Exjade 360 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EXJADE 125 mg dispergovatelné tablety EXJADE 250 mg dispergovatelné tablety EXJADE 500 mg dispergovatelné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

EXJADE 125 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje deferasiroxum 125 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 136 mg laktosy.

EXJADE 250 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje deferasiroxum 250 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 272 mg laktosy.

EXJADE 500 mg dispergovatelné tablety

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje deferasiroxum 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 544 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dispergovatelná tableta

EXJADE 125 mg dispergovatelné tablety

Téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými okraji, s potiskem (NVR na jedné straně a J 125 na straně druhé). Přibližné rozměry tablety jsou 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg dispergovatelné tablety

Téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými okraji, s potiskem (NVR na jedné straně a J 250 na straně druhé). Přibližné rozměry tablety jsou 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg dispergovatelné tablety

Téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými okraji, s potiskem (NVR na jedné straně a J 500 na straně druhé). Přibližné rozměry tablety jsou 20 mm x 5,6 mm.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

EXJADE je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem způsobeného transfuzemi krve (> 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) u pacientů s beta-talasemií major ve věku 6 let a více.

EXJADE je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u následujících skupin pacientů:

- u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným častými transfuzemi krve (> 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) ve věku od 2 do 5 let,

- u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným málo častými transfuzemi krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) ve věku od 2 let,

- u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.

EXJADE je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem u pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí ve věku od 10 let v případech, kdy je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zahajovat léčbu a léčit přípravkem EXJADE má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického přetížení železem.

Dávkování

Potransfuzní _přetížení železem

Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (cca 100 ml/kg) erytrocytární masy (PRBC, packed red blood cells), nebo jestliže bylo klinickým sledováním prokázáno chronické přetížení železem (tj. hladina feritinu v séru > 1 000 mikrogramů/l). Dávky (v mg/kg) musí být vypočteny a zaokrouhleny na nejbližší sílu celé tablety.

Cílem chelatační léčby je odstranění množství železa, které bylo podáno transfuzemi, a snížit existující přetížení železem podle potřeby.

V případě přechodu z lékové formy potahované tablety na dispergovatelné tablety má být dávka ve formě dispergovatelných tablet o 40 % vyšší, než byla dávka užívaných ve formě potahovaných tablet, zaokrouhleno na počet celých tablet.

Odpovídající dávky pro obě lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce. Tabulka 1 Doporučené dávkování pro potransfuzní přetížení železem

	Potahované	Dispergovatelné	Transfuze	Hladina
	tablety	tablety		feritinu
Úvodní dávka	14 mg/kg/den	20 mg/kg/den	20 jednotek (cca 100 ml/kg) PRBC	nebo >1000 pg/l
Alternativní	21 mg/kg/den	30 mg/kg/den	>14 ml/kg/
úvodní dávky			měsíc PRBC (cca >4 jednotky/
			měsíc u
			dospělého)
	7 mg/kg/den	10 mg/kg/den	<7 ml/kg/ měsíc PRBC (cca <2 jednotky/
			měsíc u
			dospělého)
Pacienti,	Třetina dávky	Polovina dávky
u kterých byla	deferoxaminu	deferoxaminu

zátěž železem úspěšně léčena deferoxamine m

Sledování		Měsíčně
Cílové rozmezí		500-1000 pg/l

Úprava dávky (každých 3-6 měsíců)	Zvýšení 3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den až 28 mg/kg/den až 40 mg/kg/den	>2500 pg/l
	Snížení
	3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den	<2500 pg/l
	U pacientů U pacientů léčených dávkami léčených dávkami >21 mg/kg/den >30 mg/kg/den - Po dosažení požadované hodnoty	5001000 pg/l
Maximální dávka	28 mg/kg/den 40 mg/kg/den
Zvážit přerušení		<500 pg/l

Úvodní dávka

Doporučovaná úvodní denní dávka přípravku EXJADE dispergovatelné tablety je 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

O úvodní denní dávce 30 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých je nutno snížit zvýšenou hladinu železa v organismu a kteří dostávají více než 14 ml/kg/měsíc erytrocytární masy (přibližně > 4 jednotky/měsíc pro dospělé).

O úvodní denní dávce 10 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých není nutno snížit zvýšenou hladinu železa v organismu a kteří dostávají méně než 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy (přibližně < 2 jednotky/měsíc pro dospělé). Odpověď pacienta musí být monitorována a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutné zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

U pacientů, u kterých byla zátěž železem již úspěšně léčena deferoxaminem, může být za úvodní dávku přípravku EXJADE dispergovatelné tablety považována numerická polovina dávky deferoxaminu (např. pacient, kterému je podáváno 40 mg/kg/den deferoxaminu po dobu 5 dnů v týdnu (nebo ekvivalent), má být převeden na úvodní denní dávku 20 mg/kg/den přípravku EXJADE dispergovatelné tablety). Je-li výsledkem dávka menší než 20 mg/kg tělesné hmotnosti, je nutno pacientovu odpověď sledovat a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutno zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

Úprava dávky

Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku přípravku EXJADE upravit, pokud je to nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu. Úpravy dávky mají být prováděny postupně o 5 až 10 mg/kg podle individuální odpovědi pacienta a léčebného cíle (udržení nebo snížení zátěže železem). U pacientů, kteří nejsou dostatečně léčeni dávkami 30 mg/kg (např. hladiny sérového feritinu přetrvávají nad hodnotou 2 500 ^g/l a nevykazují klesající trend během léčby), mohou být zvažovány dávky do 40 mg/kg. Dostupnost dlouhodobých údajů o účinnosti a bezpečnosti přípravku EXJADE dispergovatelné tablety použitého v dávkách nad 30 mg/kg je v současné době omezená (264 pacientů bylo sledováno v průměru 1 rok po zvýšení dávkování). Pokud je dosaženo pouze nevýznamných výsledků léčby hemosiderózy při dávkách do 30 mg/kg, další zvyšování (až do maxima 40 mg/kg) nemusí přinést uspokojivý výsledek a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby. Pokud není dosaženo uspokojivé léčby při dávkách nad 30 mg/kg, nemá léčba s tímto dávkováním pokračovat a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby, pokud je to možné. Dávky vyšší než 40 mg/kg se nedoporučují pro omezené zkušenosti s takovým dávkováním.

U pacientů léčených dávkami vyššími než 30 mg/kg má být zváženo postupné snižování dávky o 5 až 10 mg/kg v okamžiku dosažení kontroly (např. hladiny sérového feritinu stabilně pod 2 500 ^g/l a vykazující v průběhu času klesající trend). U pacientů, jejichž hladina sérového feritinu dosáhla požadované hodnoty (obvykle mezi 500 a 1 000 ^g/l), má být zvažováno postupné snižování dávky o 5 až 10 mg/kg tak, aby se hladiny sérového feritinu udržely v daném rozmezí. Jestliže hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 ^g/l, je nutno uvažovat o přerušení léčby (viz bod 4.4).

Syndromy talasemie nezávislé na _podávání krevních transfuzí

Chelatační léčba má být zahájena při známkách přetížení organismu železem (koncentrace železa v játrech LIC > 5 mg Fe/g suché hmotnosti [dw] nebo stálá koncentrace sérového feritinu > 800 ^g/l). LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem a má být použita, kdykoli je to možné.

U všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo riziko nadměrné chelatace.

