Informace pro variantu: Potahovaná Tableta (32 Ii,), Potahovaná Tableta (20 Ii,), Potahovaná Tableta (20 I,), Potahovaná Tableta (10 Ii,), Potahovaná Tableta (32 I,), Potahovaná Tableta (10 I,), Potahovaná Tableta (16 I,), Potahovaná Tableta (16 Ii,), zobrazit další variantu

Vyberte variantu přípravku:

1. Potahovaná Tableta (32 Ii,) Potahovaná Tableta (20 Ii,) Potahovaná Tableta (20 I,) Potahovaná Tableta (10 Ii,) Potahovaná Tableta (32 I,) Potahovaná Tableta (10 I,) Potahovaná Tableta (16 I,) Potahovaná Tableta (16 Ii,)
2. Potahovaná Tableta (32 I,) Potahovaná Tableta (16 I,) Potahovaná Tableta (20 I,) Potahovaná Tableta (10 I,)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Excedrinil 250 mg/250 mg/65 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje Acidum acetylsalicylicum 250 mg, Paracetamolum 250 mg a Coffeinum 65 mg.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé podlouhlé potahované tablety, z jedné strany vyraženo písmeno "E".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Excedrinil je indikován u dospělých k akutní léčbě bolestí hlavy a záchvatů migrény s aurou nebo bez aury.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (od 18 let)

Bolest hlavy:

Obvyklá doporučená dávka je 1 tableta; další tableta může být podána se 4 až 6hodinovým odstupem. v případě intenzivnější bolesti je možno podat 2 tablety. Je-li potřeba, další 2 tablety mohou být podány se 4 až 6hodinovým odstupem.

Excedrinil je určen pro občasné užití, u bolestí hlavy nejvýše po dobu 4 dnů.

Migréna:

Užívejte 2 tablety při výskytu obtíží. Je-li potřeba, další 2 tablety mohou být podány se 4 až 6hodinovým odstupem.

Excedrinil je určen pro občasné užití, u migrény nejvýše po dobu 3 dnů.

Jak u bolestí hlavy, tak u migrény je maximální dávka 6 tablet během 24 hodin. Bez předchozí porady s lékařem nesmí být léčivý přípravek užíván po delší dobu nebo ve vyšších dávkách.

Každou dávku zapijte sklenicí vody.

Děti a dospívající (do 18 let věku)

Bezpečnost a účinnost přípravku Excedrinil u dětí a dospívajících nebyla hodnocena. Použití přípravku

Excedrinil u dětí a dospívajících není tudíž doporučeno (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Na základě obecných lékařských doporučení, je potřeba opatrnost při použití u starších osob, zejména u starších osob s nízkou tělesnou hmotností.

Porucha funkce jater a ledvin

Vliv jaterních a ledvinových onemocnění na farmakokinetiku přípravku Excedrinil nebyl stanoven. Mechanismus působení kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu může zhoršit poruchu funkce jater či ledvin. Excedrinil je tudíž kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater či ledvin (viz bod 4.3) a u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater a ledvin má být používán s opatrností.

4.3 Kontraindikace

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně:

■    Excedrinil nemá být užíván společně s přípravky obsahujícími kyselinu acetylsalicylovou nebo paracetamol.

■    Stejně jako u jiných terapií akutní migrény, před léčbou domnělé migrény u pacientů bez předchozí diagnózy migrény a u migrény, která se projevuje atypickými příznaky, má být věnována pozornost vyloučení jiných potenciálně závažných neurologických onemocnění.

■    Pacienti, kteří zvrací ve > 20% případů záchvatů migrény nebo kteří jsou upoutáni na lůžko ve >50% případů záchvatů migrény nemají užívat Excedrinil.

■    Pokud pacient nepocítí úlevu po dávce prvních 2 tablet přípravku Excedrinil, má vyhledat lékařskou pomoc.

■    Dlouhodobé používání jakéhokoli typu analgetika k léčbě bolestí hlavy může tyto bolesti zhoršit. Pokud se u pacienta tyto obtíže objeví nebo je podezření, že k tomuto stavu došlo, má být léčba ukončena a je potřeba poradit se s lékařem. Medikací indukované bolesti hlavy (MOH - Medication Overuse Headache) lze diagnostikovat, pokud pacienti trpí chronickými bolestmi hlavy (15 nebo více dní v měsíci) a zároveň nadužívají analgetika k léčbě bolestí hlavy po dobu delší než 3 měsíce. Z tohoto důvodu nemá být tento přípravek podáván více než 10 dní v měsíci po dobu delší než 3 měsíce.

