

abnormální citlivost oka,

podráždění očního víčka,

zarudnutí přední komory, korneální edém

Slepota,

traumatická

katarakta,

vitritida,

hypopyon

* Onemocnění, o kterých je známo, že souvisí s vlhkou formou VPMD. Pozorované pouze ve studiích u vlhké

formy VPMD.

** Endoftalmitida s pozitivním nebo negativním výsledkem kultivace.

*** Během postmarketingového období, případy hypersenzitivity včetně vyrážky, svědění, kopřivky a izolované případy anafylaktických/anafylaktoidních reakcí

Popis vybraných nežádoucích účinků

Jako u všech terapeutických proteinů existuje u přípravku Eylea možnost imunogenity.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se izolované případy předávkování při dávce 8 mg.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika/látky určené k léčbě neovaskularizace v oblasti oka ATC kód: S01LA05

Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1.

Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského.

Mechanismus účinku

Vaskulární endoteliální růstový faktor-A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory; VEGFR-1 a VEGFR-2 nacházející se na povrchu endoteliální ch buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět.

Farmakodynamické účinky

Vlhká forma VPMD

Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií.

Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO

Tento pokles od výchozího stavu v CRT byl udržen do konce každé studie, týdne 100 u studie COPERNICUS, týdne 76 u studie GALILEO a týdne 52 u studie VIBRANT.

Diabetický makulární edém

Ve studiích VIVID^-DME a VISTA^-DME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do týdnu 52 pozorováno u pacientů léčených přípravkem Eylea než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené přípravkem Eylea 2Q8 a -66,2 a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. V týdnu 100 bylo udrženo snížení -

195,8 a -191,1 mikrometrů pro skupiny Eylea 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVID^-DME a VISTA^-DME, v uvedeném pořadí.

Ve studiích VIVID^-DME a VISTA"^DME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o > 2 kroky v DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVID^-DME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTA"^DME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o > 2 kroky v DRSS u 27,7 % a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených přípravkem Eylea 2Q8 a 7,5 % a 14,3 % v kontrolních skupinách. V týdnu 100 byla příslušná procenta 32,6 % a 37,1 % ve skupinách léčených přípravkem Eylea 2Q8 a

8,2 % a 15,6 % v kontrolních skupinách.

Myopická chorioideální neovaskularizace

U pacientů léčených přípravkem Eylea ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo recidivy onemocnění), se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch přípravku Eylea v týdnu 24 (-79 mikronů a -4 mikronů u skupiny léčené přípravkem Eylea 2 mg a kontrolní skupinou, v uvedeném pořadí), které bylo udrženo do týdne 48.

Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vlhká forma VPMD

1) Přípravek Eylea v dávce 2 mg podávaný každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (Eylea 2Q8);

2) Přípravek Eylea 2 mg podávaný každé 4 týdny (Eylea 2Q4);

3) Přípravek Eylea 0,5 mg podávaný každé 4 týdny (Eylea 0,5Q4);

4) ranibizumab 0,5 mg podávaný každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4).

Ve studii VIEW1 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,1 % pacientů ve skupině přípravku Eylea 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4.

Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 1 níže.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti v týdnu 52 (primární analýza) a týdnu 96; kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2^{26 27}

Výsledek účinnosti	Eylea 2Q8 ^{28 29} (Eylea 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách)		Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé 4 týdny)
	(n = 607)		(n	= 595)
	týden 52	týden 96	týden 52	týden 96
Průměrný počet injekcí od výchozího stavu.	7,6	11,2	12,3	16,5
Průměrný počet injekcí od týdne 52 do 96.		4,1		4,6
Podíl pacientů se ztrátou < 15 písmen oproti výchozímu stavu (PPS^A)).	95,33 %²⁷	92,42 %	94,42 % ²⁷	91,60 %
Rozdíl³⁰ (95 % CI)³¹.	0,9 % (-1,7; 3,5)^F	0,8 % (-2,3; 3,8)^F
Průměrná změna BCVA podle měření pomocí ETDRS^A) skóre písmen od výchozího stavu.	8,40	7,62	8,74	7,89
Rozdíl v v průměrné změně LS ^A) (ETDRS písmena)³⁰(95 % CI)³¹.	-0,32 (-1,87; 1,23)	-0,25 (-1,98; 1,49)
Podíl pacientů se ziskem > 15 písmen oproti výchozímu stavu.	30,97 %	33,44 %	32,44 %	31,60 %
Rozdíl³⁰ (95 % CI)³¹.	-1,5 % (-6,8; 3,8)	1,8 % (-3,5; 7,1)

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 96 pro kombinované údaje ze studií VIEW1 a VIEW2.

“•Ctí

Týdny

EYLEA 2 mg Q	-	h 0.5 mn 04 wppks
EYLEA 2 mg Q8 týdny*		Ranibizumab 0,5 mg Q4 týdny*

Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích.