V případě přechodu z lékové formy potahované tablety na dispergovatelné tablety, dávka ve formě dispergovatelných tablet má být o 40% vyšší, než byla dávka užívaných ve formě potahovaných tablet, zaokrouhleno na počet celých tablet.

Odpovídající dávky pro obě lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 2 Doporučené dávkování pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

	Potahované tablety	Dispergovatelné tablety	Koncentrace železa v játrech (LIC)*		Hladina feritinu v séru
Úvodní dávka	7 mg/kg/den	10 mg/kg/den	>5 mg Fe/g dw	nebo	>800 pg/l
Sledování					Měsíčně
Úprava dávky		Zvýšení	>7 mg Fe/g dw	nebo	>2000 pg/l
(každých	3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
3-6 měsíců)		Snížení	<7 mg Fe/g dw	nebo	<2000 pg/l
	3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den
Maximální	14 mg/kg/den	20 mg/kg/den
dávka
	7 mg/kg/den	10 mg/kg/den
		Pro dospělé	nehodnoceno	a	<2000 pg/l
	Pro pediatrické pacienty
Přerušení			<3 mg Fe/g dw	nebo	<300 pg/l
Obnova léčby			Není doporučeno

*LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem

Úvodní dávka

Doporučená úvodní denní dávka přípravku EXJADE dispergovatelné tablety je u pacientů se syndromy talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Úprava dávky

Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc. V případě pacientů s LIC > 7 mg Fe/g dw nebo se stálou koncentrací sérového feritinu > 2000 pg/l bez klesajícího trendu v průběhu času a pokud pacient dobře toleruje léčivý přípravek, má se každý 3. až 6. měsíc léčby zvážit navýšení dávky o 5 až 10 mg/kg. Dávky vyšší než 20 mg/kg se nedoporučují vzhledem k omezeným zkušenostem s takovým dávkováním u pacientů se syndromy talasemie nezávislými na podávání krevních transfuzí.

U pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu < 2000 pg/l by dávka neměla překročit 10 mg/kg.

U pacientů s navýšením dávky nad >10 mg/kg je doporučeno snížení dávky na 10 mg/kg nebo méně při LIC < 7 mg Fe/g dw nebo sérovém feritinu < 2000 pg/l.

Ukončení léčby

Jakmile byla dosažena přijatelná hladina železa v organismu (LIC < 3 mg Fe/g dw nebo hladina sérového feritinu < 300 pg/l), má být léčba ukončena. O znovuzahájení léčby u pacientů, u nichž došlo k opětovné akumulaci železa po dosažení přijatelné hladiny železa, nejsou dostupná žádná data, a proto se znovuzahájení léčby nedoporučuje.

Zvláštní populace

Starší pacienti (> 65 let věku)

Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V klinických studiích byla u starších pacientů zaznamenána vyšší četnost nežádoucích účinků než u pacientů mladších (především průjmu), u těchto pacientů mají být pozorně sledovány nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat úpravu dávkování.

Pediatrická populace Potransfuzní přetížení železem:

Doporučené dávkování pro dětské pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením železem způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé. Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti dětských pacientů během růstu.

U dětí s přetížením železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a 5 lety věku je expozice nižší než u dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může tedy vyžadovat vyšší dávkování, než je nutné u dospělých. Počáteční dávka však musí být stejná jako u dospělých s následnou individuální titrací.

Talasemie nezávislá na podávání krevních transfuzí:

U pediatrických pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí nemá dávka překročit 10 mg/kg. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé sledování LIC a sérového feritinu, aby se zamezilo nadměrné chelataci: jako doplnění měsíčního vyhodnocení sérového feritinu má být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu <800 mikrogramů/l hodnocena LIC každé tři měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců věku:

Bezpečnost a účinnost přípravku EXJADE u dětí od narození do 23 měsíců věku nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti sporuchou funkce ledvin

EXJADE nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je proto kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

EXJADE se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) má být dávka výrazně snížena s následným postupným zvyšováním do výše 50 % (viz body 4.4 a 5.2), přípravek EXJADE musí být u těchto pacientů používán opatrně. Jaterní funkce všech pacientů musejí být monitorovány před léčbou, každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý měsíc (viz bod 4.4).

Způsob podání Pro perorální podání.

Přípravek EXJADE dispergovatelné tablety musí být užíván jednou denně nalačno, nejméně 30 minut před jídlem, nejlépe každý den ve stejnou dobu (viz body 4.5 a 5.2).

Dispergovatelné tablety se mají rozpoustit mícháním ve sklenici vody nebo pomerančového nebo jablečného džusu (100 až 200 ml), dokud se nevytvoří jemná suspenze. Po vypití suspenze musí být jakýkoli zbytek znovu rozpuštěn v malém množství vody nebo džusu a vypit. Tablety se nesmějí kousat ani polykat celé (viz také bod 6.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací nebyla stanovena (viz bod 4.5).

Pacienti s clearance kreatininu < 60 ml/min.

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení sérového kreatininu o > 33 % při > 2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšeným sérovým kreatininem se hladiny vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení sérového kreatininu nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na ukončení léčby. V některých případech byla po snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení přípravku na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou potřebu dialýzy.

Důvody zvýšení sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno věnovat monitorování sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkamideferasiroxu a/nebo u málo častých transfuzí krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy nebo < 2 jednotky/měsíc u dospělého). I když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek přípravku EXJADE dispergovatelné tablety nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách přípravku EXJADE dispergovatelné tablety nad 30 mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení sérového kreatininu se doporučuje provést před započetím léčby dvakrát. Sérový kreatinin, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky přípravku EXJADE a poté jednou měsíčně. U pacientů s existující poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha. Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha.

U pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem EXJADE.

Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

	Sérový kreatinin		Clearance kreatininu
Před začátkem léčby	Dvakrát (2x)	a	Jednou (1x)
Kontraindikováno			<60 ml/min
Sledování - První měsíc po zahájení léčby	Týdně	a	Týdně
nebo po úpravě dávky - Potom	Měsíčně	a	Měsíčně
Snížení denní dávky o 10 mg/kg/den (dispergovatelné tablety), jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není ničím jiným ovlivněno
Dospělí pacienti	>33% nad průměrnou hodnotou před léčbou	a	Snížení <LLN* (<90 ml/min)
Pediatričtí pacienti	> věkově odpovídající ULN**	a/nebo	Snížení <LLN* (<90 ml/min)
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí	Zůstává >33 % nad	a/nebo	Snížení <LLN* (<90 ml/min)
pacienti	průměrnou hodnotou před léčbou
LLN: spodní limit normálního rozmezí *ULN: horní limit normálního rozmezí

Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů ledvinných tubulárních funkcí a/nebo jeli to klinicky indikováno:

• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)

• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo fosfaturie a proteinurie v moči (monitorovat podle potřeby).

Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených přípravkem EXJADE.

Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např. biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:

• zůstává sérový kreatinin významně zvýšen a

• existují-li persistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie,

Fanconiho syndrom).

Funkce jater

U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé byly fatální. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se závažnými onemocněními, včetně již dříve existující jaterní cirhózy. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího nebo zhoršujícího faktoru, však nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).

Kontrolní vyšetření sérových aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba přípravkem EXJADE má být přerušena. Jakmile je příčina abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna a hladiny se vrátí k normálním hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným postupným zvyšováním dávky.

