PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas) a cobicistatum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Růžová, oválná, bikonvexní potahovaná tableta o přibližných rozměrech 19 mm x 10,4 mm, na jedné straně je vyraženo "3641" a na druhé straně je hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

EVOTAZ je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky pro léčbu dospělých infikovaných HIV-1 bez známých mutací spojených s rezistencí na atazanavir (viz body 4.4 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podávání

Terapie má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku EVOTAZ je jedna tableta jednou denně perorálně spolu s jídlem (viz bod 5.2).

Doporučení při vynechání dávky

Pokud je dávka přípravku EVOTAZ vynechána v průběhu 12 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, pacienti mají být poučeni, aby předepsanou dávku přípravku EVOTAZ užili s jídlem co nejdříve. Pokud si vzpomenou později až po 12 hodinách od doby, kdy dávku obvykle užívají, mají dávku vynechat a pokračovat v obvyklém rozpisu dávkování.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k velmi omezenému vylučování kobicistatu a atazanaviru ledvinami nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná žádná zvláštní opatření nebo úprava dávkování přípravku EVOTAZ.

Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje u pacientů na hemodialýze (viz body 4.4 a 5.2).

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulámí sekrece kreatininu bez vlivu na aktuální funkci ledvinných glomerulů. Podávání přípravku EVOTAZ u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min se nemá zahajovat, pokud některá ze současně podávaných látek (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo adefovir) vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetické údaje týkající se užívání přípravku EVOTAZ u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Atazanavir a kobicistat se metabolizují prostřednictvím jaterního systému. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha) mají atazanavir užívat s opatrností. Nicméně pacienti se středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) až těžkou (třída C podle Child-Pugha) poruchou funkce jater nesmí atazanavir užívat. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování kobicistatu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater kobicistat nebyl studován a jeho použití se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností. Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater přípravek EVOTAZ nesmí užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Děti mladší 3 měsíců nemají přípravek EVOTAZ užívat z důvodu obav ohledně bezpečnosti, a to zejména kvůli případnému riziku kernikteru vyvolanému atazanavirem.

Bezpečnost a účinnost přípravku EVOTAZ u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Současné dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nemůže být vydáno žádné doporučení týkající se dávkování.

Způsob podání

EVOTAZ se užívá perorálně s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se polykají celé a nesmí se kousat, lámat, krájet ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s následujícími léčivými přípravky, které jsou silnými spouštěči izoformy CYP3A4 cytochromu P450, vzhledem k možné ztrátě terapeutického účinku (viz bod 4.5):

■    karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika)

■    třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek)

■    rifampicin (antimykobakteriální lék)

Souběžné podávání s následujícími léčivými přípravky vzhledem k možnosti vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5):

■    kolchicin, pokud se používá u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (antiuratikum) (viz bod 4.5)

■    sildenafil, pokud se používá k léčbě pulmonální arteriální hypertenze (viz vody 4.4 a 4.5 pro souběžné podávání léků na erektilní dysfunkci), avanafil (inhibitory PDE5)

■    simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

■    substráty izoformy CYP3A4 nebo izoformy UGT1A1 UDP-glukuronyltransferázy, které mají úzké terapeutické okno:

■    alfuzosin (antagonista alfa-1-adrenergních receptorů)

■    amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, systémový lidokain (antiarytmika/léky k léčbě anginy pectoris)

■    astemizol, terfenadin (antihistaminika)

■    cisaprid (prokinetikum)

■    námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

■    pimozid, kvetiapin (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5)

■    tikagrelor (antikoagulans)

■    triazolam, midazolam podávané perorálně (sedativa/hypnotika) (opatrnosti je třeba při parenterálním podání midazolamu, viz bod 4.5).

Středně těžká až těžká porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržovat opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Volba přípravku EVOTAZ u dospělých pacientů má být založena na testování individuální rezistence pacienta k virům a jeho lékové anamnéze (viz bod 5.1).

Patienti se zdravotními obtížemi

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkouporuchou funkce jater je užívání přípravku EVOTAZ kontraindikováno. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Atazanavir

Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 5.2). Bezpečnost a účinnost atazanaviru u pacientů s významným primárním postižením jater nebyla stanovena. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C, léčení kombinací antiretrovirových přípravků, mají zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících funkci jater (viz bod 4.8). V případě souběžně probíhající antivirové terapie hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte také souhrny údajů o přípravku pro dané léčivé přípravky.

U pacientů s předchozí dysfunkcí jater nebo chronickou aktivní hepatitidou je během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, který se má sledovat podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.

Kobicistat

Kobicistat nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován.

Porucha funkce ledvin

U pacientů na hemodialýze se přípravek EVOTAZ nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na odhadovanou clearance kreatininu

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Tento účinek na hladinu kreatininu v séru vedoucí ke snížení odhadované clearance kreatininu má být zvážen, jestliže je přípravek EVOTAZ podáván pacientům, u kterých se odhadovaná clearance kreatininu používá na sledování aspektů jejich klinické léčby včetně úpravy dávkování současně podávaných léčivých přípravků. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku týkajícím se kobicistatu.

U pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min nemá být léčba přípravkem EVOTAZ zahájena, pokud jeden nebo více souběžně podávaných léků vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo adefovir; viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Jelikož atazanavir a kobicistat se vysoce vážou na plazmatické bílkoviny, je nepravděpodobné, že budou významně odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).

V    současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda je souběžné podávání tenofovir disoproxyl-fumarátu a kobicistatu spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků na funkci ledvin v porovnání s režimy, kdy se podává tenofovir-disoproxyl-fumarát bez kobicistatu.

Prodloužení QT intervalu

V    klinických studiích s atazanavirem, složkou přípravku EVOTAZ, bylo pozorováno asymptomatické prodloužení PR intervalu závislé na velikosti dávky. Opatrnosti je třeba při užívání léků, o nichž je známo, že vyvolávají prodloužení PR. U pacientů s preexistujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blok II. a vyššího stupně nebo blok ramének) se má přípravek EVOTAZ užívat

s opatrností a pouze tehdy, když prospěch převáží možná rizika (viz bod 5.1). Zvláštní opatrnosti je třeba při předepisování přípravku EVOTAZ ve spojení s léčivými přípravky, které můžou prodlužovat QT interval a/nebo u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, kongenitální prodloužený QT interval, elektrolytová dysbalance (viz body 4.8 a 5.3).

Pacienti s hemofilií

U pacientů s hemofilií typu A a B léčenými inhibitory proteáz byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byl navíc podán faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteáz pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici mají být proto upozorněni na možnost zvýšeného krvácení.

Redistribuce tuku a metabolické poruchy

Kombinovaná antiretrovirová terapie pacientů postižených HIV infekcí bývá spojena s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofií). V současnosti nejsou známy dlouhodobé následky tohoto stavu. Poznatky o mechanizmu vzniku nejsou úplné. Byla vyslovena hypotéza o spojitosti mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteáz a mezi lipodystrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Zvýšené riziko lipodystrofie bývá spojováno s individuálními faktory, jako je např. vyšší věk nebo faktory mající vztah k léku, jako je např. delší doba trvání antiretrovirové léčby a přítomnost s ní spojených metabolických poruch. Klinické vyšetření má zahrnovat zhodnocení známek redistribuce tuku.

Kombinovaná antiretrovirová terapie (CART) (včetně takové, která zahrnuje atazanavir) je spojena s dyslipidemií. Je třeba věnovat pozornost sledování hladiny lipidů v séru a glukózy v krvi nalačno. Lipidové poruchy mají být patřicně léčeny (viz bod 4.8).

V    klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než komparátory. Klinický dopad takových nálezů nebyl prokázán, protože chybí specifické studie týkající se kardiovaskulárních rizik. Výběr antiretrovirové terapie se musí řídit hlavně antivirovou účinností.

V    léčbě dyslipidemie se doporučuje postupovat podle standardních pokynů.

Hyperglykemie

U pacientů léčených inhibitory proteáz byly hlášeny nově diagnostikovaný diabetes mellitus, hyperglykemie a exacerbace již existujícího diabetu. V některých případech byla hyperglykemie výrazná a v některých případech byla spojena i s ketoacidózou. Mnoho pacientů však mělo neurčité zdravotní potíže, některé z nich vyžadovaly léčbu přípravky, které jsou samy spojovány s rozvojem diabetu nebo hyperglykemie.

Hvperbilirubinemie

U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod 4.8). U zvýšení jaterních aminotransferáz, které se vyskytuje při zvýšené hladině bilirubinu, je nutné posoudit, zda nemá jiný etiologický původ. Pokud jsou projevy žloutenky nebo ikteru sklér pro pacienta nepřijatelné, je možné místo podávání přípravku EVOTAZ zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, a to díky inhibici UGT. Kombinace přípravku EVOTAZ a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Cholelitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo symptomy cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Nefrolitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší BMI (body mass index/ index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem, který je složkou přípravku EVOTAZ.