■    Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s rizikem dehydratace (např. při zvracení, průjmu, nebo před či po velkém chirurgickém zákroku).

■    Díky svým farmakodynamickým vlastnostem může Excedrinil maskovat známky a symptomy infekce.

Kvůli přítomnosti kyseliny acetylsalicylové:

■    Excedrinil má být používán opatrně u pacientů trpících dnou, poruchou funkce ledvin či jater, dehydtarací, nekontrolovanou hypertenzí a diabetem mellitem.

■    Excedrinil má být podáván s opatrností u pacientů s těžkým deficitem glukózo-6-fosfát

Kvůli přítomnosti paracetamolu:

■    Excedrinil má být podáván opatrně pacientům s poruchou funkce ledvin či jater nebo závislým na alkoholu.

■    Riziko toxicity paracetamolu může být zvýšené u pacientů užívajících další potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky nebo léčivé přípravky, které indukují jaterní mikrozomální enzymy (např. rifampicin, isoniazid, chloramfenikol, hypnotika a antiepileptika včetně fenobarbitalu, fenytoinu a karbamazepinu). Pacienti s abúzem alkoholu v anamnéze jsou zvláště ohroženi poškozením jater (viz bod 4.5).

■    Pacienty je třeba upozornit, aby souběžně neužívali jiné přípravky obsahující paracetamol, a to z důvodu rizika těžké poruchy funkce jater v případě předávkování (viz bod 4.9).

■    Během užívání tohoto léčivého přípravku se nemají požívat alkoholické nápoje, neboť kombinace alkoholu s paracetamolem může způsobit poruchu funkce jater (viz bod 4.5). Pacientům závislým na alkoholu je třeba paracetamol podávat s opatrností.

Kvůli přítomnosti kofeinu:

■    Excedrinil má být podáván opatrně pacientům s dnou, hypertyreózou a arytmií.

■    Během užívání přípravku Excedrinil má pacient omezit příjem přípravků obsahujících kofein. Nadměrný příjem kofeinu totiž může způsobit nervozitu, podrážděnost, nespavost a někdy také zrychlené bušení srdce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce léčivého přípravku s jinými látkami, které mohou být způsobeny každou jednotlivou složkou, jsou dobře známé a není znám žádný údaj naznačující, že by mohlo dojít k nějakým změnám v rámci kombinovaného použití. Mezi kyselinou acetylsalicylovou a paracetamolem nejsou žádné interakce

vztahující se k bezpečnosti.

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Kombinace kyseliny acetylsalicylové s:	Možné následky:
jinými nesteroidními protizánětlivými léky (NSAIDs)	Zvýšené riziko GI vředů a hemoragií díky synergickému účinku. Pokud je souběžné podávání nezbytné, může být v případě potřeby, zváženo podávání gastroprotektiv pro profylaxi poškození gastrointestinálního traktu nesteroidními protizánětlivými léky. Přesto však není současné podávání doporučováno (viz bod 4.4).
kortikosteroidy	Zvýšené riziko GI ulcerace nebo krvácení díky synergickému účinku. Může být vhodné zvážit podávání gastroprotektiv u pacientů užívajících ASA a kortikosteroidy, zvláště u starších osob. Přesto však není současné podávání doporučováno (viz bod 4.4).
perorálními antikoagulancii (např. kumarinové deriváty)	ASA může zvýšit antikoagulační účinek. Má být prováděno laboratorní a klinické sledování času krvácení a protrombinového času. Současné podávání není proto doporučováno (viz bod 4.4).
trombolytiky	Zvýšené riziko krvácení. Zejména nemá být léčba ASA zahájena v prvních 24 hodinách po léčbě alteplasou u pacientů s akutní mrtvicí. Současné podávání není proto doporučováno (viz bod 4.4).
heparinem & inhibitory agregace krevních destiček (tiklopidin, klopidogrel, cilostazol)	Zvýšené riziko krvácení. Má být prováděno laboratorní a klinické sledování času krvácení. Současné podávání není proto doporučováno (viz bod 4.4).
selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)	Mohou ovlivnit koagulaci nebo funkci krevních destiček. Při současném podávání s ASA může docházet ke zvýšenému výskytu krvácení, zejména GI krvácení. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání.
fenytoinem	ASA zvyšuje jeho hodnoty v séru; sérový fenytoin má být řádně sledován.
valproátem	ASA inhibuje jeho metabolismus a tak může zvýšit jeho toxicitu; hodnoty valproátu mají být řádně sledovány.
antagonisty aldosteronu (spironolakton, kanrenoát)	ASA může snižovat jejich aktivitu díky inhibici vylučování sodíku močí; má být řádně sledován krevní tlak.
kličkovými diuretiky (např. furosemid)	ASA může snižovat jejich aktivitu díky kompetici a inhibici prostaglandinů v moči. NSAID mohou způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u dehydratovaných pacientů. Pokud jsou diuretika podávána současně s ASA, je nezbytné zajistit vhodnou hydrataci pacientů a sledování ledvinových funkcí a krevního tlaku, zejména na počátku léčby.
antihypertenzivy (ACE-inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, blokátory kalciových kanálů)	ASA může snižovat jejich aktivitu díky kompetici a inhibici prostaglandinů v moči. Tato kombinace může vést k akutnímu selhání ledvin u starších nebo dehydratovaných pacientů. Při zahájení léčby je doporučováno řádně sledovat krevní tlak a renální funkce a pacienti mají být řádně hydratováni. V případě současného podávání verapamilu má být sledován také čas krvácení.
urikosuriky (např. probenecid, sulfinpyrazon)	ASA může snižovat jejich aktivitu díky inhibici tubulární resorpce, vedoucí k vysokým plazmatickým hodnotám ASA.