Nedoporučuje se podávat EXJADE pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 5.2).

Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

Test	Četnost
Sérový kreatinin	Dvakrát před léčbou. Jednou týdně během prvního měsíce léčby a během prvního měsíce po úpravě dávky. Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v plazmě	Před léčbou. Jednou týdně během prvního měsíce léčby a během prvního měsíce po úpravě dávky. Poté jednou měsíčně.
Proteinurie	Před léčbou. Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin (jako je glykosurie u nediabetických pacientů a nízké hladiny draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátu v krevním séru, fosfaturie, aminoacidurie)	Podle potřeby.
Sérové transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza	Před léčbou. Každé 2 měsíce během prvního měsíce léčby. Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku	Před léčbou. Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní vývoj	Před léčbou. Jednou ročně u pediatrických pacientů.

U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými myelodysplastickými syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích účinků, může být prospěch z léčby přípravkem EXJADE omezen a může být nižší než riziko. Z těchto důvodů není léčba přípravkem EXJADE u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší četnosti nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená (viz bod 5.1). Proto musí být léčba přípravkem EXJADE pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem EXJADE u silně železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nej sou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění

U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení z horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace (viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie, především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů. Lékaři i pacienti mají během léčby přípravkem EXJADE zůstat ostražití k výskytu známek a příznaků gastrointestinálního vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu a v případě podezření na závažný gastrointestinální nežádoucí účinek neprodleně zahájit další vyšetření a léčbu. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají EXJADE v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm³ (50 x 10⁹/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění

Během léčby přípravkem EXJADE se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně. Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší dávkou s následným postupným zvyšováním. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno s kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Také nelze vyloučit riziko dalších závažnějších kožních reakcí zahrnující DRESS (poléková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky). Při podezření na SJS nebo další závažné kožní reakce musí být podávání přípravku EXJADE okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno.

Hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod 4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání přípravku EXJADE a zavést přiměřenou léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch

Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně očního pozadí) a potom v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy krve

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie (popřípadě zhoršení stavu cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem. Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené s poškozením kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula neobjasněná cytopenie.

Další pokyny

Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta na léčbu (viz bod 4.2). Pokud hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 pg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 pg/l (u syndromů talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

V jedné klinické studii u dětských pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje. Avšak, jako obecné preventivní opatření při léčbě dětských pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, musí být u dětských pacientů sledována tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě přípravkem EXJADE je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat funkce srdce.

Obsah laktosy

Dispergovatelné tablety obsahují laktosu.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s potravou

Biologická dostupnost deferasiroxu byla variabilně zvýšena, pokud byl užíván spolu s potravou.

Z tohoto důvodu musí být přípravek EXJADE dispergovatelné tablety užíván nalačno, nejméně 30 minut před jídlem a přednostně vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a 5.2).

Látky snižující expozici přípravku EXJADE

Metabolismus deferasiroxu je závislý na UGT enzymech. Ve studii se zdravými dobrovolníky současné používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného induktoru UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice deferasiroxu o 44 % (90% CI: 37 %-51 %). Proto by současné podávání přípravku EXJADE se silnými induktory UGT (jako je rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) mohlo vést ke snížení účinnosti přípravku EXJADE. Během kombinace a po kombinaci je nutno monitorovat pacientovu hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku přípravku EXJADE.

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatální recyklace kolestyramin významně snižoval expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu dispergovatelné tablety a

midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o 17 % (90% CI: 8 %-26 %).

V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější. Vzhledem k možnému snížení účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při současném podávání deferasiroxu v kombinaci

s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např. cyklosporin, simvastatin, hormonální antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2C8 Ve studii se zdravými dobrovolníky současné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety), a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného v jediné dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3krát (90% CI [2,03-2,63]) a C_max, repaglinidu 1,6krát (90% CI [1,42-1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších než 0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být současné podávání deferasiroxu s repaglinidem vyloučeno. Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděn pečlivý klinický monitoring a monitoring glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů CYP2C8 jako paklitaxelu.

Interakce s theofylinem a. jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1A2 Ve studii se zdravými dobrovolníky vyústilo současné podávání deferasiroxu jako CYP1A2 inhibitoru (opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu (jednotlivá dávka 120 mg) ve zvýšení AUC teofylinu o 84 % (90% CI: 73 % až 95 %). C_max jednotlivé dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení C_max teofylinu se očekává u chronického dávkování. Proto není současné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při současném podávání deferasiroxu a theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit snížení dávky theofylinu. Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2. Pro látky, které jsou převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např. klozapin, tizanidin) platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace

Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat tablety deferasiroxu s antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSA (včetně kyseliny salicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Současné podávání deferasiroxu s antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je deferasirox kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek EXJADE v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Přípravek EXJADE může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve fertilním věku se doporučuje při užívání přípravku EXJADE používat i další nehormonální typ antikoncepce.

Kojení

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do lidského mateřského mléka. V průběhu podávání přípravku EXJADE se kojení nedoporučuje.

Fertilita

Údaje o fertilitě u lidí nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek EXJADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se vyskytly závratě jako vzácný nežádoucí účinek, musí zvýšit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky během chronické léčby deferasiroxem dispergovatelné tablety byly u dospělých a dětí gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břicha) a kožní vyrážka. Průjem je hlášen častěji u dětských pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle přechodného charakteru a většinou vymizí při pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení sérového kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního roku léčby bylo pozorováno snížení clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých pacientů s beta talasemií a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů hodnoty v následujících letech léčby již dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení jaterních transamináz. Je doporučeno bezpečnostní sledování změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal oční čočky) nejsou obvyklé, nicméně pravidelné roční prohlídky jsou doporučeny (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo: Pancytopenie¹, trombocytopenie¹, zhoršení anemie¹, neutropenie¹

Poruchy imunitního systému

Není známo: Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a

angioedému)¹

Poruchy metabolismu a výživy

Není známo: Metabolická acidóza¹

Psychiatrické poruchy

Méně časté: Úzkost, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Časté: Bolesti hlavy

Méně časté: Závratě

Poruchy oka

Méně časté: Katarakta, makulopatie

Vzácné: Zánět zrakového nervu

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Hluchota

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Bolest hrtanu

Gastrointestinální poruchy

Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální

distenze, dyspepsie

Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných

vředů), duodenální vřed, gastritida Vzácné: Ezofagitida

_Není známo:_Perforace GIT¹, akutní pankreatitida¹_

Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	Zvýšená hladina aminotransferáz
Méně časté:	Hepatitida, cholelitiáza
Není známo:	Selhání jater¹
Poruchy kůže a podkožn	í tkáně
Časté:	Vyrážka, svědění
Méně časté:	Poruchy pigmentace
Není známo:	Stevens-Johnsonův syndrom¹, hypersenzitivní vaskulitida¹, kopřivka¹, erytema multiforme¹, alopecie¹, toxická epidermální
	nekrolýza (TEN)¹
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté:	Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté:	Proteinurie
Méně časté:	Renální tubulární onemocnění (získaný Fanconiho syndrom), glykosurie
Není známo:	Akutní selhání ledvin¹, tubulointersticiální nefritida¹, nefrolitiáza¹, renální tubulární nekróza¹
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté:	Horečka, otoky, únava

1 Nežádoucí účinky hlášené z postmarketingové zkušenosti. Tyto účinky jsou odvozeny ze

spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo příčinnou souvislost s léčivým přípravkem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u 2 % pacientů. Zvýšení hladiny jatemích aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení aminotransferáz vyšší než 10násobek horní hranice normálních hodnot naznačující hepatitidu bylo méně časté (0,3 %). Po uvedení deferasiroxu dispergovatelné tablety na trh bylo, zejména u pacientů s již dříve existující cirhózou jater, hlášeno jaterní selhání, z nichž některé bylo fatální (viz bod 4.4).