U pacientů užívajících atazanavir byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce musí být pečlivě sledovány. Pokud se objeví závažné formy vyrážky, léčba přípravkem EVOTAZ či jakýmkoliv jiným léčivým přípravkem obsahujícím atazanavir musí být ukončena.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním přípravku EVOTAZ, léčba přípravkem EVOTAZ nesmí být znovu zahájena.

Souběžné podávání s antiretrivirovými léčivými přípravky

EVOTAZ je indikovaný pro užívání s jinými antiretrovirovými přípravky k léčbě infekce HIV-1. EVOTAZ se nesmí užívat v kombinaci s přípravky, které obsahují stejné léčivé látky včetně atazanaviru, kobicistatu nebo fixních kombinovaných přípravků, které obsahují kobicistat. EVOTAZ nesmí být užíván v kombinaci s jiným antiretrovirovým lékem, u kterého je třeba farmakokinetický posilovač (tj. jiný inhibitor proteázy nebo elvitegravir), protože pro tuto kombinaci nebyla stanovena doporučení a tato kombinace může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo jiného antiretroviového léku, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vzniku rezistence. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s jinými inhibitory proteázy se nedoporučuje. Jelikož atazanavir je složkou přípravku EVOTAZ, souběžné podávání přípravku EVOTAZ s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

EVOTAZ se nesmí užívat v kombinaci s ritonavirem nebo jinými léčivými přípravky obsahujícími ritonavir (viz bod 4.5) vzhledem k podobným farmakologickým účinkům kobicistatu a ritonaviru na CYP3A.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Principiálně se atazanavir metabolizuje prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A. Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5), protože kromě snížených plazmatických koncentrací atazanaviru vlivem indukce CYP3A4 by snížené plazmatické koncentrace kobicistatu mohly vést k plazmatickým hladinám nedostačujícím k dosažení dostatečného farmakologického posílení atazanaviru.

Při souběžném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A (včetně atazanaviru). Vyšší plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků. U léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A tyto vyšší plazmatické koncentrace mohou případně vést k závažným a život ohrožujícím nebo fatálním příhodám (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance atazanaviru a kobicistatu, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a kobicistatu (viz bod 4.5).

Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Pokud se přechází z léčby atazanavirem posíleným ritonavirem na EVOTAZ, během prvních dvou týdnů léčby přípravkem EVOTAZ je třeba opatrnosti, zejména pokud byly dávky jakéhokoli současně podávaného léčivého přípravku během užívání ritonaviru jako farmakokinetického posilovače titrovány nebo upraveny (viz bod 4.5).

Kobicistat je slabý inhibitor CYP2D6 a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6. Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může zvyšovat plamatické koncentrace léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6 (viz body 4.3 a 4.5).

Protože složkou přípravku EVOTAZ je atazanavir, kombinace přípravku EVOTAZ s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory PDE5 užívané při léčbě poruch erekce

Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud jsou u pacientů užívajících EVOTAZ předepsány inhibitory PDE-5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil nebo avanafil) k léčbě poruch erekce. Při souběžném podávání přípravku EVOTAZ s těmito léčivými přípravky se očekává značné zvýšení jejich koncentrací, což může vést ke vzniku nežádoucích účinků spojených s PDE-5, jako je hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku EVOTAZ se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje k použití vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které se metabolizují prostřednictvím CYP3A4, se nedoporučuje, pokud potenciální přínos léčby nepřeváží riziko účinků systémových kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a suprese nadledvin (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s warfarinem může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující krvácení vlivem zvýšených plazmatických koncentrací warfarinu a doporučuje se sledování hodnoty INR (InternationalNormalizedRatio) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy (PPI) se nedoporučuje kvůli snížené rozpustnosti atazanaviru, ptotože při podávání PPI se pH v žaludku zvyšuje (viz bod 4.5).

Požadavky při užívání antikoncepce

Nemohou být vydána žádná doporučení týkající se užívání přípravku EVOTAZ s perorální antikoncepcí (viz bod 4.5). Mají být zváženy alternativní (nehormonální) formy antikoncepce (viz bod 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie lékových interakcí nebyly pro přípravek EVOTAZ provedeny. Jelikož EVOTAZ obsahuje atanazavir a kobicistat, při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout jakékoli interakce, které byly popsány u těchto léčivých látek.

Složitý nebo neznámý mechanizmus lékových interakcí předem vylučuje extrapolaci lékových interakcí ritonaviru na určité lékové interakce kobicistatu. Doporučení vydaná pro souběžné užívání atazanaviru a jiných léčivých přípravků se tedy může lišit v závislosti na tom, zda atazanavir je posilován ritonavirem nebo kobicistatem. Zejména atazanavir posílený kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A (viz bod 4.3 a tabulka interakcí). Opatrnosti je také třeba během počáteční doby léčby, pokud se u farmakokinetického posilovače přechází z ritonaviru na kobicistat (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici atazanaviru/kobicistatu Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4.

Kobicistat je substrátem pro CYP3A a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6.

Souběžné užívání je kontraindikováno

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (například karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu, a tím může vést ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir (viz bod 4.3 a Tabulka 1).

Souběžné užívání se nedoporučuje

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky obsahujícími ritonavir nebo kobicistat, které j sou silnými inhibitory CYP3A, může vést k dalšímu posílení a zvýšení plazmatické koncentrace atazanaviru.

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu. Příkladem je itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz Tabulka 1).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou středně silnými až slabými induktory CYP3A, může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu, což vede ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir. Mezi několik příkladů patří etravirin, nevirapin, efavirenz, boceprevir, flutikason a bosentan (jejich seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz Tabulka 1).

Léčivé přípravky, které mohou být atazanavirem/kobicistatem ovlivněny

Atazanavir je inhibitorem CYP3A4 a UGT1A1. Atazanavir je slabým až středně silným inhibitorem CYP2C8. Při pokusech in vivo se ukázalo, že atazanavir neindukuje svůj vlastní metabolismus ani nezvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4.

Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu působení CYP3A a slabým inhbitorem CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3.

U kobicistatu se nepředpokládá, že inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19.

U kobicistatu se nepředpokládá, že indukuje CYP3A4 nebo P-gp. Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1.

Souběžné užívání je kontraindikováno

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou substráty pro CYP3A a mají úzké terapeutické indexy a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojené se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami, je kontraindikováno. Mezi tyto přípravky patří alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolchicin, dronedaron, námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin), lovastatin, perorálně podávaný midazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, simvastatin, sildenafil (užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze), avanafil, systémový lidokain, tikagrelor, terfenadin a triazolam (viz bod 4.3 a Tabulka 1).

U léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 a/nebo UGT1A1, se při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ očekávají zvýšené plazmatické koncentrace. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ u pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty transportérů P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím současně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.4). Klinicky významné interakce mezi přípravkem EVOTAZ a substráty pro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 nebo CYP2C19 se nepředpokládají.

Tabulka interakcí

V Tabulce 1 (viz níže) jsou uvedeny interakce přípravku EVOTAZ s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako “t”, snížení jako “(”, žádná změna jako “^”). Doporučení uvedená v Tabulce 1 jsou založena buď na studiích lékových interakcí neposíleného atazanaviru, atazanaviru posíleného ritonavirem a kobicistatu nebo na předpokládaných interakcích kvůli očekávanému rozsahu interakcí a potenciálu pro závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu terapeutického účinku přípravku EVOTAZ. Pokud je dostupný 90% interval spolehlivosti (CI), je uvedený v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, studie uvedené v Tabulce 1 byly prováděny na zdravých jedincích.

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem EVOTAZ a jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» 1 W r Doporučení při souběžném podávání
ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitoryproteázy: EVOTAZ se v kombinaci s jinými inhibitory proteázy nedoporučuje, protože souběžné podávání pravděpodobně neposkytuje dostatečnou expozici inhibitoru proteázy.
Indinavir	Indinavir je spojený s nepřímou (nekonj ugovanou) hyperbilirubinemií v důsledku inhibice UGT.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a indinaviru se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Inhibitory nukleosid/nukleotid reverzní transkriptázy (NRTI)
Lamivudin 150 mg dvakrát denně + zidovudin 300 mg dvakrát denně (atazanavir 400 mg jednou denně)	Při souběžném podávání s atazanavirem nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace lamivudinu a zidovudinu.	Na základě těchto údajů a proto, že u kobicistatu se nepředpokládá významný vliv na farmakokinetiku NRTI, by souběžné podávání přípravku EVOTAZ s těmito přípravky nemělo významně změnit expozici souběžně podávaných léčivých přípravků.
Didanosin (pufrované tablety) 200 mg/stavudin 40 mg, oba v jednotlivé dávce (atazanavir 400 mg, jednotlivá dávka)	Atazanavir, souběžné podání s ddI+d4T (nalačno) Atazanavir AUC 487% (492% |79%) Atazanavir Cmax J,89% (494% 482%) Atazanavir Cmin 484% (490% 473%) Atazanavir, dávkovaný 1 h po ddI+d4T (nalačno) Atazanavir AUC ^3% (436% |67%) Atazanavir Cmax 412% (433% 418%) Atazanavir Cmin ^3% (439% 473%) Koncentrace atazanaviru byly velmi sníženy, když byl podáván souběžně s didanosinem (pufrované tablety) a stavudinem. Mechanizmem interakce je snížená rozpustnost atazanaviru při zvýšeném pH vzhledem k přítomnosti antiacidních látek v pufrovaných tabletách didanosinu. Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace didanosinu a stavudinu.	Didanosin má být podán nalačno 2 hodiny po podání přípravku EVOTAZ, který se užívá s jídlem. Nepředpokládá se, že by souběžné podávání přípravku EVOTAZ a stavudinu významně měnilo expozici stavudinu.

