Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (10 Ii,25mg), Potahovaná Tableta (100 Ii,25mg), Potahovaná Tableta (40 Ii,25mg), Potahovaná Tableta (90 Ii,25mg), Potahovaná Tableta (60 Ii,25mg), Potahovaná Tableta (30 Ii,25mg), zobrazit další variantu

Vyberte variantu přípravku:

1. Potahovaná Tableta (10 Ii,25mg) Potahovaná Tableta (100 Ii,25mg) Potahovaná Tableta (40 Ii,25mg) Potahovaná Tableta (90 Ii,25mg) Potahovaná Tableta (60 Ii,25mg) Potahovaná Tableta (30 Ii,25mg)
2. Potahovaná Tableta (10 I,25mg) Potahovaná Tableta (60 I,25mg) Potahovaná Tableta (100 I,25mg) Potahovaná Tableta (40 I,25mg) Potahovaná Tableta (90 I,25mg) Potahovaná Tableta (30 I,25mg)

Sp.zn.sukls113617/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Exemestan Actavis 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s jednotným vzhledem a neporušenými okraji.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Exemestan Actavis 25 mg je indikován pro adjuvantní léčbu invazivního časného karcinomu prsu s pozitivními estrogenovými receptory u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2 - 3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem.

Přípravek Exemestan Actavis 25 mg je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem. Účinnost nebyla zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti

Doporučená dávka přípravku Exemestan Actavis 25 mg je jedna 25 mg tableta užívaná jednou denně po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Exemestan Actavis 25 mg pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté přípravkem Exemestan Actavis 25 mg), nebo po kratší době, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu má léčba přípravkem Exemestan Actavis 25 mg pokračovat do doby patrné progrese tumoru.

U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Exemestan Actavis 25 mg se nedoporučuje používat u dětí.

4.3 Kontraindikace

Exemestan Actavis je kontraindikován u:

-    pacientů se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    U žen v premenopauzálním období

-    U těhotných nebo kojících žen.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Exemestan se nemá podávat ženám v premenopauzálním endokrinním stavu. Proto má být, kdykoli je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a estradiolu.

Exemestan je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání byl pozorován úbytek kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). U žen trpících osteoporózou a těch, u nichž existuje riziko tohoto onemocnění, má být na začátku adjuvantní léčby exemestanem zhodnocen stav kostní minerální denzity v souladu se současnými klinickými pokyny a praxí. U pacientek s pokročilým onemocněním musí být kostní minerální denzita (BMD) hodnocena individuálně. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobený exemestanem, mají být pacientky léčené přípravkem Exemestan Actavis 25 mg pečlivě monitorovány a u rizikových pacientek se má zahájit léčba nebo profylaxe osteoporózy.

Před zahájením léčby inhibitorem aromatázy je třeba zvážit rutinní vyšetření hladin 25-hydroxyvitamínu D vzhledem k vysoké prevalenci závažné deficience vitamínu D u žen s časným karcinomem prsu (EBC). U žen s deficiencí vitamínu D má být vitamín D doplňován.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při in vitro sledování bylo prokázáno, že léčivá látka je metabolizována prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje žádný z významných izoenzymů CYP. V klinické farmakokinetické studii se ukázalo, že specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem nemá významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, podávaným v dávce 600 mg denně a jednorázové dávce exemestanu 25 mg, byla AUC exemestanu snížena o 54% a C_max o 41%. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, současné podávání látek jako rifampicin, antikonvulziv (např. fenytoin a karbamazepin) a rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), které indukují CYP3A4, může snížit účinnost exemestanu.

Exemestan se má používat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají úzkou terapeutickou šíři. O současném použití exemestanu s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Exemestan se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Klinické údaje o užití exemestanu v těhotenství nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Exemestan Actavis 25 mg je proto u těhotných žen kontraindikován.

Kojení

Není známo, zda je exemestan vylučován do mateřského mléka. Přípravek Exemestan Actavis 25 mg by neměly užívat kojící ženy.

Ženy v perimenopauzálním období nebo ve fertilním věku

Je nutné, aby lékař probral nutnost adekvátní antikoncepce se ženami, které mohou potenciálně otěhotnět, a to včetně žen v období kolem menopauzy, nebo které jsou krátce v postmenopauze, dokud jejich postmenopauzální stav není zcela potvrzen (viz bod 4.3 a 4.4).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost a závratě. Proto mají být pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky objeví, mohou zhoršit jejich fyzické a/ nebo psychické schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Obecně byl exemestan v klinických studiích při standardní dávce 25 mg/den dobře snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně těžké.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4% pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22%), bolest kloubů (18%) a únava (16%).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8% ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14%) a nauzea (12%).

Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka).

Hlášené nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového sledování jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu.

Četnosti výskytu jsou definovány takto:

velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému:
Méně časté	Leukopenie (**)
Vzácné	Trombocytopenie (**)
Není známo	Snížení počtu lymfocytů (**)
Poruchy imunitního systému:
Méně časté	Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté	Anorexie
Psychiatrické poruchy:
Velmi časté	Insomnie
Časté	Deprese
Poruchy nervového systému:

Velmi časté	Bolest hlavy
Časté	Závratě, syndrom karpálního tunelu, parestezie
Méně časté	Somnolence
Cévní poruchy:
Velmi časté	Návaly horka
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté	Nauzea
Časté	Bolesti břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem
Poruchy jater a žlučových cest:
Méně časté	Hepatitida (f), cholestatická hepatitida (f), zvýšení jaterních enzymů (f), zvýšení bilirubinu v krvi (f), zvýšení alkalické fosfatázy v krvi (f)
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté	Zvýšené pocení
Časté	Vyrážka, alopecie, kopřivka, pruritus
Méně časté	Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (f)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté	Bolest kloubů a pohybového aparátu (#)
Časté	Osteoporóza, fraktura
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté	Únava
Časté	Bolest, periferní otok
Méně časté	Astenie

(*) Zahrnuje: artralgii a méně časté bolesti končetin, osteoartritidu, bolest zad, artritidu, myalgii a ztuhlost kloubů

(**) U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie.

U 20 % pacientek užívajících exemestan bylo pozorováno občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u pacientek s již přítomnou lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto pacientek významně nezměnily, ani nebyl pozorován odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

(f) Frekvence počítána pravidlem 3/X.

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu (IES). Hlášení zahrnují období léčby a následných 30 dnů po ukončení léčby.

Nežádoucí účinky a choroby	Exemestan (n = 2249)	Tamoxifen (n = 2279)
Návaly horka	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Únava	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Bolest hlavy	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Nespavost	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Zvýšené pocení	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Gynekologické	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Závrať	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Nauzea	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporóza	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Vaginální krvácení	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Jiný primární nádor	84 (3,6%)	125 (5,3%)

Zvracení	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Zrakové poruchy	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Tromboembolismus	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Osteoporotické zlomeniny	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Infarkt myokardu	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod ve studii IES ve skupině léčené exemestanem byla 4,5% a ve skupině léčené tamoxifenem byla 4,2%. Nebyly zaznamenány významné rozdíly pro jakoukoli individuální kardiovaskulární příhodu, včetně hypertenze (9,9% oproti 8,4 %), infarkt myokardu (0,6% oproti 0,2%) a srdeční selhání (1,1% oproti 0,7%).

Ve studii IES byl ve skupině s exemestanem pozorován zvýšený výskyt hypercholesterolemie v porovnání s tamoxifenem (3,7% oproti 2,1%).

V samostatné dvojitě zaslepené randomizované klinické studii u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým rizikem léčených po dobu 24 měsíců exemestanem (n = 73) nebo placebem (n = 73), bylo ve skupině s exemestanem pozorováno průměrné snížení HDL-cholesterolu v plazmě o 7 - 9% v porovnání s 1% zvýšením u placeba. Ve skupině s exemestanem došlo také ke snížení apolipoproteinu A1 o 5 - 6% v porovnání s 0 - 2% u placeba. Vliv na ostatní analyzované lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein-a) byl v obou léčených skupinách velmi podobný. Klinický význam těchto výsledků není jasný.

Ve studii IES byla pozorována vyšší četnost výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem v porovnání se skupinou s tamoxifenem (0,7% oproti <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem, které měly žaludeční vřed, užívala současně léčbu nesteroidními protizánětlivými přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu až 600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. U potkanů a psů byla letalita pozorována při jednorázových perorálních dávkách, které odpovídaly 2000- a 4000násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m². Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, enzymové inhibitory ATC kód: L02BG06

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou podobný přírodnímu substrátu androstendionu. U postmenopauzálních žen se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu inhibicí aromatázy představuje účinnou a selektivní léčbu hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen perorální exemestan významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu počínaje dávkou 5 mg. Maximální suprese (více než 90%) je dosaženo dávkou 10 - 25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98%.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii s opakovaným denním dávkováním neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortisolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů proto není nutná. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie se zúčastnilo 4 724 postmenopauzálních pacientek s primárním karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory nebo primárním karcinomem prsu neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po adjuvantní léčbě tamoxifenem trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány do dvou skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 - 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p = 0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o dobu přežití bez příznaků nemoci, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p = 0,04158).