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha (viz bod 4.4). Bez zjevných biliárních předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy. Obdobně jako při léčbě jinými chelatačními přípravky, byla u pacientů léčených deferasiroxem zřídka pozorována porucha slyšení tónů o vysoké frekvenci a časné katarakty (viz bod 4.4).

Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem

V retrospektivní metaanalýze 2102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a potransfuzním přetížením železem léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) ve dvou randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let, byl pozorován během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů 13,2 % (95% CI: -14,4 % až -12,1 %; n=935) a u pediatrických pacientů 9,9 % (95% CI: -11,1 % až -8,6 %; n=1142). V podskupině pacientů (n=250 až po dobu pěti let) nebyl pozorován další pokles průměrných hodnot clearance kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a nauzea

(7,3 %). Abnormální hladiny sérového kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance kreatininu u 1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu stavu a jejich 5násobné převýšení horního limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno u 1,8 % pacientů.

Pediatrická _ populace

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.

Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených deferasiroxem. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické acidózy, která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování (2-3násobek předepsané dávky po několik týdnů). Jeden případ vyústil v subklinickou hepatitidu, která ustoupila po přerušení podávání. Jednorázové dávky 80 mg/kg deferasiroxu (dispergovatelné tablety) u nadměrné zátěže železem pacientů s talasemií byly příčinou mírné nauzey a průjmu.

Akutní projevy předávkování mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, bolesti hlavy a průjem. Léčba předávkování může spočívat ve vyvolání zvracení nebo ve výplachu žaludku a v symptomatické léčbě.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC03 Mechanismus účinku

Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi, a nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky

V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících thalesemií s nadměrnou zátěží železa indukoval deferasirox (dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, 20 a 40 mg/kg v průměru čisté vyloučení železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu (dispergovatelné tablety).

Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku > 16 let) a 292 dětských pacientů (ve věku od 2 do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí. Z dětských pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie (myelodysplastický syndrom, Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi vzácné anemie).

Denní léčba deferasiroxem (dispergovatelné tablety) dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a dětským pacientům s beta-talasemií měla za následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru snížena o 0,4 a 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérový feritin poklesl v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry vyloučeného železa : příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající hodnotu netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi vyvolal deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné tablety) po dobu jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné transfuze. Sledování jednou měsíčně stanovených hodnot sérového feritinu odráží změny koncentrace železa v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity k monitorování léčebné odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na počátku) získané při použití MRI naznačují, že při léčbě přípravkem EXJADE v dávkách 10 až 30 mg/kg/den po dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci (v průměru MRI T2* bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu dispergovatelné tablety oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech > 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem dispergovatelné tablety (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až > 50 mg/kg) byla non-inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox (dispergovatelné tablety).

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox (dispergovatelné tablety) je stejně účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu dispergovatelné tablety je aritmetickou polovinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech > 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi nebo srpkovitou anemií, deferasirox dispergovatelné tablety v dávce do 20 a 30 mg/kg způsobil pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u pacientů s beta-talasemií.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem byla léčba deferasiroxem dispergovatelné tablety hodnocena v 1leté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů deferasiroxu dispergovatelné tablety (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v každém rameni) a srovnávacího ramene s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno 145 dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů účinnosti byla změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční dávce 10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu dispergovatelné tablety ke snížení parametrů celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o 3,80 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem dispergovatelné tablety (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených placebem (p<0,001). Sérový feritin v průměru poklesl o 222,0 pg/l u pacientů léčených deferasiroxem dispergovatelné tablety (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostl o 115 pg/l u pacientů léčených placebem

(p<0,001).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem EXJADE u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě chronického přetížení železem vyžadující chelatační terapii (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Deferasirox (dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a střední doba (medián) k dosažení maximální koncentrace v plazmě (t_max) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost (AUC) deferasiroxu (dispergovatelné tablety) je v porovnání s intravenózní dávkou přibližně 70 %. Celková expozice (AUC) byla přibližně zdvojnásobena, pokud byl přípravek užíván během snídaně s vysokým obsahem tuku (obsah tuku tvořil > 50% kalorií) a přibližně zvýšena o 50 %, pokud byl užit se standardní snídaní. Biologická dostupnost deferasiroxu byla mírně zvýšena (přibližně o 13 - 25 %), pokud byl přípravek užit 30 min před jídlem s normálním nebo vysokým obsahem tuku.

Distribuce

Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin a má malý distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.

Biotransformace

Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním do žluči. Ve střevě dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci (enterohepatální cyklus), ve studii se zdravými dobrovolníky mělo podávání kolestyraminu po podání jedné dávky deferasiroxu za následek 45% pokles expozice deferasiroxu (AUC).

Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3. Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 (oxidační) je u lidí minimální (přibližně 8 %). Nebyl pozorován žádný důkaz o indukci nebo inhibici enzymů po podání terapeutických dávek. Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.

Eliminace

Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí (84 % dávky). Vylučování deferasiroxu ledvinami je minimální (8 % dávky). Průměrný eliminační poločas (t_J/2) se pohybuje v rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry MRP2 a MXR (BCRP).

Linearita/nelinearita

C_max a AUC_0-24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za rovnovážného stavu. Při opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristika u pacientů

Děti

Celková expozice deferasiroxem u dospívajících (12 až < 17 let) a dětí (2 až < 12 let) po jednorázovém podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších než 6 let byla expozice o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je upravováno individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.

Pohlaví

Ženy mají mírně nižší clearance (o 17,5 %) deferasiroxu ve srovnání s muži. Protože dávkování je upravováno individuálně podle odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.

Starší pacienti

U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.

Porucha funkce ledvin a jater

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu ovlivněna.

V klinickém hodnocení s jednotlivými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu dispergovatelné tablety byla v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice zvýšena o 16 % u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) a o 76 % u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B). Průměrná hodnota C_max deferasiroxu u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %. U jednoho subjektu s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla expozice zvýšena 2,8krát (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Hlavními nálezy byla renální toxicita a zákal oční čočky (katarakta). Podobné nálezy byly pozorovány u novorozených a nedospělých zvířat. Renální toxicita je dávána do souvislosti především s nedostatkem železa u zvířat, která před podáním přípravku nebyla vystavena nadměrné zátěži železem.

Testy genotoxicity byly in vitro negativní (Amesův test, test chromozomální aberace) zatímco deferasirox in vivo vyvolával při letální dávce u potkanů, kteří nebyli vystaveni zátěži železem, tvorbu mikronukleolů v kostní dřeni, avšak nikoli v játrech. Žádný takovýto účinek nebyl pozorován u potkanů s předchozí zátěží železem. Pokud byl deferasirox aplikován potkanům po dobu 2 let a transgenickým p53+/- heterozygotním myším po dobu 6 měsíců, nebyl kancerogenní.