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Didanosin (enterosolventní potahované tablety) 400 mg jednorázová dávka (atazanavir 400 mg jednou denně)	Didanosin (s jídlem) Didanosin AUC 434% (440% |26%) Didanosin Cmax 436% (445% 426%) Didanosin Cmin 413% (49% |41%) Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace atazanaviru, když byl podáván s enterosolventním didanosinem, ale podání s jídlem snížilo koncentrace didanosinu.
Tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg jednou denně (atazanavir 400 mg jednou denně)	Atazanavir AUC 425% (430% 419%) Atazanavir Cmax 421% (427% 414%) Atazanavir Cmin 440% (448% 432%) Tenofovir: AUC: |24% (421% 428%) Cmax: 414% (48% 420%) Cmin: 422% (415% 430%) Při souběžném podávání tenofovir- disoproxyl-fumarátu s kobicistatem se předpokládá zvýšení plazmatické koncentrace tenofoviru. Tenofovir: AUC: 423% Cmin: 455% Mechanizmus interakce mezi atazanavirem a tenofovirem není známý.	Tenofovir může pravděpodobně snižovat AUC a Cmin atazanaviru. Při souběžném podávání tenofoviru se doporučuje, aby EVOTAZ a tenofovir 300 mg byly užívány s jídlem. Atazanavir zvyšuje koncentrace tenofoviru. Vyšší koncentrace by mohly zesilovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem včetně renálních poruch. U pacientů na tenofoviru mají být sledovány nežádoucí účinky spojené s tenofovirem.

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg jednou denně (atazanavir 400 mg jednou denně)	Atazanavir Atazanavir AUC 474% (478% |68%) Atazanavir Cmax J,59% (477% 449%) Atazanavir Cmin 493% (495% 490%)	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s efavirenzem se nedoporučuje. Efavirenz snižuje koncentrace atazanaviru a předpokládá se, že snižuje plazmatické koncentrace kobicistatu. To může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EVOTAZ a rozvoji rezistence na atazanavir (viz bod 4.4).
Efavirenz 600 mg jednorázová dávka (kobicistat 150 mg jednou denně)	Efavirenz: AUC: ~7% (411% 43%) Cmax: 413% (420% 46%) Cmin: Nestanoveno Mechanizmus interakce mezi efavirenzem a atazanavirem nebo efavirenzem a kobicistatem je indukce CYP3A4 efavirenzem.
Etravirin	Při souběžném podávání etravirinu a přípravku EVOTAZ se předpokládá snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a kobicistatu. Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 etravirinem.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s etravirinem se nedoporučuje, protože může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence na atazanavir.
Nevirapin 200 mg dvakrát denně (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně) Studie provedená s pacienty infikovanými HIV	Nevirapin AUC 425% (417% 434%) Nevirapin Cmax 417% (49% 425%) Nevirapin Cmin 432% (422% 443%) Atazanavir AUC 442% (452% 429%) Atazanavir Cmax 428% (440% 414%) Atazanavir Cmin 472% (480% 460%) U souběžného podávání nevirapinu a kobicistatu se předpokládá snížení plazmatických koncentrací kobicistatu, zatímco plazmatické koncentrace nevirapinu mohou být zvýšeny. Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 nevirapinem a inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a nevirapinu se nedoporučuje a může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EVOTAZ a rozvoji rezistence na atazanavir. U souběžného podávání nevirapinu a přípravku EVOTAZ se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací nevirapinu, což může zvyšovat riziko toxicity spojené s nevirapinem (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Rilpivirin	Předpokládá se, že EVOTAZ zvyšuje plazmatické koncentrace rilpivirinu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a rilpivirinu může být použito bez úpravy dávkování, protože předpokládané zvýšení koncentrací rilpivirinu se nepovažuje za klinicky relevantní.
Inhibitory integrázy
Dolutegravir	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací dolutegraviru v plazmě. U dolutegraviru se nepředpokládá, že ovlivňuje farmakokinetiku přípravku EVOTAZ. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici UGT1A1 atazanavirem.	Přípravek EVOTAZ a dolutegravir mohou být užívány bez úpravy dávkování.
Raltegravir 400 mg dvakrát denně (atazanavir 400 mg)	Raltegravir AUC |72% Raltegravir Cmax |53% Raltegravir C12hr |95% Mechanizmus interakce spočívá v inhibici UGT1A1 atazanavirem.	Pokud se raltegravir užívá současně s přípravkem EVOTAZ, není nutná úprava dávkování.

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Antagonisté CCR5
Maravirok	Maravirok je substrátem pro CYP3A a jeho plazmatická koncentrace se při souběžném podávání se silnými inhibitory CYP3A zvyšuje. U maraviroku se nepředpokládá, že má vliv na koncentrace atazanaviru a kobicistatu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Při souběžném podávání maraviroku a přípravku EVOTAZ má pacient užívat 150 mg maraviroku dvakrát denně. Podrobněj ší informace j sou v souhrnu údajů o přípravku pro maravirok.
Inhibitory proteázy HCV
Boceprevir 800 mg třikrát denně	boceprevir AUC ^-5%	Souběžné podávání bocepreviru
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg	boceprevir Cmax ^-7%	a přípravku EVOTAZ se
jednou denně)	boceprevir Cmin -^-18% atazanavir AUC 435% atazanavir Cmax 425% atazanavir Cmin 449% Souběžné podávání bocepreviru a atazanaviru/ritonaviru vedlo ke snížené expozici atazanaviru a ritonaviru. Mechanizmus interakce není známý.	nedoporučuje.
Simeprevir	Předpokládá se, že EVOTAZ zvyšuje plazmatická koncentrace simepreviru. Simeprevir pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace atazanaviru a/nebo kobicistatu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ se simeprevirem se nedoporučuje.
Telaprevir 750 mg třikrát denně	Telaprevir AUC 420% (424%	Při souběžném podávání telapreviru
(atazanavir/ritonavir 300/100 mg	X15%)	s přípravkem EVOTAZ není nutná
jednou denně)	Telaprevir Cmax 421% (426% |16%) Telaprevir Cmin 415% (425% 42%) Atazanavir AUC 117% (43% |43%) Atazanavir Cmax 415% (427% 42%) Atazanavir Cmin 485% (440% 4144%)	úprava dávkování. Doporučuje se klinické a laboratorní sledování s ohledem na hyperbilirubinemii.

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Telaprevir 750 mg třikrát denně (kobicistat 150 mg jedou denně v kombinaci s elvitegravirem)	Telaprevir AUC ^ Telaprevir Cmax ^ Telaprevir Cmin ^ Kobicistat AUC ^ Kobicistat Cmax ^ Kobicistat Cmin 4232%
ANTIBIOTIKA
Klarithromycin 500 mg dvakrát denně (atazanavir 400 mg jednou denně)	Klarithromycin AUC 494% (475% t116%) Klarithromycin Cmax 450% (432% 471%) Klarithromycin Cmin 4160% (4135% 4188%) 14-OH klarithromycin 14-OH klarithromycin AUC 470% (474% 4,66%) 14-OH klarithromycin Cmax 472% (476% 467%) 14-OH klarithromycin Cmin 462% (466% 458%) Atazanavir AUC 428% (416% |43%) Atazanavir Cmax ^6% (47% |20%) Atazanavir Cmin 491% (466% 4121%) Klarithromycin může zvyšovat koncentrace atazanaviru a kobicistatu. Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ se předpokládá zvýšení expozice klarithromycinu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a/nebo kobicistatem a klarithromycinem.	Má být zváženo podávání jiných antibiotik.
ANTIDIABETIKA
Metformin	Kobicistat reverzibilně inhibuje MATE 1 a při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace metforminu.	U pacientů na přípravku EVOTAZ se doporučuje pečlivé sledování a úprava dávkování metforminu.
ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol 200 mg jednou denně (atazanavir 400 mg jednou denně)	Významný vliv na koncentrace atazanaviru nebyl pozorován.	Je třeba opatrnosti. Pro souběžné podávání přípravku EVOTAZ buď