methotrexátem < 15 mg/týden	ASA, jako všechny NSAID, snižuje tubulární sekreci methotrexátu, zvyšuje jeho plazmatické koncentrace a tím také jeho toxicitu. U pacientů léčených vysokými dávkami methotrexátu není proto současné podávání NSAID doporučováno (viz bod 4.3). Riziko interakcí mezi methotrexátem a NSAID musí být uvažováno i u pacientů, kteří užívají nízké dávky methotrexátu, zejména u těch, kteří mají sníženou funkci ledvin. Pokud je kombinovaná léčba nutná, má být sledován krevní obraz a funkce jater a ledvin, a to zejména během prvních dnů léčby.
sulfonylureou a inzulínem	ASA zvyšuje jejich hypoglykemický účinek, tudíž je vhodné snížení dávkování antidiabetik, pokud jsou užívány vyšší dávky salicylátů. Je doporučována zvýšená kontrola glykémie.
alkoholem	Je zde zvýšené riziko GI krvácení; této kombinace je třeba se vyhnout.

Paracetamol

Kombinace paracetamolu s:	Možné následky:
induktory jaterních enzymů nebo potenciálně hepatotoxickými látkami (např. alkohol, rifampicin, isoniazid, hypnotika a antiepileptika včetně fenobarbitalu, fenytoinu a karbamazepinu)	Zvýšená toxicita paracetamolu, která může vést k poškození jater i při jinak neškodných dávkách paracetamolu; mají tedy být sledovány jaterní funkce (viz bod 4.4). Současné užívání není doporučeno.
chloramfenikolem	Paracetamol může zvyšovat riziko zvýšených plazmatických koncentrací chloramfenikolu. Současné užívání není doporučeno.
zidovudinem	Paracetamol může zvyšovat tendenci k rozvoji neutropenie; má být prováděno hematologické sledování krve. Bez lékařského dohledu není současné užívání doporučeno.
probenecidem	Snižuje clearanci paracetamolu; při kombinovaném užívání těchto látek mají být dávky paracetamolu sníženy. Současné užívání není doporučeno.
perorálními antikoagulancii	Opakované užívání paracetamolu po dobu více než týden zvyšuje antikoagulační účinek. Ojedinělé dávky paracetamolu nemají významný vliv.
propantheliniem nebo jinými léky, které vedou ke zpomalení žaludečního vyprázdňování	Tyto léky zpomalují vstřebávání paracetamolu; rychlá úleva od bolesti může být zpožděná a snížená.
metoklopramidem nebo jinými léky, které vedou ke zrychlení žaludečního vyprázdňování	Tyto léčivé látky urychlují vstřebávání paracetamolu se zvýšením účinku a rychlým nástupem analgezie.
cholestyraminem	Snižuje vstřebávání paracetamolu; pokud má být dosaženo maximálního účinku analgezie, nemá být cholestyramin podáván v průběhu 1 hodiny po podání paracetamolu.