Potenciál reprodukční toxicity byl hodnocen u potkanů a králíků. Deferasirox nebyl teratogenní, ale při vysokých dávkách, které byly vysoce toxické pro samice potkanů bez nadměrné zátěže železem, vyvolal zvýšený výskyt změn skeletu a mrtvě narozených mláďat. Deferasirox neměl jiné účinky na fertilitu nebo reprodukci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Krospovidon typ A Mikrokrystalická celulóza Povidon

Natrium-lauryl-sulfát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Rozpouštění v nápojích sycených kysličníkem uhličitým nebo v mléce se nedoporučuje z důvodu tvorby pěny a pomalé dispergace.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistry.

EXJADE 125 mg dispergovatelné tablety

Balení obsahuje 28, 84 nebo 252 dispergovatelných tablet.

EXJADE 250 mg dispergovatelné tablety

Balení obsahuje 28, 84 nebo 252 dispergovatelných tablet.

EXJADE 500 mg dispergovatelné tablety

Balení obsahuje 28, 84 nebo 252 dispergovatelných tablet. Vícečetné balení obsahuje 294 (3 krabičky po 98) dispergovatelných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EXJADE 125 mg dispergovatelné tablety

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg dispergovatelné tablety

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg dispergovatelné tablety

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28.srpna 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 18.dubna 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EXJADE 90 mg potahované tablety EXJADE 180 mg potahované tablety EXJADE 360 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

EXJADE 90 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje deferasiroxum 90 mg.

EXJADE 180 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje deferasiroxum 180 mg.

EXJADE 360 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje deferasiroxum 360 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

EXJADE 90 mg potahované tablety

Světle modré, oválné, bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji a s potiskem (NVR na jedné straně a 90 na straně druhé). Přibližné rozměry tablety jsou 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg potahované tablety

Modré, oválné, bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji a s potiskem (NVR na jedné straně a 180 na straně druhé). Přibližné rozměry tablety jsou 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg potahované tablety

Tmavě modré, oválné, bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji a s potiskem (NVR na jedné straně a 360 na straně druhé). Přibližné rozměry tablety jsou 17 mm x 6,7 mm.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

EXJADE je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem způsobeného transfuzemi krve (> 7 ml/kg/měsíc erytrocytámí masy) u pacientů s beta-talasemií major ve věku 6 let a více.

- u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným častými transfuzemi krve (> 7 ml/kg/měsíc erytrocytámí masy) ve věku od 2 do 5 let,

- u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným málo častými transfuzemi krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytámí masy) ve věku od 2 let,

- u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zahajovat léčbu a léčit přípravkem EXJADE má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického přetížení železem.

Dávkování

Potransfuzní _přetížení železem

Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (cca 100 ml/kg) erytrocytámí masy (PRBC, packed red blood cells), nebo jestliže bylo klinickým sledováním prokázáno chronické přetížení železem (tj. hladina feritinu v séru > 1 000 mikrogramů/l). Dávky (v mg/kg) musí být vypočteny a zaokrouhleny na nejbližší sílu celé tablety.

Cílem chelatační léčby je odstranění množství železa, které bylo podáno transfuzemi, a snížit existující přetížení železem podle potřeby.

EXJADE potahované tablety představují vyšší biologickou dostupnost v porovnání s EXJADE dispergovatelné tablety (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové formy dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30 % nižší, než byla dávka užívaných ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na počet celých tablet.

Odpovídající dávky pro obě lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce. Tabulka 1 Doporučené dávkování pro potransfuzní přetížení železem

	Potahované	Dispergovatelné	Transfuze	Hladina
	tablety	tablety		feritinu
Úvodní dávka	14 mg/kg/den	20 mg/kg/den	20 jednotek (cca 100 ml/kg) PRBC	nebo >1000 pg/l
Alternativní	21 mg/kg/den	30 mg/kg/den	>14 ml/kg/
úvodní dávky			měsíc PRBC (cca >4 jednotky/
			měsíc u
			dospělého)
	7 mg/kg/den	10 mg/kg/den	<7 ml/kg/ měsíc PRBC (cca <2 jednotky/
			měsíc u
			dospělého)
Pacienti,	Třetina dávky	Polovina dávky
u kterých byla	deferoxaminu	deferoxaminu

zátěž železem úspěšně léčena deferoxamine m

Sledování		Měsíčně
Cílové rozmezí		500-1000 pg/l

Úprava dávky (každých 3-6 měsíců)	Zvýšení 3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den až 28 mg/kg/den až 40 mg/kg/den	>2500 pg/l
	Snížení
	3,5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den	<2500 pg/l

U pacientů U pacientů

léčených dávkami léčených dávkami

>21 mg/kg/den >30 mg/kg/den

- Po dosažení požadované hodnoty_500-1000 pg/l

Maximální

dávka

28 mg/kg/den

40 mg/kg/den

Zvažovat

přerušení

<500 pg/l

Úvodní dávka

Doporučovaná úvodní denní dávka přípravku EXJADE potahované tablety je 14 mg/kg tělesné hmotnosti.

O úvodní denní dávce 21 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých je nutno snížit zvýšenou hladinu železa v organismu a kteří dostávají více než 14 ml/kg/měsíc erytrocytární masy (přibližně > 4 jednotky/měsíc pro dospělé).

O úvodní denní dávce 7 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých není nutno snížit zvýšenou hladinu železa v organismu a kteří dostávají méně než 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy (přibližně < 2 jednotky/měsíc pro dospělé). Odpověď pacienta musí být monitorována a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutné zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

U pacientů, u kterých byla zátěž železem již úspěšně léčena deferoxaminem, může být za úvodní dávku přípravku EXJADE potahované tablety považována numerická jedna třetina dávky deferoxaminu (např. pacient, kterému je podáváno 40 mg/kg/den deferoxaminu po dobu 5 dnů v týdnu (nebo ekvivalent), má být převeden na úvodní denní dávku 14 mg/kg/den přípravku EXJADE potahované tablety). Je-li výsledkem dávka menší než 14 mg/kg tělesné hmotnosti, je nutno pacientovu odpověď sledovat a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutno zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).

Úprava dávky

Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku přípravku EXJADE upravit, pokud je to nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu. Úpravy dávky mají být prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg podle individuální odpovědi pacienta a léčebného cíle (udržení nebo snížení zátěže železem). U pacientů, kteří nejsou dostatečně léčeni dávkami 21 mg/kg (např. hladiny sérového feritinu přetrvávají nad hodnotou 2 500 ^g/l a nevykazují klesající trend během léčby), mohou být zvažovány dávky do 28 mg/kg. Dostupnost dlouhodobých údajů o účinnosti a bezpečnosti přípravku EXJADE dispergovatelné tablety použitého v dávkách nad 30 mg/kg je v současné době omezená (264 pacientů bylo sledováno v průměru 1 rok po zvýšení dávkování). Pokud je dosaženo pouze nevýznamných výsledků léčby hemosiderózy při dávkách do 21 mg/kg, další zvyšování (až do maxima 28 mg/kg) nemusí přinést uspokojivý výsledek a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby. Pokud není dosaženo uspokojivé léčby při dávkách nad 21 mg/kg, nemá léčba s tímto dávkováním pokračovat a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby, pokud je to možné. Dávky vyšší než 28 mg/kg se nedoporučují pro omezené zkušenosti s takovým dávkováním.