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Itrakonazol	Podobně jako itrakonazol je ketokonazol silným inhibitorem a také substrátem CYP3A4. Při souběžném podávání ketokonazolu nebo itrakonazolu s přípravkem EVOTAZ mohou být koncentrace ketokonazolu, itrakonazolu a/nebo kobicistatu zvýšeny. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem, kobicistatem a ketokonazolem nebo itrakonazolem.	s ketokonazolem nebo itrakonazolem nejsou konkrétní doporučení týkající se dávkování k dispozici. Pokud je souběžné užívání nutné, denní dávka ketokonazolu nebo itrakonazolu nemá překročit 200 mg.
Vorikonazol	Účinky nejsou známy	Vorikonazol nesmí být podáván společně s přípravkem EVOTAZ, pokud zhodnocení poměru prospěch/riziko neopravňuje k použití vorikonazolu (viz bod 4.4). Při souběžném užívání s přípravkem EVOTAZ může být nutné klinické sledování.
Flukonazol 200 mg jednou denně (atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg jednou denně)	Koncentrace atazanaviru a flukonazolu nebyly významně změněny, když byl atazanavir/ritonavir podáván současně s flukonazolem. Při souběžném podávání s kobicistatem může být koncentrace flukonazolu zvýšena.	Při souběžném užívání s přípravkem EVOTAZ se doporučuje klinické sledování.
ANTIURATIKA
Kolchicin	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny plazmatické koncentrace kolchicinu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	EVOTAZ nesmí být současně podáván s kolchicinem pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin. Doporučené dávkování kolchicinu podávaného s přípravkem EVOTAZ u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater: u pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater, u kterých je požadována léčba přípravkem EVOTAZ, je doporučeno snížení dávky či přerušení podávání kolchicinu.
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍP	RAVKY

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Rifabutin 150 mg dvakrát týdně (atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg jednou denně)	Rifabutin AUC |48% (Í19% Í84%)* Rifabutin Cmax Í149% (Í103% Í206%)* Rifabutin Cmin Í40% (Í5% t87%>* 25-O-desacetyl-rifabutin AUC Í990% (Í714% Í1361%)* 25-O-desacetyl-rifabutin Cmax Í677% (Í513% Í883%)* 25-O-desacetyl-rifabutin Cmin Í1045% (Í715% Í1510%)* * v porovnání se samotným rifabutinem v dávce 150 mg jednou denně. Hodnota AUC celkového rifabutinu a 25-O-desacetyl-rifabutinu Í119% (Í78% Í169%).	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a rifabutinu se nedoporučuje. Pokud je nutná kombinace, doporučená dávka rifabutinu je 150 mg 3krát týdně v určené dny (například pondělí-středa-pátek). Kvůli očekávanému zvýšení expozice rifabutinu je potřebné zvýšené sledování nežádoucích účinků spojených s rifabutinem včetně neutropenie a uveitidy. Další snížení dávky rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně ve stanovené dny se doporučuje u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg 3x týdně. Je nutné pamatovat na to, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí zabezpečit optimální expozici rifabutinu, a může tak vést k riziku rezistence na rifampicin a k selhání léčby. Je nutné vzít v úvahu oficiální pokyny pro příslušnou léčbu tuberkulózy u pacientů s infekcí HIV.
Rifabutin 150 mg obden/elvitegravir 150 mg jednou denně/kobicistat 150 mg jednou denně	Kobicistat: AUC: ~ c : Cmin: |66% Rifabutin: AUC: ~8% Cmax: ^9% Cmin: ^6% 25-O-desacetyl-rifabutin: AUC: Í525% Cmax: Í384% Cmin: Í394% Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.
Rifampicin 600 mg jednou denně (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně)	Rifampicin je silný induktor CYP3A4, který způsobuje 72% snížení hodnoty AUC atazanaviru, což může vést k virologickému selhání a vzniku rezistence. Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 rifampicinem.	Rifampicin podstatně snižuje plazmatické koncentrace atazanaviru, což může vest ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EVOTAZ a k rozvoji rezistence na atazanavir. Kombinace rifampicinu a přípravku EVOTAZ je kontraindikovaná (viz bod 4.3).

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
PŘÍPRAVKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST
Antagonisté H2-receptorů
Bez tenofoviru
Famotidin 20 mg dvakrát denně (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg jednou denně) u pacientů infikovaných HIV	Atazanavir AUC 418% (425% T1%) Atazanavir Cmax 420% (432% |7%) Atazanavir Cmin ^1% (416% T18%)	U pacientů, kteří neužívají tenofovir, má být přípravek EVOTAZ podáván jednou denně s jídlem současně s dávkou antagonisty H2-receptoru a/nebo alespoň 10 hodin poté. Dávka antagonisty H2-receptoru nemá překročit dávku srovnatelnou s famotidinem 20 mg dvakrát denně.
S tenofovirem 300 mg jednou denně
Famotidin 20 mg dvakrát denně (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/tenofovir 300 mg jednou denně, souběžné podání)	Atazanavir AUC 4,10% (418% 42%) Atazanavir Cmax 49% (416% 41%) Atazanavir Cmin 419% (431% 46%) Mechanizmus interakce spočívá ve snížení rozpustnosti atazanaviru při zvýšení pH v žaludku H2 blokátory.	U pacientů, kteří užívají tenofovir, se nedoporučuje současně podávat EVOTAZ s antagonistou H2-receptorů.
Inhibitory protonové pumpy
Omeprazol 40 mg jednou denně (atazanavir 400 mg jednou denně, 2 hodiny po omeprazolu)	Atazanavir AUC 494% (495% 493%) Atazanavir Cmax 496% (496% 495%) Atazanavir Cmin 495% (497% 493%)	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje.
Omeprazol 40 mg jednou denně (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně, 2 hodiny po omeprazolu)	Atazanavir AUC 476% (478% 473%) Atazanavir Cmax 472% (476% 468%) Atazanavir Cmin 478% (481% 474%)
Omeprazol 20 mg jednou denně dopoledne (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně odpoledne, 12 hodin po omeprazolu)	Atazanavir AUC 442% (466% 425%) Atazanavir Cmax 439% (464% 419%) Atazanavir Cmin 446% (459% 429%) Mechanizmus interakce spočívá ve snížení rozpustnosti atazanaviru při zvýšení pH v žaludku H2 blokátory.
Antacida

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Antacida a léčivé přípravky obsahující pufry	Snížené plazmatické koncentrace atazanaviru mohou být důsledkem zvýšeného pH v žaludku, pokud se antacida, včetně pufrovaných léčivých přípravků, podávají s přípravkem EVOTAZ.	EVOTAZ má být podáván 2 hodiny před nebo 1 hodinu po podání antacid nebo pufrovaných léčivých přípravků.
ANTAGONISTÉ ALFA 1-ADRENORECEPTORU
Alfuzosin	Možnost zvýšených koncentrací alfuzosinu může způsobit hypotenzi. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Souběžné podávání přípravku EVOATAZ alfuzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
ANTIKOAGULANCIA
Warfarin	Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může zvyšovat plazmatické koncentrace warfarinu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující krvácení vlivem zvýšené expozici warfarinu, které nebylo studováno. Doporučuje se sledování INR (International Normalized Ratio).
Rivaroxaban	Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ a rivaroxabanem může vyvolat zvýšenou expozici rivaroxabanu a může vést ke zvýšenému krvácení. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 a P-gp kobicistatem.	Vyhněte se souběžnému podávání přípravku EVOTAZ a rivaroxabanu.
Dabigatran	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být ovlivněny koncentrace dabigatranu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici P-gp atazanavirem a kobicistatem.	Při souběžné podávání dabigatranu s inhibitory P-gp se doporučuje klinické sledování. Koagulační test pomáhá určit pacienty se zvýšeným rizikem krvácení vlivem zvýšené expozice dabigatranu.
Tikagrelor	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a tikagreloru může zvyšovat koncentrace antikoagulancia. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A a/nebo P-glykoproteinu atazanavirem a kobicistatem.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s tikagrelorem je kontraindikováno. Doporučuje se použití jiného antikoagulancia, které není ovlivněno inhibicí nebo indukcí CYP (např. prasugrel) (viz bod 4.3).
ANTIEPILEPTIKA

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Karbamazepin Fenobarbital Fenytoin	U těchto antiepileptik se předpokládá snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a těchto antiepileptik je kontraindikováno (viz bod 4.3).
	Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A antiepileptiky.
ANTIHISTAMINIKA
Astemizol Terfenadin	EVOTAZ nesmí být používán v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substrátem CYP3A4 a mají úzký terapeutický index.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s astemizolem a terfenadinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA
Antineoplastika
Irinotecan	Atazanavir inhibuje UGT a může interferovat s metabolizmem irinotekanu, což vede ke zvýšené toxicitě irinotekanu.	Pokud je EVOTAZ podáván současně s irinotekanem, pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům irinotekanu.
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto léčivých přípravků. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 kobicistatem.	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto léčivých přípravků, což může vést ke zvýšení nežádoucích příhod, které se obvykle u těchto protinádorových léčivých přípravků vyskytují.
Imunosupresiva
Ciklosporin Takrolimus Sirolimus	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto imunosupresiv. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ se doporučuje častější sledování terapeutické koncentrace imunosupresiv.
ANTIPSYCHOTIKA
Pimozid Kvetiapin	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto léčivých přípravků.	Kombinace pimozidu nebo kvetiapinu a přípravku EVOTAZ je kontraindikována (viz bod 4.3).
	Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.
KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY
Antiarytmika