Kofein

Kombinace kofeinu s:	Možné následky:
hypnotiky (např., benzodiazepiny, barbituráty, antihistaminika, atd.)	Současné podání může snížit hypnotický účinek, nebo působit proti antikonvulzivnímu účinku barbiturátů. Současné užívání proto není doporučeno. Pokud je potřeba, kombinace může být prospěšnější ráno.
lithiem	Vysazení kofeinu zvyšuje sérové lithium, protože kofein zvyšuje renální clearance lithia. Je-li tedy kofein vysazen, může být zapotřebí snížit dávky lithia. Současné užívání není proto doporučeno.
disulfiramem	Alkoholici, kteří jsou léčeni disulfiramem, musí být upozorněni, aby se vyhnuli užívání kofeinu kvůli riziku zhoršení abstinenčního syndromu. Kofein totiž vyvolává excitaci mozkových a kardiovaskulárních funkcí.
sloučeninami efedrinového typu	Jejich kombinace může zvyšovat možnost závislosti. Současné používání není doporučeno.
sympatomimetiky nebo levothyroxinem	Jejich kombinace může zesílit tachykardický účinek díky synergickým vlivům. Současné užívání není doporučeno.
theofylinem	Současné užívání může snižovat vylučování theofylinu.
antibiotiky chinolonového typu (ciprofloxacin, enoxacin, a kyselina pipemidová), terbinafinem, cimetidinem, fluvoxaminem a perorálními kontraceptivy	Zvýšený poločas kofeinu díky inhibici řetězce jaterního cytochromu P -450; pacienti s onemocněním jater, srdečními arytmiemi nebo latentní epilepsií, se mají užívání kofeinu vyhnout.
nikotin, fenytoin a fenylpropanolamin	Snižují poločas vylučování kofeinu.
klozapinem	Kofein zvyšuje sérové hladiny klozapinu díky pravděpodobným interakcím jak ve farmakokinetických, tak ve farmakodynamických mechanismech. Sérové hodnoty klozapinu mají být sledovány. Současné užívání není doporučeno.

Interakce s laboratorními testy

■    Vysoké dávky ASA mohou ovlivnit výsledky mnoha klinicko-chemických laboratorních testů.

■    Příjem paracetamolu může ovlivnit výsledky stanovení kyseliny močové při použití metody s kyselinou fosfowolframovou a glykémie při glukózooxidázovém/peroxidázovém testu.

■    Kofein může zvrátit účinky dipyridamolu a adenosinu na průtok krve myokardem, tím interferovat s výsledky zobrazovacích vyšetření myokardu. Je doporučováno přerušit užívání kofeinu alespoň 24 hodin před testem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O užívání přípravku Excedrinil těhotnými ženami neexistují dostatečné údaje. Studie na zvířatech

s kombinací kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu nebyly prováděny (viz bod 5.3).

Kyselina acetylsalicylová

Kvůli přítomnosti kyseliny acetylsalicylové v přípravku Excedrinil je jeho užívání kontraindikováno ve třetím

trimestru těhotenství (viz bod 4.3), a zvýšená opatrnost má být věnována při užívání v prvních dvou

trimestrech.

Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a/nebo fetální/embryonální vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů, kardiálních malformací a gastroschízy po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a délkou trvání terapie. U zvířat se prokázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede ke zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a k fetální/embryonální letalitě. Navíc byl hlášen zvýšený výskyt různých ma1formací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu organogenetické periody. V průběhu prvního a druhého trimestru nemá být kyselina acetylsalicylová podána, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je kyselina acetylsalicylová podávána ženám, které chtějí otěhotnět, nebo v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší.

Během třetího trimestru těhotenství mohou mít všechny inhibitory syntézy prostaglandinů následující účinek:

Na plod:

■    kardiopulmonální toxicitu (s předčasným uzávěrem ductus arteriosus a plicní hypertenzí);

■    renální dysfunkci, která může vést k renálnímu selhání s oligohydroamnionem

Na matku a novorozence:

■    ke konci těhotenství - potenciální prodloužení krvácení, protisrážlivý účinek, který se může objevit i po malých dávkách

■    inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu.

Z těchto důvodů je kyselina acetylsalicylová kontraindikována ve třetím trimestru těhotenství.

Paracetamol

Epidemiologické studie prokázaly, že za normálních léčebných podmínek může být paracetamol užíván i během těhotenství. Přesto však má být užíván po pečlivém zvážení rizika a přínosů.

Kofein

Těhotným ženám je doporučováno snížit příjem kofeinu na minimum, protože dostupné údaje naznačují potenciální riziko vlivu kofeinu na lidský plod.