V celkové populaci ve studii byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Waldův chi kvadrát test: p = 0,069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj., stav estrogenových receptorů, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek (populace „intention-to-treat“) a u pacientek s onemocněním s pozitivními estrogenovými receptory jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová    Exemestan

skupina    příhody /n (%)

Přežití bez příznaků nemoci ^a

Všechny pacientky    354 /2352 (15,1%)

ER+ pacientky    289 /2023 (14,3%)

Kontralaterální karcinom prsu Všechny pacientky    20 /2352 (0,9%)

ER+ pacientky    18 /2023 (0,9%)

Přežití bez karcinomu prsu ^b

Všechny pacientky    289 /2352 (12,3%)

ER+ pacientky    232 /2023 (11,5%)

Přežití bez vzdálené recidivy ^c

Všechny pacientky ER+ pacientky

Celkové přežití ^d

Všechny pacientky ER+ pacientky

* Log-rank test; ER+ pacientky = pacientky s pozitivními estrogenovými receptory; ^a Přežití bez příznaků nemoci je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;

^b Přežití bez nádoru prsu je definováno jako doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;

^c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;

^d Celkové přežití je definováno jako doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s pozitivními estrogenovými receptory nebo s jejich neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i statisticky významné snížení rizika úmrtí o 17%.

Výsledky podstudie hodnotící vliv na kosti ukazují, že u žen, jež po 2 - 3 letech léčby tamoxifenem užívaly exemestan, nastalo mírné snížení kostní denzity. Četnost zlomenin u pacientek léčených exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla v celé klinické studii vyšší u pacientek užívajících přípravek Exemestan Actavis 25 mg v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5%, resp. 3,3%, p =0,038).

Výsledky podstudie hodnotící vliv na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby exemestanem byl u pacientek medián zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšení tloušťky endometria, zjištěné na počátku studie, se u 54% pacientek léčených exemestanem upravilo a hodnota tloušťky endometria se vrátila k normálu (< 5 mm).

Léčba pokročilého karcinomu prsu

V randomizované, kontrolované klinické studii vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese nemoci i doby do selhání léčby ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se exemestan rychle vstřebává. Frakce dávky absorbované ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u člověka není známa, ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý efekt prvního průchodu játry (first pass effect). Obdobný efekt vede k 5% absolutní biologické dostupnosti u potkanů a psů. Po jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po dvou hodinách. Současný příjem stravy zvyšuje biologickou dostupnost o 40%.

Distribuce

Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. Kinetika je lineární a terminální eliminační poločas je 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží na červené krvinky.

Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Metabolizmus a vylučování

Exemestan je metabolizován oxidací metylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktázy následované konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/hod., bez korekce pro perorální biologickou dostupnost.

Metabolity jsou neaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky.

Množství nezměněného léku vyloučeného močí je 1% dávky. Ekvivalentní množství (40%) radioaktivně značeného (¹⁴C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných

Věk

U exemestanu nebyla pozorována významná korelace mezi systémovou expozicí a věkem.

Renální insuficience

U pacientů s těžkou renální insuficiencí (CL_cr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanu dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není nutné zvažovat úpravu dávky.

Jaterní insuficience

Systémová expozice exemestanu byla u pacientů se středně těžkou nebo těžkou jaterní insuficiencí 2 -3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není nutné zvažovat úpravu dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity

Nálezy ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány. Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu pro klinické použití.

Mutagenita

Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských křečků, potkaní hepatocyty nebo při mikronukleovém testu u myší. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita

Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobné expozici získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zaznamenány příznaky teratogenity.

Karcinogenita

Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do vztahu s indukcí jaterních mikrozomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak nikoliv v klinických studiích. Dále byl pozorováno zvýšení incidence renálních tubulárních adenomů u samců myší při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla pozorována při dávce, která je 63násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků se nepovažuje za klinicky relevantní pro léčbu pacientek exemestanem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

povidon K 30

kukuřičný škrob (bělený)

předbobtnalý kukuřičný škrob (částečně)

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

mikrokrystalická celulosa (typ 101)

mastek

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát polysorbát 80

Potahová vrstva tablety

částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350

mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/PVC-PVDC blistry

Velikosti balení:

10, 30, 40, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg.č.: 44/724/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.9.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

4.4.2016

10