Makulární edém v důsledku CRVO

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (cOpERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (217 na přípravku Eylea). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů přiřazených k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 3:2 buď do léčby přípravkem Elea 2 mg podávaného každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí.

Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 2 níže.

Tabulka 3: Parametry účinnosti v týdnu 24, 52 a 76/100 (soubor pro plnou analýzu s LOCF^C)) ve studiích COPERNICUS a GALILEO

Parametry účinnosti	COPERNICUS						GALILEO
	24 týdnů		52 týdnů		100 týdnů		24 týdnů		52 týdnů		76 týdnů
	Eylea	Kontrola	Eylea	Kontrola E)	Eylea ^F)	Kontrola E,F)	Eylea	Kontrola	Eylea	Kontrola	Eylea ^G)	Kontrola G)
	2 mg Q4 (N = 114)	(N = 73)	2 mg (N = 114)	(N = 73)	2 mg (N = 114)	(N = 73)	2 mg Q4 (N = 103)	(N = 68)	2 mg (N = 103)	(N = 68)	2 mg (N = 103)	(N = 68)
Podíl pacientů se ziskem > 15 písmen od výchozího stavu	56 %	12 %	55 %	30 %	49,1 %	23,3 %	60 %	22 %	60 %	32 %	57,3 %	29,4 %
Vážený rozdíl^A,^B)(95% CI)	44,8 % (33,0, 56,6)		25,9 % (11,8, 40,1)		26,7 % (13,1,40,3)		38,3 % (24,4, 52,1)		27,9 % (13,0, 42,7)		28,0 % (13,3, 42,6)
p-hodnota	p < 0,0001		p = 0,0006		p = 0,0003		p < 0,0001		p = 0,0004		p = 0,0004
Průměrná změna v BCVA^C)měřená podle ETDRS^C)skóre písmen od výchozího stavu (SD)	17,3 (12,8)	-4,0 (18,0)	16,2 (17,4)	3,8 (17,1)	13,0 (17,7)	1,5 (17,7)	18,0 (12,2)	3,3 (14,1)	16,9 (14,8)	3,8 (18,1)	13,7 (17,8)	6,2 (17,7)
Rozdíl v průměru LS A,C,D) (95% CI)	21,7 (17,4, 26,0)		12,7 (7,7, 17,7)		11,8 (6,7, 17,0)		14,7 (10,8, 18,7)		13,2 (8,2, 18,2)		7,6 (2,1, 13,1)
p-hodnota	p < 0,0001		p < ,0001		p < 0,0001		p < 0,0001		p < 0,0001		p = ,0070

^A) Rozdíl u přípravku Eylea 2 mg Q4 týdny mínus kontrola

^B) Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (>20/200 a <20/200)

^C) BCVA: Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Studie Early Treatment Diabetic Retinopathy LOCF: Poslední získané údaje

SD: Standardní odchylka

LS: Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA

^D) LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (>20/200 a <20/200)

^E) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů přípravek Eylea podle potřeby každé 4 týdny během týdne 24 až týdne 52; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny

^F) Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině tak pacienti ve skupině přípravku Eylea 2 mg přípravek Eylea 2 mg podle potřeby každé 4 týdny od týdne 52 do týdne 96; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny, podle potřeby

^G V studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině tak pacienti ve skupině přípravku Eylea 2 mg přípravek Eylea 2 mg podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52 do týdne 68; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 76/100 u zrakové ostrosti podle léčebné skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO (soubor pro plnou analýzu)

COPERNICUS

Týdny

GALILEO

+ 13.7

Týdny

+6.2

-Q-Kontrolní skupina

EYLEA 2 mg

Ukazuje převedení kontrolní skupiny na PRN léčbu přípravkem EYLEA 2 mg

Makulární edém v důsledku BRVO

Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti v týdnu 24 a v týdnu 52 (soubor pro plnou analýzu LOCF) ve studii VIBRANT

Parametry účinnosti	VIBRANT
Parametry účinnosti	24 týdnů		52 týdnů
	Eylea 2mg Q4 (N = 91)	Aktivní kontrola (laser) (N = 90)	Eylea 2mg Q8 (N = 91) ^D)	Aktivní kontrola (laser)/Eylea 2mg^E) (N = 90)
Podíl pacientů se ziskem >15 písmen oproti výchozímu stavu (%)	52,7 %	26,7 %	57,1 %	41,1 %
Vážený rozdíl ^A>^B (%) (95% CI) p-hodnota	26,6 % (13,0, 40,1) p=0,0003		16,2 % (2,0, 30,5) p=0,0296
Průměrná změna BCVA podle měření pomocí ETDRS skóre písmen od výchozího stavu (SD)	17,0 (11,9)	6,9 (12,9)	17,1 (13,1)	12,2 (11,9)
Rozdíl v průměru LS ^A,C(95% CI) p-hodnota	10,5 (7,1, 14,0) p<0,0001		5,2 (1,7, 8,7) p=0,0035^F)

^A) Rozdíl u přípravku Eylea 2 mg Q4 týdny minus kontrola laserem

^B) Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (>20/200 a <20/200)

^C) LS průměrný rozdíl a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorií BCVA (>20/200 a <20/200) a regionem (Severní Amerika vs Japonsko) jako fixními účinky a výchozí BCVA jako kovariát

^D) Od týdne 24 byl léčebný interval ve skupině s přípravkem Eylea prodloužen pro všechny subjekty ze 4 týdnů na 8 týdnů do týdne 48.