Kojení

Salicyláty, paracetamol a kofein jsou vylučovány do mateřského mléka. Díky obsahu kofeinu může být ovlivněno chování kojence (podráždění, špatný spánkový režim). Díky obsahu salicylátů mohou přicházet v úvahu nežádoucí účinky na funkci krevních destiček u dětí (mohou způsobit slabé krvácení), ačkoliv to nebylo zaznamenáno. Také existuje souvislost mezi užíváním ASA a možností rozvoje Reyova syndromu u dětí. Excedrinil proto není doporučován během kojení.

Fertilita

Kyselina acetylsalicylová

Existují některé důkazy, že léčivé přípravky inhibující syntézu cyklooxygenázy/prostaglandinu mohou zhoršit ženskou plodnost narušením ovulace. Tento účinek je vratný po vysazení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud zpozorujete nežádoucí účinky, jako jsou závratě nebo ospalost, nemáte řídit ani obsluhovat stroje. Informujte o tom svého lékaře co nejdříve.

4.8 Nežádoucí účinky

Mnoho z následujících nežádoucích účinků je zcela závislých na dávkování a mohou se u jednotlivých pacientů lišit.

Tabulka 1 obsahuje seznam nežádoucích účinků získaných v 16 jednodávkových klinických studiích týkajích se účinnosti a bezpečnosti přípravku Excedrinil v léčbě migrény, bolesti hlavy nebo bolesti po extrakci zubů, zahrnujících 4809 subjektů léčených přípravkem Excedrinil, a ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky uvedené v tabulce byly takové, u kterých je možnost, že se vyskytly v souvislosti s podáváním přípravku Excedrinil a jsou seřazeny dle výskytu sestupně podle tříd orgánových systémů dle klasifikace MedDRA.

U nežádoucích účinků ze systému spontánních hlášení nelze četnosti spolehlivě určit, a proto se uvádí četnost není známo.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a četnosti s použitím následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000), včetně izolovaných hlášení a není známo (z dostupných údajů nelze určit),

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené z klinických studí a ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh

Třída orgánových systémů	Frekvence	Preferovaný termín
Infekce and infestace	Vzácné	Faryngitida
Poruchy imunitního systému	Není známo	Hypersensitivita, anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Vzácné	Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy	Časté	Nervozita
	Méně časté	Insomnie
	Vzácné	Anxieta, euforická nálada, tenze
	Není známo	Neklid
Poruchy nervového systému	Časté	Závrať
	Méně časté	Tremor, parestézie, bolest hlavy
	Vzácné	Dysgeuzie, porucha pozornosti, amnézie, porucha koordinace, hyperestézie, sinusální bolest hlavy
	Není známo	Migréna, somnolence
Poruchy oka	Vzácné	Bolest oka, poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Tinitus
Srdeční poruchy	Méně časté	Arytmie
	Není známo	Palpitace
Cévní poruchy	Vzácné	Zčervenání, periferní cévní porucha
	Není známo	Hypotenze
Respirační, hrudní a	Vzácné	Epistaxe, hypoventilace, rinorea
mediastinální poruchy	Není známo	Dyspnoe, astma
Gastrointestinální poruchy	Časté	Nauzea, břišní diskomfort
	Méně časté	Sucho v ústech, průjem, zvracení
	Vzácné	Eruktace, flatulence, dysfagie, orální parestezie, hypersekrece slin
	Není známo	Bolest horní části břicha, dyspepsie, bolest břicha, GI krvácení (včetně krvácení do horní části GIT, krvácení do žaludku, krvácení ze žaludečního vředu, krvácení duodenálního vředu, rektální krvácení), GI vřed (včetně žaludečního, duodenálního, vředu tlustého

Třída orgánových systémů	Frekvence	Preferovaný termín
Poruchy jater a žlučových cest	> Není známo	střeva a peptického vředu) ~ Jaterní selhán í, zvýšení jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Vzácné	Hyperhidróza, pruritus, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní	Není známo Vzácné	Erytém, vyrážka, angioedém, erythema multiforme Muskuloskeletální ztuhlost, bolest šíje, bolest zad,
soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce	Méně časté	svalové spasmy Únava, pocit neklidu
v místě aplikace	Vzácné	Astenie, hrudní diskomfort
Vyšetření	Není známo Méně časté	Malátnost, neobvyklé pocity Zvýšená srdeční frekvence

Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí.

Nejsou dostupné informace, které by naznačovaly, že rozsah a typ nežádoucích účinků je větší, nebo škála nežádoucích účinků jednotlivých složek širší, pokud je fixní kombinace užívána podle doporučení.