U pacientů léčených dávkami vyššími než 21 mg/kg má být zváženo postupné snižování dávky o 3,5 až 7 mg/kg v okamžiku dosažení kontroly (např. hladiny sérového feritinu stabilně pod 2 500 ^g/l a vykazující v průběhu času klesající trend). U pacientů, jejichž hladina sérového feritinu dosáhla požadované hodnoty (obvykle mezi 500 a 1 000 ^g/l), má být zvažováno postupné snižování dávky o 3,5 až 7 mg/kg tak, aby se hladiny sérového feritinu udržely v daném rozmezí. Jestliže hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 ^g/l, je nutno uvažovat o přerušení léčby (viz bod 4.4).

Syndromy talasemie nezávislé na _podávání krevních transfuzí

U všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo riziko nadměrné chelatace.

EXJADE potahované tablety představují vyšší biologickou dostupnost v porovnání s EXJADE dispergovatelné tablety (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové formy dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30% nižší, než byla dávka ve formě užívaných dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na počet celých tablet.

Odpovídající dávky pro obě lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 2 Doporučené dávkování pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

	Potahované	Dispergovatelné	Koncentrace		Hladina
	tablety	tablety	železa v játrech (LIC)*		feritinu
Úvodní dávka	7 mg/kg/den	10 mg/kg/den	>5 mg Fe/g dw	nebo	>800 pg/l
Sledování					Měsíčně
Úprava dávky (každých 3-6 měsíců)	Zvýšení 3.5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den Snížení 3.5 - 7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den		>7 mg Fe/g dw <7 mg Fe/g dw	nebo nebo	>2000 pg/l <2000 pg/l
Maximální dávka	14 mg/kg/den	20 mg/kg/den
	7 mg/kg/den	10 mg/kg/den
		Pro dospělé	nehodnoceno	a	<2000 pg/l
	Pro pediatrické pacienty
Přerušení			<3 mg Fe/g dw	nebo	<300 pg/l
Obnova léčby			Není doporučeno

*LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem

Úvodní dávka

Doporučená úvodní denní dávka přípravku EXJADE potahované tablety je u pacientů se syndromy talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg tělesné hmotnosti.

Úprava dávky

Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc. V případě pacientů s LIC > 7 mg Fe/g dw nebo se stálou koncentrací sérového feritinu > 2000 pg/l bez klesajícího trendu v průběhu času a pokud pacient dobře toleruje léčivý přípravek, má se každý 3. až 6. měsíc léčby zvážit navýšení dávky o 3,5 až 7 mg/kg. Dávky vyšší než 14 mg/kg se nedoporučují vzhledem k omezeným zkušenostem s takovým dávkováním u pacientů se syndromy talasemie nezávislými na podávání krevních transfuzí.

U pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu < 2000 pg/l by dávka neměla překročit 7 mg/kg.

U pacientů s navýšením dávky nad >7 mg/kg je doporučeno snížení dávky na 7 mg/kg nebo méně při LIC < 7 mg Fe/g dw nebo sérovém feritinu < 2000 pg/l.

Ukončení léčby

Zvláštní populace

Starší pacienti (> 65 let věku)

Pediatrická populace Potransfuzní přetížení železem:

Talasemie nezávislá na podávání krevních transfuzí:

U pediatrických pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí nemá dávka překročit 7 mg/kg. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé sledování LIC a sérového feritinu, aby se zamezilo nadměrné chelataci: jako doplnění měsíčního vyhodnocení sérového feritinu má být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu <800 mikrogramů/l hodnocena LIC každé tři měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců věku:

Bezpečnost a účinnost přípravku EXJADE u dětí od narození do 23 měsíců věku nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

EXJADE nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je proto kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Způsob podání Pro perorální podání.

Potahované tablety se polykají celé a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, je možné potahované tablety rozdrtit a podat dávku zamíchanou v potravě, např. v jogurtu nebo v jablečném pyré (čisté jablko). Dávka má být ihned a zcela spotřebována, dávku nelze ukládat pro pozdější použití.

Potahované tablety musí být užívány jednou denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu nalačno nebo s lehkým jídlem (viz body 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací nebyla stanovena (viz bod 4.5).

Pacienti s clearance kreatininu < 60 ml/min.

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající normálnímu rozmezí v daném věku.

Důvody zvýšení sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno věnovat monitorování sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo častých transfuzí krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy nebo < 2 jednotky/měsíc u dospělého). I když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek přípravku EXJADE dispergovatelné tablety nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách přípravku EXJADE potahované tablety nad 21 mg/kg nelze vyloučit.

U pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem EXJADE.

Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

	Sérový kreatinin		Clearance kreatininu
Před začátkem léčby	Dvakrát (2x)	a	Jednou (1x)
Kontraindikováno			<60 ml/min
Sledování - První měsíc po zahájení léčby	Týdně	a	Týdně
nebo po úpravě dávky - Potom	Měsíčně	a	Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety), jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není ničím jiným ovlivněno
Dospělí pacienti	>33% nad průměrnou hodnotou před léčbou	a	Snížení <LLN* (<90 ml/min)
Pediatričtí pacienti	> věkově odpovídající ULN**	a/nebo	Snížení <LLN* (<90 ml/min)
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí	Zůstává >33% nad	a/nebo	Snížení <LLN* (<90 ml/min)
pacienti	průměrnou hodnotou před léčbou
LLN: spodní limit normálního rozmezí *ULN: horní limit normálního rozmezí

Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů ledvinných tubulárních funkcí a/nebo jeli to klinicky indikováno:

• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)

• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo fosfaturie a proteinurie v moči (monitorovat podle potřeby).

Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených přípravkem EXJADE.

Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např. biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:

• zůstává sérový kreatinin významně zvýšen a

• existují-li persistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie,

Fanconiho syndrom).

Funkce jater

Nedoporučuje se podávat EXJADE pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 5.2).

Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

Test	Četnost
Sérový kreatinin	Dvakrát před léčbou. Jednou týdně během prvního měsíce léčby a během prvního měsíce po úpravě dávky. Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v plazmě	Před léčbou. Jednou týdně během prvního měsíce léčby a během prvního měsíce po úpravě dávky. Poté jednou měsíčně.
Proteinurie	Před léčbou. Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin (jako je glykosurie u nediabetických pacientů a nízké hladiny draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátu v krevním séru, fosfaturie, aminoacidurie)	Podle potřeby.
Sérové transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza	Před léčbou. Každé 2 měsíce během prvního měsíce léčby. Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku	Před léčbou. Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní vývoj	Před léčbou. Jednou ročně u pediatrických pacientů.

U starších pacientů má být kvůli vyšší četnosti nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno opatrnosti.

Gastrointestinální onemocnění

Kožní onemocnění

Hypersenzitivní reakce

Zrak a sluch

Poruchy krve

Další pokyny

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s potravou

C_max deferasiroxu potahované tablety byla zvýšena (o 29 %), pokud byl užíván spolu s potravou, která je bohatá na tuky. Z tohoto důvodu musí být přípravek EXJADE potahované tablety užíván buď nalačno nebo s lehkým jídlem a přednostně vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a 5.2).