^E) Na počátku týdne 24 mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu přípravkem Eylea, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium zařaditelnosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo přípravek Eylea jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro přípravek Eylea jako záchrannou léčbu byl tři krát Eylea 2 mg každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů.

^F) Nominální p-hodnota

Týdny

Eylea 2 mg O Kontrolní skupina (laser)

Diabetický makulární edém

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVID^DME a VISTA^DME).. Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 přípravkem Eylea. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování:

1) přípravek Eylea podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích (Eylea 2Q8),

2) přípravek Eylea podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (Eylea 2Q4) a

3) makulární laserová fotokoagulace (aktivní kontrola).

Podrobné výsledky z analýzy studií VIVID^DME a VISTA^DME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže

Tabulka 5: Parametry účinnosti v týdnu 52 a v týdnu 100 (soubor pro plnou analýzu s LOCF^ ve studiích VIVID^DME a VISTA^DME

Parametry účinosti

VIVID^DME

VISTA^DME

52 týdnů

100 týdnů

52 týdnů

100 týdnů

Eylea

Aktivní

Eylea

Aktivní

Eylea

Aktivní

Eylea

Aktivní

kontrola

2 mg Q8 ^A

2 mg Q4

(laser)

2 mg Q8 ^A

2 mg Q4

(laser)

2 mg Q8 ^A

2 mg Q4

(laser)

2 mg Q8 ^A

2 mg Q4

(laser)

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

(N = 151)

(N = 154)

(N=151)

(N=154)

Průměrná změna v BCVA měřená podle ETDRS ^Eskóre písmen od výchozího stavu

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

Rozdíl v průměru

9,1

9,3

8,2

10,7

10,45

12,19

10,1

10,6

LS^B-^C"^E(97,5% CI)

(6,4; 11,8)

(6,5; 12,0)

(5,2; 11,3)

(7,6; 13,8)

(7,7; 13,2)

(9,4; 15,0)

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

Podíl pacientů se ziskem > 15 písmen od výchozího stavu

33 %

32 %

9 %

31,1 %

38,2 %

12,1 %

31 %

42 %

8 %

33,1%

38,3 %

13,0 %

Upravený

24 %

23 %

19 %

26,1 %

23 %

34 %

20,1 %

25,8 %

rozdíl ^D’^C’^E(97,5% CI)

(13,5; 34,9)

(12,6; 33,9)

(8,0; 29.9)

(14,8;

37,5)

(13,5; 33,1)

(24,1; 44,4)

(9,6; 30,6)

(15,1; 36,6)

^A Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu (1 injekce měsíčně)

ETDRS: Studie Early Treatment Diabetic Retinopathy LOCF: Poslední získané údaje

LS: Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA Cl: Interval spolehlivosti

42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem. Bezpečnostní profily, jak oční tak systémové (včetně ATEs), byly podobné těm ve studiích VIVID^DME and VISTA^DME.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 24 (primární analýza) a týdnu 48 ve studii MYRROR (soubor pro plnou analýzu s LOCF^A))

Výsledky účinnosti	MYRROR
	24 týdnů		48 týdnů
	Eylea 2 mg (N = 90)	Sham (N = 31)	Eylea 2 mg (N = 90)	Sham/ Eylea 2 mg (N = 31)
Průměrná změna v BCVA^B) měřená podle ETDRS skóre písmen od výchozího stavu (SD) ^B)	12,1 (8,3)	-2,0 (9,7)	13,5 (8,8)	3,9 (14,3)
Rozdíl v průměru LS ^C,D,E)(95 % CI)	14,1 (10,8; 17,4)		9,5 (5,4; 13,7)
Podíl pacientů se ziskem >15 písmen od výchozího stavu	38,9 %	9,7 %	50,0 %	29,0 %
Vážený rozdíl ^D,F)(95 % CI)	29,2 % (14,4; 44,0)		21,0 % (1,9; 40,1)

^A) LOCF: Poslední získané údaje

^B) BCVA: Nejlépe korigovaná zraková ostrost

ETDRS: Studie Early Treatment Diabetic Retinopathy SD: standardní odchylka

^C) LS: Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA

^D) CI: Interval spolehlivosti

^E) Průměr minimálních čtverců a 95 % CI na základě modelu ANCOVA s léíčebnou skupinou a zemí (označení země) jako fixními účinky a výchozí BCVA jako kovariátou.

^F) Rozdíl a 95 % CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) schema upraveného podle země (označení země)

Průměrný změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné skupiny pro studii MYRROR (soubor pro plnou analýzu, LOCF)

Pediatrická populace