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Disopyramid Flekainid Mexiletin Propafenon	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto antiarytmik. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující nežádoucí účinky. Pokud jsou tyto léky současně užívány s přípravkem EVOTAZ, je třeba opatrnosti a doporučuje se sledování terapeutických koncentrací těchto léčivých přípravků
Amiodaron Dronedaron Chinidin Systémový lidokain	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto antiarytmik. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Amiodaron, dronedaron, chinidin a systémový lidokain mají úzké terapeutické okno a jsou kontraindikovány kvůli potenciální inhibici CYP3A přípravkem EVOTAZ (viz bod 4.3).
Digoxin (0,5 mg jednotlivá dávka)/kobicistat (150 mg opakované dávky)	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ může být zvýšena koncentrace digoxinu. Digoxin: AUC: ~ Cmax: Í41% Cmin: nebylo stanoveno Mechanizmus interakce spočívá v inhibici P-gp kobicistatem.	Při souběžném podávání s kobicistatem se zvyšuje maximální koncentrace digoxinu. Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ je třeba titrovat dávku digoxinu a monitorovat koncentrace digoxinu. Nejprve má být předepsána nejnižší dávka digoxinu.
Antihypertenziva
Metoprolol Timolol	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace betablokátorů. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP2D6 kobicistatem.	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ se doporučuje klinické sledování a může být nutná úprava dávky betablokátoru.
Blokátory kalciového kanálu
Bepridil	EVOTAZ nesmí být používán v kombinaci s léčivými přípravky, které j sou substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index.	Souběžné podávání s bepridilem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Antagonisté endotelinových receptorů
Bosentan	Souběžné podávání bosentanu s kobicistatem může vést ke snížení plazmatických koncentrací kobicistatu. Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 bosentanem.	V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu může dojít ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru, což může mít za následek ztrátu terapeutického účinku a rozvoj rezistence. Souběžné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).
KORTIKOSTEROIDY
Flutikason propionát	Při souběžném používání inhalačního nebo nazálního flutikasonu a přípravku EVOTAZ se mohou zvýšit plazmatické koncentrace flutikasonu , což vede ke snížení plazmatických koncentrací kortisolu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Souběžné používání přípravku EVOTAZ a flutikason-propionátu nebo jiných inhalačních či nazálních kortikosteroidů se nedoporučuje, pokud potenciální přínos léčby nepřeváží rizika účinků systémových kortikosteroidů (viz bod 4.4). Zejména pro dlouhodobé použití je třeba zvážit alternativy.
ANTIDEPRESIVA
Jiná antidepresiva
Trazodon	Při souběžném užívání s přípravkem EVOTAZ se mohou zvýšit plazmatické koncentrace trazodonu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Při souběžném podávání trazodonu s přípravkem EVOTAZ má být tato kombinace použita s opatrností a má být zvážena nižší dávka trazodonu.

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
EREKTILNÍ DYSFUNKCE
Inhibitory PDE5
Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil	Sildenafil, tadalafil a vardenafil jsou metabolizovány CYP3A4. Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšeným koncentracím inhibitorů PDE5 a ke zvýšení nežádoucích účinků PDE5 včetně hypotenze, vizuálních změn a priapismu. Mechanizmus této interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Pacienty je třeba na tyto možné nežádoucí účinky upozornit, pokud užívají inhibitory PDE5 s přípravkem EVOTAZ kvůli poruchám erekce (viz bod 4.4). Při léčbě erektilní dysfunkce se doporučuje, aby při souběžném užívání s přípravkem EVOTAZ byl sildenafil podáván s opatrností ve snížené dávce 25 mg každých 48 hodin; tadalafil má být užíván s opatrností ve snížené dávce 10 mg každých 72 hodin; vardenafil má být užíván s opatrností ve snížené dávce nepřekračující 2,5 mg každých 72 hodin. Zvýšené sledování nežádoucích účinků. Kombinace avanafilu a přípravku EVOTAZ je kontraindikována (viz bod 4.3). Pro další informace týkající se souběžného podávání přípravku EVOTAZ a se sildenafilem viz také část PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE v této tabulce.
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)	Souběžné užívání třezalky tečkované a přípravku EVOTAZ může vést k výraznému snížení plazmatických hladin atazanaviru. Tento účinek může být způsoben indukcí CYP3A4. Je zde riziko ztráty léčebného efektu a vzniku rezistence na atazanavir (viz bod 4.3).	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Progestin/estrogen	Pokud se kombinovaná perorální antikoncepce podává současně s atazanavirem, zvyšují se koncentrace ethinyl estradiolu a norethindronu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici metabolismu atazanavirem. Účinky souběžného podávání přípravku EVOTAZ na progestin a estrogen nejsou známy.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a hormonální antikoncepce má být vyloučeno. Doporučuje se zvážit jinou (nehormonální) spolehlivou metodu antikoncepce.
LÉKY SNIŽUJÍCÍ HLADINU LIPI	DŮ
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Simvastatin Lovastatin	Simvastatin a lovastatin jsou z hlediska svého metabolizmu vysoce závislé na CYP3A4 a souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšení koncentrací.	Souběžné podávání simvastatinu nebo lovastatinu a přípravku EVOTAZ je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).
Atorvastatin	Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se může zvýšit při podávání atorvastatinu, který je také metabolizován CYP3A4.	Souběžné podávání atorvastatinu a přípravku EVOTAZ se nedoporučuje. Pokud je užívání atorvastatinu nezbytně nutné, má být podávána nejnižší možná dávka při pečlivém sledování bezpečnosti (viz bod 4.4).
Pravastatin Fluvastatin Pitavastatin	Ačkoli to nebylo sledováno, při souběžném podávání inhibitorů proteáz je možná zvýšená expozice pravastatinu nebo fluvastatinu. Pravastatin není metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Fluvastain je částečně metabolizován prostřednictvím CYP2C9. Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny plazmatické koncentrace pitavastatinu.	Je třeba opatrnosti.

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném podávání
Rosuvastatin (10 mg jednorázová dávka)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)	Rosuvastatin: AUC: |38% Cmax: t89% Cmm: |43% Kobicistat: AUC: ~ c : C : Mechanizmus interakce spočívá v potenciální inhibici transportéru OATP1B1 kobicistatem.	Dávka rosuvastatinu nemá překročit 10 mg/den. Může být zvýšeno riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy.
INHALED BETA AGONISTS
Salmeterol	Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vyvolat zvýšení koncentrací salmeterolu a zvýšit nežádoucí účinky spojené s užíváním salmeterolu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Souběžné podávání salmeterolu s přípravkem EVOTAZ se nedoporučuje (viz bod 4.4).
NÁMELOVÉ ALKALOIDY
Dihydroergotamin Ergometrin Ergotamin Methylergometrin	EVOTAZ se nesmí užívat v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substrátem CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno.	Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a těchto námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).
NEUROLEPTIKA
Perfenazin Risperidon Thioridazin	Souběžné podávání neuroleptik s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací neuroleptik. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 a/nebo CYP2D6 atazanavirem a/nebo kobicistatem.	Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ může být nutné snížení dávky neuroleptik metabolizovaných prostřednictvím CYP3A nebo CYP2D6.

Léčivé přípravky podle terapeutické indikace	Interakce	Doporučení při souběžném podávání
OPIOIDY
Buprenorfin, jednou denně, stabilní udržovací dávka (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně)	Buprenorfin AUC |67% Buprenorfin Cmax |37% Buprenorfin Cmin |69% Norbuprenorfin AUC |105% Norbuprenorfin Cmax |61% Norbuprenorfin Cmin |101% Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 a UGT1A1 atazanavirem. Koncentrace atazanaviru nebyly významně ovlivněny.	Při souběžném podávání je třeba klinické sledování sedace a účinku na kognitivní funkce. Může být zváženo snížení dávky buprenorfinu.
Buprenorfin/naloxon v kombinaci s kobicistatem	Buprenorfin AUC: |35% Buprenorfin Cmax: |66% Buprenorfin Cmin: |12% Naloxon AUC: |28% Naloxon Cmax: |28% Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 kobicistatem.
Methadon, stabilní udržovací dávka (atazanavir 400 mg jednou denně)	Při souběžném podávání s atazanavirem nebyl pozorován významný vliv na koncentrace methadonu. Jelikož se prokázalo, že při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ nemá kobicistat významný vliv na koncentrace methadonu, nepředpokládají se žádné interakce.	Při souběžném podávání methadonu s přípravkem EVOTAZ není třeba úprava dávkování.
PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE
Inhibitory PDE5
Sildenafil	Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšení koncentrace inhibitoru PDE5 a zvýšenému výskytu nežádoucích účinků spojených s užíváním inhibitorů PDE5. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem.	Bezpečná a účinná dávka v kombinaci s přípravkem EVOTAZ nebyla pro sildenafil užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze stanovena. Souběžné podávání sildenafilu užívaného k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Léčivé přípravky podle	Interakce	XX V r v» i W r Doporučení při souběžném
terapeutické indikace		podávání
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolam	Midazolam a triazolam se	EVOTAZ se nemá podávat
Triazolam	extenzivně metabolizují	současně s triazolamem nebo
	prostřednictvím CYP3A4.	s perorálně podávaným
	Souběžné podávání s přípravkem	midazolamem (viz bod 4.3),
	EVOTAZ může vést k	zatímco při souběžném podávání
	významnému zvýšení	přípravku EVOTAZ
	koncentrace těchto	a parenterálního midazolamu je
	benzodiazepinů. Na základě	třeba opatrnosti. Pokud je EVOTAZ
	údajů o jiných inhibitorech	podáván současně s parenterálním
	CYP3A4 se předpokládá výrazné	midazolamem, má tomu tak být na
	zvýšení plazmatických	jednotkách intenzivní péče nebo
	koncentrací midazolamu, pokud	podobných odděleních, která
	je midazolam podáván perorálně.	umožňují pečlivé klinické
	Údaje získané ze souběžného	monitorování a odpovídající
	podávání parenterálně	lékařský zásah v případě respirační
	podávaného midazolamu a jiných	deprese a/nebo prodloužené sedace.
	inhibitorů proteáz naznačují	Má se zvážit úprava dávky
	možné 3-4 násobné zvýšení	midazolamu, zejména pokud se
	plazmatických hladin	podává více než jednorázová dávka
	midazolamu.	midazolamu.
Buspiron	Při souběžném podávání	U těchto sedativ/hypnotik může být
Klorazepát	s přípravkem EVOTAZ mohou	třeba úprava dávkování
Diazepam	být zvýšeny koncentrace těchto	a doporučuje se sledování
Estazolam	sedativ/hypnotik.	koncentrace.
Flurazepam Zolpidem	Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 kobicistatem.
PROKINETIKA
Cisaprid	EVOTAZ nesmí být užíván	Souběžné podávání přípravku
	v kombinaci s léčivými	EVOTAZ a cisapridu je
	přípravky, které j sou substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index.	kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Interakce byly studovány pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o použití přípravku EVOTAZ u těhotných žen nejsou k dispozici. S ohledem na reprodukční toxicitu jsou studie na zvířatech nedostatečné (viz bod 5.3). Použití přípravku EVOTAZ lze zvažovat během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko.