Látky snižující expozici přípravku EXJADE

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatální recyklace kolestyramin významně snižoval expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu dispergovatelné tablety a

midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o 17 % (90% CI: 8 %-26 %).

s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např. cyklosporin, simvastatin, hormonální antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a. jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2C8 Ve studii se zdravými dobrovolníky současné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety), a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného v jediné dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3krát (90% CI [2,03-2,63]) a C_max, repaglinidu 1,6krát (90% CI [1,42-1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších než 0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být současné podávání deferasiroxu s repaglinidem vyloučeno. Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděn pečlivý klinický monitoring a monitoring glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů CYP2C8 jako paklitaxelu.

Interakce s theofylinem a. jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1A2 Ve studii se zdravými dobrovolníky vyústilo současné podávání přípravku deferasiroxu jako CYP1A2 inhibitoru (opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu (jednotlivá dávka 120 mg) ve zvýšení AUC teofylinu o 84 % (90% CI: 73 % až 95 %). C_max jednotlivé dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení C_max teofylinu se očekává u chronického dávkování. Proto není současné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při současném podávání deferasiroxu a theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit snížení dávky theofylinu. Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2. Pro látky, které jsou převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např. klozapin, tizanidin) platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek EXJADE v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Fertilita

Údaje o fertilitě u lidí nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Souhrn bezpečnostního profilu

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 4

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo: Pancytopenie¹, trombocytopenie¹, zhoršení anemie¹, neutropenie¹

Poruchy imunitního systému

Není známo: Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a

angioedému)¹

Poruchy metabolismu a výživy

Není známo: Metabolická acidóza¹

Psychiatrické poruchy

Méně časté: Úzkost, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Časté: Bolesti hlavy

Méně časté: Závratě

Poruchy oka

Méně časté: Katarakta, makulopatie

Vzácné: Zánět zrakového nervu

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Hluchota

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Bolest hrtanu

Gastrointestinální poruchy

Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální

distenze, dyspepsie

Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných

vředů), duodenální vřed, gastritida Vzácné: Ezofagitida

Není známo: Perforace GIT¹, akutní pankreatitida¹

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: Zvýšená hladina aminotransferáz

Méně časté: Hepatitida, cholelitiáza

_Není známo:_Selhání jater¹_

Poruchy kůže a podkožn	í tkáně
Časté:	Vyrážka, svědění
Méně časté:	Poruchy pigmentace
Není známo:	Stevens-Johnsonův syndrom¹, hypersenzitivní vaskulitida¹, kopřivka¹, erytema multiforme¹, alopecie¹, toxická epidermální nekrolýza (TEN)¹
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté:	Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté:	Proteinurie
Méně časté:	Renální tubulární onemocnění (získaný Fanconiho syndrom), glykosurie
Není známo:	Akutní selhání ledvin¹, tubulointersticiální nefritida¹, nefrolitiáza¹, renální tubulární nekróza¹
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté:	Horečka, otoky, únava

1 Nežádoucí účinky hlášené z postmarketingové zkušenosti. Tyto účinky jsou odvozeny ze

spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo příčinnou souvislost s léčivým přípravkem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Pediatrická _ populace

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování (2-3násobek předepsané dávky po několik týdnů). Jeden případ vyústil v subklinickou hepatitidu, která ustoupila po přerušení podávání. Jednorázové dávky 80 mg/kg deferasiroxu dispergovatelné tablety (odpovídá dávce 56 mg/kg, potahované tablety) u nadměrné zátěže železem pacientů s talasemií byly příčinou mírné nauzey a průjmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC03 Mechanismus účinku

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu (dispergovatelné tablety).

Denní léčba deferasiroxem (dispergovatelné tablety) dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a dětským pacientům s beta-talasemií měla za následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru snížena o 0,4 a 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérový feritin poklesl v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry vyloučeného železa : příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající hodnotu netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi vyvolal deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné tablety) po dobu jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné transfuze. Sledování jednou měsíčně stanovených hodnot sérového feritinu odráží změny koncentrace železa v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity k monitorování léčebné odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na počátku) získané při použití MRI naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až 30 mg/kg/den (dispergovatelné tablety) po dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci (v průměru MRI T2* bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox dispergovatelné tablety je stejně účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu dispergovatelné tablety je aritmetickou polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox potahované tablety platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu potahované tablety je aritmetrickou jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

(p<0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek EXJADE potahované tablety představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s EXJADE dispergovatelné tablety. Po stabilitní úpravě byla léková forma potahovaná tableta (360 mg) ekvivalentní k EXJADE dispergovatelné tablety (500 mg), s ohledem na průměr plochy pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC), za podmínek nalačno. C_max se zvýšila o 30 % (90 % CI:

20,3 % - 40,0 %); nicméně analýza klinické expozice/odpovědi neprokázala klinicky významné účinky uvedeného navýšení.

Absorpce

Deferasirox (dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a střední doba (medián) k dosažení maximální koncentrace v plazmě (t_max) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost (AUC) deferasiroxu (dispergovatelné tablety) je v porovnání s intravenózní dávkou přibližně 70 %. Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet nebyla stanovena. Biologická dostupnost deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla o 36 % vyšší než u lékové formy dispergovatelné tablety.

Ze studie zkoumající vliv potravy, zahrnující podávání potahovaných tablet zdravým dobrovolníkům za podmínek nalačno a dále v kombinaci s potravou s nízkým obsahem tuku (obsahu tuku < 10 % kalorií) nebo s vysokým obsahem tuku (obsah tuku > 50 % kalorií), se zjistilo, že AUC a C_max se mírně snížily u jídla s nízkým obsahem tuku (o 11 % a 16 %). Po tučném jídle došlo naopak ke zvýšení AUC a C_max (o 18 % a 29 %). Je tedy pravděpodobné, že ke zvýšení C_max dochází v důsledku změny ve složení a navíc vzhledem k vlivu tučného jídla, a proto se doporučuje užívat potahované tablety buď na lačný žaludek nebo pouze s lehkým jídlem.

Distribuce

Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin a má malý distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.

Biotransformace

Eliminace

Linearita/nelinearita

C_max a AUC_0-24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za rovnovážného stavu. Při opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristika u pacientů

Děti

Pohlaví

Starší pacienti

U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.

Porucha funkce ledvin a jater

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Povidon K30

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Poloxamer 188

Potahová vrstva tablety:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 4000 Mastek

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PVDC/Al blistry.

Balení obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet. Vícečetné balení obsahuje 300 (10 balení po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EXJADE 90 mg potahované tablety EU/1/06/356/011 EU/1/06/356/012 EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg potahované tablety EU/1/06/356/014 EU/1/06/356/015 EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg potahované tablety EU/1/06/356/017 EU/1/06/356/018 EU/1/06/356/019

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28.srpna 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 18.dubna 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVÉDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVÉDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Novartis Pharma GmbH RoonstraBe 25 D-90429 Norimberk Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci musí informovat Evropskou agenturu pro léčivé přípravky a CHMP o výsledcích sledovacího programu v každém členském státě.