Zvýšené riziko krvácení může přetrvávat během 4-8 dní po podání kyseliny acetylsalicylové. Velmi vzácné je závažné krvácení (např. intracerebrální krvácení) zejména u pacientů s neléčenou hypertenzí a/nebo současným užíváním antikoagulancií. To může být v ojedinělých případech život ohrožující.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky:

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Spojené s kyselinou acetylsalicylovou:

Příznaky mírné intoxikace salicyláty zahrnují závratě, tinitus, ztrátu sluchu, pocení, nauzeu a zvracení, bolest hlavy a zmatenost. Mohou nastat při plazmatických koncentracích 150 až 300 mikrogramů/ml.

Tyto příznaky mohou být zmírněny snížením dávky, nebo přerušením léčby.

Závažnější intoxikace nastává při koncentracích nad 300 mikrogramů/ml. Příznaky závažného předávkování zahrnují hyperventilaci, horečku, nervozitu, ketózu, respirační alkalózu a metabolickou acidózu. Deprese CNS může vést ke kómatu. Může také nastat kardiovaskulární kolaps a respirační selhání.

Léčba závažného předávkování

Pacienti musí být dopraveni do nemocnice a musí být neprodleně kontaktováno Toxikologické informační středisko.

Pokud je podezření, že pacient během poslední hodiny požil více než 120 mg/kg salicylátů, podá se perorálně opakovaně dávka aktivního uhlí.

Plazmatické koncentrace mají být měřeny u pacientů, kteří požili více než 120 mg/kg salicylátů, třebaže závažnost otravy nemůže být stanovena pouze na jejich podkladě. Rovněž se musí vzít v úvahu klinické a biochemické aspekty.

Při plazmatických koncentracích přesahujících 500 mikrogramů/ml (350 mikrogramů/ml u dětí mladších 5

9

let) je v odstranění salicylátu z plazmy účinné intravenózní podání hydrogenuhličitanu sodného.

Hemodialýza nebo hemoperfuze jsou metody volby v případech, kdy jsou koncentrace salicylátů v plazmě vyšší než 700 mikrogramů/ml, nebo nižší u dětí a starších osob, nebo pokud nastala závažná metabolická acidóza.

Spojené s paracetamolem:

Předávkování (>10 g celkem u dospělých nebo >150 mg/kg v jedné dávce) může vyvolat jaterní cytolýzu, která může vést k celkové a nevratné nekróze (selhání jater, metabolická acidóza, selhání ledvin) a posléze ke kómatu a případně i smrti. Méně často se může rozvinout renální tubulární nekróza.

Časné příznaky předávkování (velmi často nauzea, zvracení, nechutenství, bledost, letargie a pocení) se obvykle projeví v prvních 24 hodinách.

Bolest břicha může být první známkou poškození jater. Není obvykle patrná prvních 24 až 48 hodin a může se projevit až 4 až 6 dnů po požití. Poškození jater je obecně maximální 72 až 96 hodin po požití. Mohou se objevit abnormality v metabolismu glukózy a metabolická acidóza. Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může vyvinout i při absenci závažného poškození jater. Byly hlášeny srdeční arytmie a pankreatitida.

Zvýšené riziko je u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky indukující enzymy, jako jsou karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin a třezalka, nebo u pacientů, kteří v minulosti užívali nadměrně alkohol, nebo trpí malnutricí.

Léčba předávkování:

Pokud je podezření, že pacient během poslední hodiny požil více než 150 mg/kg paracetamolu, podá se perorálně opakovaná dávka aktivního uhlí. Pokud však má být perorálně podán acetylcystein nebo methionin, mělo by být aktivní uhlí co nejvíce odstraněno ze žaludku, aby se zabránilo snížení vstřebávání antidota.

Antidota

N-acetylcystein má být podán intravenózně, nebo perorálně, co nejdříve po požití. Nejúčinnější je to během prvních 8 hodin po předávkování. Účinek antidota poté postupně klesá. Nicméně bylo prokázáno, že prospěšnost léčby přetrvává až 24 hodin a později po požití.

Methionin je nejúčinnější v prvních 10 hodinách po požití nadměrné dávky paracetamolu. Poškození jater je častější a závažnější, pokud léčba methioninem začne po více než 10 hodinách od požití. Perorální vstřebávání může být sníženo zvracením nebo aktivním uhlím.