Atazanavir

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují malformační toxicitu atazanaviru. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Není známo, zda podávání atazanaviru těhotným ženám zhoršuje fyziologickou hyperbilirubinémii a vede k jádrovému ikteru novorozenců a kojenců. V období před porodem je nutné zvážit častější sledování.

Kobicistat

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se kobicistatu u těhotných žen nebo jsou tyto údaje omezené.

Studie na zvířatech neukazují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky kobicistatu (viz bod 5.3) s ohledem na reprodukční toxicitu.

Kojení

Není známo, zda se přípravek EVOTAZ nebo jeho účinné složky vylučují do mateřského mléka. Jak kvůli potenciálu pro přenos HIV, tak kvůli potenciálu pro závažné nežádoucí účinky u kojených dětí mají být ženy poučeny, aby nekojily, pokud užívají přípravek EVOTAZ. Studie na potkanech prokázaly, že atazanavir se do mateřského mléka vylučuje. Podobně studie na zvířatech ukázaly vylučování kobicistatu/metabolitů do mateřského mléka.

Fertilita

Účinky přípravku EVOTAZ na fertilitu u lidí nebyly studovány. V neklinické studii fertility a časného embryonálního vývoje potkanů atazanavir změnil cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). Údaje týkající se účinku kobicistatu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neindikují škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

EVOTAZ nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo ovládat stroje. Pacienti mají být informováni o tom, že v průběhu léčby, jejíž součástí je atazanavir nebo kobicistat, byly hlášeny závratě (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti přípravku EVOTAZ je založený na dostupných údajích z klinických studií provedených s atazanavirem, atazanavirem posíleným buď kobicistatem nebo ritonavirem a na postmarketingových údajích.

Jelikož EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, mohou být předpokládány nežádoucí účinky spojené s každou jednotlivou složkou přípravku.

Ve studii GS-US-216-0114, randomizované klinické studii fáze 3 s aktivní kontrolou, ve které dostávalo 692 dosud neléčených pacientů alespoň jednu dávku atazanaviru posíleného kobicistatem (n=344) nebo atazanaviru posíleného ritonavirem (n=348) při souběžném podávání jiných antiretrovirových léčivých přípravků, byly nejčastější nežádoucí účinky hlášené během 144 týdnů ve skupině na atazanaviru posíleném kobicistatem spojeny se zvýšenými hladinami bilirubinu (viz Tabulka 2).

Z těchto 692 pacientů bylo 613 (300 na atazanaviru s kobicistatem a 313 na atazanaviru s ritonavirem) na léčbě po dobu alespoň 48 týdnů a 496 (250 na atazanaviru s kobicistatem a 246 na atazanaviru s ritonavirem) bylo na léčbě po dobu alespoň 144 týdnů.

Ve 2 kontrolovaných klinických studiích kombinované terapie s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky užívalo 1806 dospělých pacientů atazanavir 400 mg jednou denně (1151 pacientů, medián doby trvání léčby byl 52 týdnů a maxinální doba trvání léčby byla 152 týdnů ) nebo atazanavirem 300 mg posíleným ritonavirem 100 mg jednou denně (655 pacientů, medián doby trvání léčby

96 týdnů a maximální doba trvání léčby 108 týdnů) byly nejčastěji uváděnými nežádoucím účinky nauzea, průjem a žloutenka. Ve většině případů byla žloutenka hlášena během několika málo dnů až měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle orgánových systémů a četnosti: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (>1/10 000 až 1/1000). V každé skupině podle četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třída orgánového sytému Četnost výskytu	Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému
Méně časté	hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	hyperglykemie a,b, zvýšená chuť k jídlu
Méně časté	Diabetes mellitusa, snížení tělesné hmotnosti, přibývání tělesné hmotnosti, anorexie
Psychiatrické poruchy
Časté	insomnie, abnormální sny
Méně časté	deprese, poruchy spánku, dezorientace, úzkost
Poruchy nervového systému
Časté	bolesti hlavy, závratě, ospalost, dysgeuzie
Méně časté	periferní neuropatie, synkopa, amnézie
Poruchy oka
Velmi časté	oční ikterus
Srdeční poruchy
Méně časté	torsades de pointesa
Vzácné	prodloužení QTca, edém, palpitace
Cévní poruchy
Méně časté	hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	nauzea
Časté	zvracení, průjem, dyspepsie, bolesti břicha, abdominální distenze, flatulence, sucho v ústech
Méně časté	pankreatitida, gastritida, aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté	žloutenka
Časté	hyperbilirubinemie
Méně časté	hepatitida, cholelitiázaa, cholestázaa
Vzácné	hepatosplenomegalie, cholecystitidaa
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté	vyrážka
Méně časté	pruritus, erythema multiformea,b, toxické kožní exantémya,b, syndrom lékové vyrážky s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS)a,b, angioedéma, urtikarie, alopecie
Vzácné	Stevens-Johnsonův syndroma,b, vezikobulózní vyrážka, ekzém, vazodilatace
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté	myalgie, svalová atrofie, artralgie

Třída orgánového sytému Četnost výskytu	Nežádoucí účinky
Vzácné	myopatie
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté	nefrolitiázaa, hematurie, proteinurie, polakisurie, intersticiální nefritida
Vzácné	bolesti ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté	gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	únava, lipodystrofický syndromb
Méně časté	pyrexie, astenie, bolest na hrudi, malátnost
Vzácné	poruchy chůze

^a Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingového sledování, nicméně četnost byla stanovena ze statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů vystavených atazanaviru (s ritonavirem nebo bez něj) v randomizovaných kontrolovaných a jiných dostupných klinických studiích (n=2321).

^b Pro bližší informace viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace a autoimunitní poruchy

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Lipodystrofie

Kombinovaná antiretrovirová léčba pacientů infikovaných HIV je spojena s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofií), vyznačující se ztrátou podkožního tuku na periferii a na tvářích, zmnožením tuku intraabdominálního a viscerálního, hypertrofií prsů a kumulací tuku v oblasti šíje (tzv. bůvolí hrb).

Metabolické poruchy

Kombinovaná antiretrovirová léčba byla spojena s metabolickými poruchami, jakými jsou hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, inzulinová rezistence, hyperglykemie a hyperlaktacidemie (viz body 4.4 a 5.1).

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při užívání atazanaviru byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).

Poruchy funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat, který je složkou přípravku EVOTAZ snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Zvýšení kreatininu v séru výhradně v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřekračuje 0,4 mg/dl v porovnání s výchozím stavem.