Kromě požadavků uvedených v legislativě je nutno příslušné kompetentní autoritě hlásit přednostně a také v souhrnných zprávách popsaných výše následující závažné nežádoucí účinky: o Vzestup jaterních enzymů > 10x ULN o Závažný vzestup kreatininu o Výsledky biopsie ledvin, j sou-li k dostupné o Katarakty o Ztrátu sluchu o Žlučové kameny

Před uvedením přípravku EXJADE na trh v každém členském státě je držitel rozhodnutí o registraci povinen se dohodnout na obsahu a formě vzdělávacího programu, včetně komunikačních médií, distribučních způsobů a na případných dalších aspektech programu, ve spolupráci se Státním ústavem kontroly léčiv (SÚKL).

Podstatou vzdělávacího programu je informovat zdravotnické pracovníky a pacienty, a tím minimalizovat riziko:

• Nesprávného dávkování a biologického monitorování,

• Chyb v medikaci z důvodu přechodu mezi jednotlivými lékovými formami (dispergovatelné a potahované tablety).

Držitel rozhodnutí o registraci je povinen zajistit, aby v každém členském státě, kde bude přípravek EXJADE uveden na trh, byly všem pacientům (užívající EXJADE) i zdravotním pracovníkům, kteří budou předepisovat a vydávat přípravek EXJADE, poskytnuty s tímto vzdělávacím balíčkem pro obě lékové formy a pro všechny indikace:

• Vzdělávací materiály pro lékaře

• Informační balíček pro pacienta

Další pravidelné informace budou poskytnuty po uvedení přípravku na trh, a to zejména v případě, že dojde k podstatným bezpečnostním změnám vedoucím k aktualizaci vzdělávacích materiálů.

Držitel rozhodnutí o registraci je povinen používat odlišný vzhled pro krabičky, blistry a tablety, a to u obou lékových forem (dispergovatelné a potahované tablety).

Informace pro lékaře musí obsahovat:

• Souhrn údajů o přípravku

• Příručku pro zdravotnické pracovníky

Příručka pro zdravotnické pracovníky musí obsahovat následující klíčové prvky:

• Popis dostupných lékových forem deferasiroxu

o Rozdílné dávkovací režimy o Rozdílné způsoby podání

o Převodní tabulka dávek při přechodu z jedné lékové formy na druhou

• Doporučené dávkování a pravidla pro zahájení léčby

• Nutnost monitorovat sérový feritin měsíčně

• Informaci, že deferasirox způsobuje u některých pacientů zvýšení sérového kreatininu

o Nutnost monitorovat sérový kreatinin

• Dvakrát před zahájením léčby

• Každý týden během prvního měsíce po zahájení léčby nebo při změně léčby

• Dále měsíčně

o Nutnost snížit dávku o 10 mg/kg, pokud sérový kreatinin vzroste:

• Dospělí: > 33% nad výchozí hodnotu a clearance kreatininu klesne pod spodní hranici normálu (LLN 90 ml/min)

• Děti: buď vzestup nad horní hranici normálu (ULN) nebo pokles clearance kreatininu pod LLN při dvou po sobě jdoucích návštěvách

o Nutnost přerušit léčbu po snížení dávky, pokud sérový kreatinin stoupá:

• Dospělí a děti: zůstává o > 33% nad výchozí hodnotou nebo clearance kreatininu je nižší než LLN (90 ml/min)

o Nutnost zvážit biopsii ledvin:

• Je-li sérový kreatinin zvýšen a byla-li zjištěna další abnormalita (např. proteinurie, známky Fanconiho syndromu)

• Důležitost měření clearance kreatininu

• Stručný přehled metod pro měření clearance kreatininu

• Informaci o možném zvýšení sérových aminotransferáz vyskytujícím se u pacientů léčených přípravkem EXJADE

o Nutnost stanovení jaterních funkčních testů před léčbou a poté v měsíčních intervalech nebo častěji, je-li to klinicky indikováno o Nepředepisovat pacientům s preexistujícím onemocněním jater o Nutnost přerušit léčbu, zjistí-li se persistující nebo progresivní zvýšení jaterních enzymů

• Nutnost ročního vyšetření sluchu a zraku

• Nutnost pomocné tabulky zdůrazňující stanovení sérového kreatininu před léčbou, clearance kreatininu, proteinurie, jaterních enzymů, feritinu, jako:

Před zahájením léčby
Sérový kreatinin ve Dni - X	Hodnota 1
Sérový kreatinin ve Dni - Y	Hodnota 2

X a Y jsou dny (které je nutno určit), kdy je nutno provést stanovení před zahájením léčby.

• Doporučení pro léčbu pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí (NTDT):

o Informace o tom, že pro NTDT pacienty je doporučen pouze jeden cyklus léčby

o Doporučené dávkování a pravidla pro zahájení léčby

o Pravidla pro ukončení, pokud je dosaženo cílových koncentrací železa v játrech a feritinu v séru

o Pravidla pro minimalizaci rizika nadměrné chelatace

o Upozornění o nezbytnosti pečlivého sledování koncentrací železa v játrech a feritinu v séru u pediatrické populace

o Upozornění na bezpečnostní důsledky dlouhodobé léčby u pediatrické populace

Před uvedením deferasiroxu potahované tablety na trh obdrží zdravotničtí pracovníci úvodní oznamovací dopis:

• Lékárníci - dopis detailně popisující přechod mezi 2 lékovými formami

• Předepisující lékař - dopis včetně následujících dokumentů:

o Příručka informující předepisujícího lékaře o přechodu mezi oběma lékovými

formami s cílem podchytit významné potenciální riziko chyb v medikaci deferasiroxu.

o Příručka informující pacienta o možné existenci dvou lékových forem na trhu EU a rozdíly týkající se způsobu jejich podání s cílem podchytit významné potenciální riziko chyb v medikaci deferasiroxu.

Předepisující lékaři a lékárníci budou navíc informováni prostřednictvím zvláštního dopisu i ohledně lhůt týkajících se stažení přípravku EXJADE dispergovatelné tablety z trhu EU.

Informační balíček pro pacienta má obsahovat:

• Příbalovou informaci pro pacienta

• Příručku pro pacienta

Příručka pro pacienta musí

zahrnovat následující klíčové informace:

o Informaci o nutnosti pravidelného sledování sérového kreatininu, clearance kreatininu, proteinurie, jaterních enzymů, feritinu a termínech sledování o Informaci, že může být požadována biopsie ledvin, pokud se vyskytnou závažné abnormality ledvin

o Dostupnost různých lékových forem a jejich hlavní rozdíly (tj. odlišné dávkování, druhy způsobů podání zejména v kombinaci s jídlem)

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis	Termín splnění
Držitel rozhodnutí o registraci předloží výsledky bezpečnostní studie fáze II zkoumající přínos nové lékové formy deferasiroxu (potahované tablety) ve srovnání s komerčně schválenými dispergovatelnými tabletami.	září 2016 (závěrečná zpráva o studii)
Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti (PASS): Za účelem posouzení dlouhodobé expozice a bezpečnosti deferasiroxu ve formě dispergovatelných a potahovaných tablet, držitel rozhodnutí o registraci musí provést observační kohortovou studii u pediatrických pacientů s talasemií nezávislou na transfuzích ve věku 10 let a více, u nichž je deferoxamin kontraindikovaný nebo nevhodný, na základě protokolu schváleného CHMP. Zpráva o klinické studii má být předložena do:	červen 2021
Intervenční poregistrační studie bezpečnosti (PASS): Za účelem posouzení bezpečnosti deferasiroxu ve formě potahovaných tablet u pediatrické populace (zejména jsou-li tablety rozdrceny), držitel rozhodnutí