Spojené s kofeinem:

Běžné příznaky zahrnují úzkost, nervozitu, neklid, nespavost, excitaci, svalové záškuby, zmatenost a křeče. U vysokých dávek kofeinu se může také vyskytnout hyperglykemie. Srdeční příznaky zahrnují tachykardii a srdeční arytmii. Příznaky jsou zmírněny snížením, nebo přerušením užívání kofeinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretika; kyselina acetysalicylová a její deriváty ATC kód: N02B A51

Kyselina acetylsalicylová má analgetické, antipyretické a protizánětlivé účinky, zejména díky inhibici biosyntézy prostaglandinů a tromboxanů z arachidonové kyseliny nevratnou acetylací cyklooxygenáz (COX).

Paracetamol má analgetické a antipyretické účinky, ale na rozdíl od kyseliny acetylsalicylové neinhibuje srážlivost krve.

Přídavek kofeinu zvyšuje antinocicepční účinek kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu.

Studie migrény

Účinnost tablet přípravku Excedrinil u léčby akutních záchvatů migrény byl srovnáván ve 3 jednodávkových, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích a ve 2 jednodávkových, dvojitě zaslepených, placebem a léčivou látkou kontrolovaných studiích, jedna versus ibuprofen 400 mg a druhá versus sumatriptan 50 mg. Ve všech těchto studiích byla jednotlivá dávka přípravku Excedrinil 2 tablety (500 mg kyseliny acetylsalicylové, 500 mg paracetamolu, 130 mg kofeinu).

Ve třech placebem kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že Excedrinil byl u léčených pacientů superiorní vůči placebu, pokud jde o snížení intensity migrenózní bolesti hlavy na mírnou nebo žádnou 2 hodiny po podání dávky. K úlevě od migrenózních symptomů (např. migrenózní bolesti hlavy) docházelo v průběhu 30 minut.

V    placebem a aktivní látkou kontrolované studii byly v léčbě migrény porovnávány přípravek Excedrinil a ibuprofen (2 tablety ibuprofenu 200 mg). Bylo prokázáno, že po podání přípravku Excedrinil dochází k výrazně větší úlevě od bolesti než po ibuprofenu a to od 2 hodin po podání dávky, a že ke klinicky významné úlevě dochází o 20 minut dříve.

V    jiné placebem a léčivou látkou kontrolované pilotní studii byl přípravek Excedrinil srovnáván se sumatriptanem 50 mg a placebem ve včasné léčbe migrény. Ukázalo se, že Excedrinil je, při snižování intenzity migrenózní bolesti v průběhu 4 hodin po podání, signifikantně účinnější než sumatriptan 50 mg. Sumatriptan 50 mg byl v tomto ohledu superiorní vůči placebu, ale rozdíl nebyl statisticky významný.

V    samostatné post-marketingové studii kontrolované placebem a komparátorem nebyla sice prokázána noninferiorita přípravku Excedrinil v porovnání se sumatriptanem v dávce 100 mg. Nicméně při akutní léčbě migrény poskytl Excedrinil úlevu od bolesti a symptomů po dobu 24 hodin.

Účinnost přípravku Excedrinil byla celkově prokázána při úlevě od příznaků migrény jako je bolest hlavy, nauzea, citlivost na světlo a zvuky a fukční postižení.

Studie bolesti hlavy

Účinnost tablet přípravku Excedrinil byla zkoumána ve 4 nezávislých, multicentrických, dvojitě zaslepených, paracetamolem 1000 mg a placebem kontrolovaných zkřížených studiích v léčbě epizodních bolestí hlavy tenzního typu. Ve všech těchto studiích byl Excedrinil prokázán konzistentně superiorní vůči placebu a aktivním komparátorům (monosubstancím) s ohledem na všechny sledované účinky na intenzitu bolesti a úlevu od bolesti během doby sledování.

Další multicentrická, dvojitě zaslepená klinická zkouška bolestí hlavy tenzního typu srovnávala počátek nástupu analgezie u přípravku Excedrinil, placeba a ibuprofenu 400 mg. V této studii zaznamenaly subjekty léčené přípravkem Excedrinil významně větší úlevu od bolesti než placebem léčené subjekty od 15. minuty po dobu 4 hodin. Tento závěr byl patrný jak u úlevy od bolesti, tak sledovaných endpointů studie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina acetylsalicylová

Vstřebávání acetylsalicylové kyseliny po perorálním podání je rychlé a úplné. Je převážně hydrolyzována na salicylát v gastrointestinálním traktu, játrech a krvi a je dále metabolizována zejména v játrech.