Ve studii GS-US-216-0114 došlo ke snížení odhadované clearance kreatininu v časné fázi léčby kobicistatem s následnou stabilizací. Průměrná změna (± SD) odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerularfiltration rate, eGFR) podle Cockcroft-Gaultovy metody byla po 144 týdnech léčby -15,1 ± 16,5 ml/min ve skupině s atazanavirem posíleným kobicistatem podávaným spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu a -8,0 ± 16,8 ml/min ve skupině s atazanavirem posíleným ritonavirem spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Účinky na játra

Ve studii GS-US-216-0114 se po dobu 144 týdnů léčby často objevila hyperbilirubinemie (> 1x ULN (horní hranice normálních hodnot)): u 97,7% jedinců ve skupině s atanazavirem posíleným kobicistatem podávaným současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a

tenofovir-disoproxyl-fumarátu a u 97,4% jedinců ve skupině s atanazavirem posíleným ritonavirem podávaném současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu. Avšak ve skupině s atazanavirem posíleným kobicistatem se vyskytlo u vyššího procenta pacientů zvýšení celkového bilirubinu na více než dvojnásobek horní hranice normálních hodnot v porovnání se skupinou s atazanavirem posíleným ritonavirem (88,0 % oproti 80,9 %). Míra vysazení studovaného přípravku z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bilirubinem byla nízká a podobná v obou skupinách (4,9% ve skupině s posíleným kobicistatem a 4,0 % ve skupině s posíleným ritonavirem). Zvýšení na více než trojnásobek horní hranice normálních hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy bylo zaznamenáno u 12,8 % pacientů ve skupině s posíleným kobicistatem a u 9,0 % pacientů ve skupině s posíleným ritonavirem.

Laboratorní abnormality

Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI bylo zvýšení celkového bilirubinu hlášeného převážně jako zvýšení nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87 % stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37 % (6 % 4. stupně). U 53 % z celkového počtu pacientů již léčených atazanavirem jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po střední dobu 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po střední dobu 96 týdnů, mělo 48 % pacientů hladinu celkového bilirubinu zvýšenou na 3.-4. stupeň (viz bod 4.4).

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u > 2 % pacientů, léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení kreatinkinázy (7 %), zvýšení alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát-aminotransferázy (ALT/SGPT) (5 %), nízkou hladinu neutrofilů (5 %), zvýšení aspartátaminotransferázy/sérové glutamát-oxaloacetát-aminotransferázy (AST/SGOT) (3 %) a zvýšení lipázy (3 %).

U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení ALT/AST 3.-4. stupně a zvýšení celkového bilirubinu 3.- 4. stupně.

Pediatrická populace

V klinických studiích u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 18 let byla průměrná doba léčby atazanavirem 115 týdnů. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U dětských pacientů byl hlášen asymptomatický atrioventrikulární blok I. stupně (23 %) a II. stupně (1 %). Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u dětských pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení celkového bilirubinu (> 2,6násobek horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45 % pacientů.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Mezi 1 151 pacienty léčenými atazanavirem 400 mg jednou denně bylo 177 pacientů současně infikováno chronickou hepatitidou B nebo C a mezi 655 pacienty, kterým byl podáván atazanavir 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně, bylo infikováno chronickou hepatitidou B nebo C

97 pacientů. U takto infikovaných pacientů byla pravděpodobnost zvýšení výchozích hodnot jatemích aminotransferáz oproti výchozím hodnotám vyšší než u pacientů bez chronické virové hepatitidy. Žádné rozdíly v četnosti zvýšení bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy nebyly pozorovány. Frekvence výskytu léčbou vyvolané hepatitidy nebo zvýšení aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byla mezi režimy s atazanavirem a komparátorem srovnatelná (viz bod 4.4).

Pacienti s koinfekcí virem chronické hepatitidy B či hepatitidy C

Ve studii GS-US-216-0114 bylo 3,6% subjektů pozitivních na povrchový antigen viru hepatitidy B a 5,3% subjektů bylo séropozitivních na virus hepatitidy C. Pacienti s významnými abnormalitami testu jaterních funkcí měli obecně vzato abnormální výchozí hodnotu aminotransferáz (AST nebo ALT), trpěli koinfekcí virem chronické či akutní hepatitidy B či hepatitidy C, podstupovali souběžnou hepatotoxickou léčbu (např isoniazidem), nebo měli v anamnéze alkoholismus či abusus alkoholu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem EVOTAZ u lidí jsou omezené.

Na předávkování přípravkem EVOTAZ neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde k předávkování přípravkem EVOTAZ, musí být u pacienta sledovány známky toxicity. Léčba zahrnuje všeobecná podpůrná opatření včetně sledování životních funkcí, EKG a sledování klinického stavu pacienta. Jelikož atazanavir a kobicistat se do velké míry metabolizují v játrech a váží se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění významného množství tohoto léčivého přípravku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě HIV infekce, kombinace. ATC kód:

Mechanizmus účinku.

EVOTAZ je kombinovaný přípravek s fixními dávkami antivirového léčiva atazanaviru a farmakokinetického posilovače kobicistatu.

Atazanavir

Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy (PI). Tato sloučenina selektivně inhibuje virově specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě zralých virionů a infikování dalších buněk.

Kobicistat

Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů CYP3A. Inhibice metabolizmu zprostředkovaného CYP3A posílená kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je např. atazanavir, u nichž je biologická dostupnost omezená a poločas zkrácený v důsledku metabolismu závislém na CYP3A.

Antivirová aktivita in vitro

Atazanavir

Atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu (včetně všech testovaných druhů) a anti-HIV-2 aktivitu v buněčné kultuře.

Kobicistat

Kobicistat nemá antivirovou aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Účinek kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru

Antiretrovirový účinek přípravku EVOTAZ je vyvolaný atazanavirovou složkou. Aktivita kobicistatu jako farmakokinetického posilovače atazanaviru byla prokázána v klinických studiích. V těchto farmakokinetických studiích byla expozice 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu konzistentní s expozicí 300 mg atazanaviru posíleného 100 mg ritonaviru. EVOTAZ je bioekvivalentní 300 mg atazanaviru jednou denně v kombinaci se 150 mg kobicistatu jednou denně podávaným současně jako jednotlivá léčiva (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost

Při léčbě pacientů infikovaných HIV-1 bez předchozí léčby

Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem u pacientů infikovaných HIV-1 byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 s aktivní kontrolou GS-US-216-0114 s pacienty infikovanými HIV-1 s výchozí odhadovanou clearance kreatininu vyšší než 70 ml/min, kteří předtím nebyli léčeni (n=692).

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu jednou denně, nebo 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, a každé skupině byla podávána fixní výchozí léčba obsahující 300 mg tenofovir-disoproxyl-fumarátu a 200 mg emtricitabinu ve formě kombinované tablety s fixními dávkami. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV-1 RNA (<100 000 kopií/ml nebo >100 000 kopií/ml). U obou ramen léčby byl vyhodnocen podíl virologické odpovědi a virologická odpověď byla definována jako dosažení nedetekovatelné virové zátěže (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml). Na počátku studie bylo známo, že viry jsou citlivé na atazanavir, emtricitabin a tenofovir-disoproxyl-fumarát.

Demografické a výchozí charakteristiky byly podobné u skupin atazanaviru s kobicistatem i atazanaviru s ritonavirem. Medián věku subjektů byl 36 let (rozpětí: 19-70). Medián výchozí plazmatické hodnoty HIV-1 RNA byl 4,81 logi₀ kopií/ml (rozpětí: 3,21-6,44). Medián výchozího počtu buněk CD4+ byl 352 buněk/mm³ (rozpětí: 1-1455) a 16,9% pacientů mělo počet buněk CD4+ <200 buněk/mm³. Procento subjektů s výchozí virovou zátěží >100 000 kopií/ml bylo 39,7%. Výsledky léčby ve studii GS-US-216-0114 po 48. a 144. týdnu jsou shrnuty v Tabulce 3.

Tabulka 3: Virologické výsledky randomizované léčby ve studii GS-US-216-0114 ve 48.^a a 144.^b týdnu

	48. týden		144. týden
	Atazanavir s kobicistatemf (n=344)	Atazanavir s ritonaviremf (n=348)	Atazanavir s kobicistatemf (n=344)	Atazanavir s ritonaviremf (n=348)
Virologická úspěšnost HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	85%	87%	72%	74%
Rozdíly v léčbě	-2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%)		-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)
Virologické selháníc	6%	4%	8%	5%
Žádné virologické údaje v období 48. týdne	9%	9%	20%	21%

Přerušení studijní léčby kvůli NÚ nebo úmrtí d	6%	7%	11%	11%
Přerušení studijní léčby z jiných důvodů a poslední dostupný údaj HIV-1 RNA <50 kopií/mle	3%	2%	8%	10%
Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě	0%	0%	<1%	<1%

^a Období 48. týdne je mezi 309. a 378. dnem (včetně) ^b Období 144. týdne je mezi 967. a 1050. dnem (včetně)

^c Zahrnuje jedince, kteří vykazovali v období 48. nebo 144 týdne >50 kopií/ml, jedince, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž >50 kopií/ml.

^d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům (NÚ) či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu daného období.

^e Zahrnuje jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu nebo při ztrátě možnosti sledování.

f Spolu se základním režimem kombinace fixní dávky emtricitabinu 200 mg a tenofovir-disoproxyl-fumarátu 300 mg.

Atazanavir a kobicistat podávané spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu byly porovnatelné v dosažení HIV-1 RNA <50 kopií/ml ve srovnání s atazanavirem a ritonavirem podávanými spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

V porovnání s výchozími hodnotami bylo ve studii GS-US-216-0114 střední zvýšení počtu CD4+ buněk v 48. a 144. týdnu 213 a 310 buněk/mm³ u pacientů, kteří dostávali atazanavir posílený kobicistatem a 219 a 332 buněk/mm³ u pacientů, kteří dostávali atazanavir posílený ritonavirem.