Paracetamol

Po perorálním podání je paracetamol rychle vstřebáván z gastrointestinálního traktu s vrcholem plazmatické hladiny za přibližně 30 minut až 2 hodiny po podání. Je metabolizován v játrech a vylučován v moči hlavně jako glukuronové a sulfátové konjugáty. Méně než 5% je vyloučeno beze změny jako paracetamol. Plazmatický poločas se pohybuje od 1 do 4 hodin. Vazba na plazmatické proteiny je v terapeutických dávkách zanedbatelná, ale vzrůstá s rostoucí koncentrací.

Minoritní hydroxylované metabolity, které obvykle vznikají ve velmi malých množstvích v játrech prostřednictvím oxidáz se smíšenou funkcí, a které jsou obvykle detoxikovány konjugací s jaterním glutathionem, se mohou hromadit po předávkování paracetamolem a způsobit poškození jater.

Kofein

Po perorálním podání je kofein zcela a rychle vstřebáván s vrcholem plazmatické hladiny mezi 5 a 90 minutami po podání nalačno. Nic nenasvědčuje presystémovému metabolismu. Vylučování je u dospělých téměř úplně zprostředkováno jaterním metabolismem.

U dospělých nastávají výrazné rozdíly v rychlosti vylučování. Průměrný plazmatický poločas je 4,9 hodin v rozsahu 1,9 - 12,2 hodin. Kofein je distribuován do všech tělesných tekutin. Průměrná vazba na proteiny je 35%.

Kofein je metabolizován téměř úplně oxidací, demethylací a acetylací a vylučován močí. Hlavními metabolity jsou 1-methylxanthin, 7-methylxanthin, 1,7-dimethylxanthin (paraxanthin). Minoritní metabolity zahrnují kyselinu 1-methylmočovou a 5- acetylamino-6 formylamino-3-methyluracil (AMFU).

Kombinace

V kombinaci 3 léčivých látek je množství jednotlivých složek v přípravku nízké. Proto nedochází k saturaci eliminačních procesů a následnému riziku prodloužení poločasů a toxicity.

Farmakokinetické údaje pro fixní kombinaci kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu jsou ve shodě s farmakokinetickými profily stanovenými buď pro každou složku zvlášť, a nebo pro kombinaci každého analgetika s kofeinem.

Nejsou známy ani kritické lékové interakce mezi kyselinou acetylsalicylovou, paracetamolem a kofeinem ani zvýšené riziko interakcí s jinými léčivými přípravky během jejich kombinovaného užítí. Závěry s ohledem na farmkokinetiku přípravku Excedrinil byly podle očekávání a žádné interakce mezi 3 účinnými složkami nebyly pozorovány.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Acetylsalicylová kyselina

Předklinické studie na zvířatech s použitím acetylsalicylové kyseliny nevykazují orgánovou toxicitu kromě účinků na gastrointestinální sliznici a poškození ledvin při vysokých dávkách. Kyselina acetylsalicylová není mutagenní ani kancerogenní. Bylo zjištěno, že salicyláty mají v dávkách toxických pro matku teratogenní účinky u řady zvířecích druhů (např. srdeční a kosterní malformace, rozštěpy). Byly zaznamenány poruchy implantace, embryotoxické a fetotoxické účinky a poruchy učení u potomků vystavených prenatálnímu působení.

Paracetamol

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily při terapeuticky relevantním dávkování žádné zvláštní riziko pro člověka. Předávkování může vést k závažné hepatotoxicitě.

Kofein

Předklinické údaje získané na základě studí genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Při vysokých dávkách, které způsobovaly mateřskou toxicitu, vykazoval kofein teratogenní účinky také ve zvířecích studiích.

Nejsou žádné předklinické údaje, které by byly relevantní pro zdravotnické odborníky a které by již nebyly uvedeny v jiných příslušných bodech SPC. Viz také body 4.3 a 4.6 pro informace pro podávání v těhotenství a během kojení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

částečně substituovaná hyprolóza, mikrokrystalická celulóza (E460), kyselina stearová.

Potahová vrstva:

hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), propylenglykol, kyselina benzoová (E210), karnaubský vosk (E903).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti 3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Bezpečnostní bílý neprůhledný nebo průhledný blistr složený z PVC/PCTFE/PVC a lakované Al fólie. Velikost balení: 10, 16, 20 a 32 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI do 14.9.2016:

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika od 15.9.2016:

GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Czech Republic s.r.o. Hvězdova 1734/2c, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

07/643/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16.9.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 25.4.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU

17.8.2016

14