Rezistence

Rezistenční profil přípravku EVOTAZ se řídí atazanavirem. Jelikož kobicistat nemá antivirovou aktivitu, nevybírá si žádné mutace zajištující rezistenci k HIV.

Atazanavir

V    klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni neposíleným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou substituce pro rezistenci na atazanaviru. Stupeň atazanavirové rezistence se pohyboval v rozmezí 3,5 až 29násobku bez důkazu pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek REYATAZ.

Atazanavir s kobicistatem

O vývoji rezistence na atazanavir posílený kobicistatem jsou k dispozici pouze omezené údaje.

V    analýze údajů pacientů, u kterých ve studii GS-US-216-0114 selhala léčba v průběhu 48. týdne a kteří dostávali atazanavir 300 mg podávaný současně s kobicistatem 150 mg, byla k dispozici hodnotitelná data o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných po selhání léčby pro 11 z 12 virologických selhání v této skupině (3%, 11/344). Z 11 pacientů se u 2 rozvinula substituce M184V spojená s rezistencí na emtricitabin. U žádného pacienta se nevyvinula substituce K65R ani jakákoli jiná primární substituce spojená s rezistencí na inhibitory proteázy. Ve skupině, která dostávala atazanavir 300 mg podávaný současně s ritonavirem 100 mg, byly hodnotitelné údaje o genotypu k dispozici pro všech 12 virologických selhání (3%, 12/348) a u žádného pacienta nevznikla rezistence na jakoukoli složku této léčby.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předkládat výsledky studií s přípravkem EVOTAZ u léčby HIV-1 infekce (pro informace o pediatrickém použití viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jedna tableta přípravku EVOTAZ je bioekvivalentní jedné tobolce atazanaviru (300 mg) spolu s jednou tabletou kobicistatu (150 mg) po jednorázové perorální dávce podané zdravým jedincům spolu s lehkým jídlem (n=62).

Následující informace se týkají farmakokinetických vlastností atazanaviru v kombinaci s kobicistatem nebo jednotlivých složek přípravku EVOTAZ.

Absorpce

Ve studii, kde byli jedinci infikovaní HIV (n=22) instruováni, aby užívali 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu jednou denně při jídle, byly hodnoty C_max, AUCt_au a Q_au (průměr ± SD) v ustáleném stavu pro atazanavir 3,9 ± 1,9 pg/ml, resp. 46,1 ± 26,2 pg^h/ml a 0,80 ± 0,72 pg/ml. Pro kobicistat byly hodnoty C_max, AUC_tau a C_tau (průměr ± SD) v ustáleném stavu 1,5 ± 0,5 pg/ml, resp.

11,1 ± 4,5 pg^h/ml a 0,05 ± 0,07 pg/ml (n=22).

Vliv jídla

Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s lehkým jídlem (336 kcal, 5,1 g tuku, 9,3 g bílkovin) vedlo ke zvýšení C_max atazanaviru o 42%, ke zvýšení AUC atazanaviru o 28%, ke zvýšení C_max kobicistatu o 31% a zvýšení AUC kobicistatu o 24% v porovnání se stavem nalačno. Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s tučným jídlem (1038 kcal, 59 g tuku, 37 g bílkovin) vedlo ke snížení C_max atazanaviru o 14% a nevedlo ke změně AUC atazanaviru ani expozice kobicistatu (C_max, AUC) v porovnání se stavem nalačno. Po tučném jídle byla zvýšena 24hodinová koncentrace atazanaviru přibližně o 23% vlivem opožděné absorpce; medián T_max se zvýšil ze 2,0 na 3,5 hodiny. Hodnoty C_max a AUCs se po tučném jídle snížily o 36% a 25% ve srovnání s lehkým jídlem; nicméně 24hodinová koncentrace atazanaviru byla podobná, ať se EVOTAZ podával s lehkým nebo tučným jídlem. Pro zlepšení biologické dostupnosti se EVOTAZ užívá s jídlem.

Distribuce

Atazanavir

Atazanavir se vázal asi z 86 % na lidské plazmatické bílkoviny v rozsahu koncentrací 100 až 10 000 ng/ml. Atazanavir se váže jak na alfa-1-acidoglykoprotein (AAG), tak na albumin v podobném rozsahu (89 % a 86 % při 1 000 ng/ml v daném pořadí). Ve studii opakovaného podávání HIV-infikovaným pacientům byl atazanavir po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým jídlem po dobu 12 týdnů nalezen v mozkomíšním moku a ve spermatu.

Kobicistat

Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrace v plazmě a krvi byl 2.

Biotransformace

Atazanavir

Studie s lidmi a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že atazanavir je metabolizován hlavně izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté vylučují do žluče jako volné nebo glukuronidované metabolity. Další méně významné metabolické cesty představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné metabolity atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu.

Kobicistat

Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (vedlejší) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání [i4C]kobicistatu představoval 99 % cirkulující radioaktivity v plazmě nezměněný kobicistat. V moči a stolici jsou pozorovány nízké hladiny metabolitů, které nepřispívají k inhibici CYP3A kobicistatem.

Eliminace

Atazanavir

Po podání jednorázové 400 mg dávky ¹⁴C-atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79 % a 13 % celkové radioaktivity. Přibližně 20 % a 7 % podaného léčiva bylo ve stolici a v moči nalezeno v nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léčiva močí po 2týdenním podávání 800 mg jednou denně představovala 7 %. U pacientů infikovaných HIV virem (n=33, kombinované studie) byl průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem.

Kobicistat

Po perorálním podání [i4C]kobicistatu se 86% dávky vyloučilo stolicí a 8,2% dávky se vyloučilo močí. Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání kobicistatu je přibližně 3-4 hodiny.

Linearita/nelinearita

Atazanavir

V rozmezí dávek 200 mg až 800 mg jednou denně vykazuje atazanavir nelineární farmakokinetiku s většími nárůsty hodnot AUC a C_max, než by odpovídalo dávce.

Kobicistat

Expozice kobicistatu jsou nelineární a vyšší, než by odpovídalo dávce v rozmezí 50 mg až 400 mg, což odpovídá inhibici mechanizmu účinku CYP3A.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin Atazanavir

U zdravých jedinců bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7 % atazanaviru z podané dávky v nezměněné podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od pacientů s renální insuficiencí, kteří užívali atazanavir v kombinaci s kobicistatem. Atazanavir byl hodnocen u dospělých pacientů se závažným renálním poškozením (n=20), včetně pacientů na hemodialýze, při opakovaném podávání dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá omezení (např. koncentrace volné látky nebyly sledovány), výsledky naznačily, že u pacientů na hemodialýze byly farmakokinetické parametry atazanaviru sníženy o 30 % až 50 % oproti pacientům s normální funkcí ledvin. Mechanizmus tohoto poklesu není znám (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat

Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu nižší než 30 ml/min). Mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci nebyly pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, což odpovídá nízké renální clearance kobicistatu.

Poruchy funkce jater Atazanavir

Atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku atazanaviru podávaného s kobicistatem nebyl sledován. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru s kobicistatem (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat

Kobicistat je primárně metabolizován a eliminován játry. Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha). Mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C dle Child-Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.

Starší pacienti

U starší populace (65 let věku a více) nebyla farmakokinetika atazanaviru a kobicistatu, samostatně ani v kombinaci, hodnocena.

Pediatrická populace

Údaje o farmakokinetice atazanaviru a kobicistatu v kombinaci u pediatrických pacientů nejsou k dispozici.

Pohlaví

Ve vztahu k pohlaví nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.

Rasa

Ve vztahu k etnickému původu nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studii toxicity po perorálním podání atazanaviru a kobicistatu u potkanů, která trvala 3 měsíce, nebyly pozorovány žádné zjevné toxikologické interakce ani aditivní nebo synergická toxicita. Při srovnání s profily jednotlivých složek přípravku mohou být všechny nálezy pravděpodobně připsány buď atazanaviru, nebo kobicistatu.

V ex vivo farmakologické studii s králíky byla izolovaná srdce vystavena atazanaviru, kobicistatu nebo kombinaci atazanaviru a kobicistatu. Každá látka jednotlivě vykazovala vliv na kontraktilitu levé komory a prodloužení PR při koncentracích nejméně 35krát vyšších než koncentrace volného atazanaviru a kobicistatu při C_max doporučené dávky pro člověka (RHD). Při podávání v kombinaci nebyly pozorovány žádné zjevné aditivní nebo synergické kardiovaskulární účinky při koncentracích atazanaviru a kobicistatu, které byly nejméně dvojnásobně vyšší než koncentrace volného atazanaviru a kobicistatu při C_max RHD.

Následující informace se týkají výsledků předklinického sledování bezpečnosti jednotlivých léčivých látek přípravku EVOTAZ.

Atazanavir

Ve studiích toxicity opakovaných dávek, prováděných na myších, potkanech a psech, byly nálezy týkající se atazanaviru obecně vázány na játra a zahrnovaly obvykle minimální až mírné zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů, hepatocelulární vakuolizaci a hypertrofii a - pouze u myších samic- nekrózu jednotlivých jaterních buněk. Systémové expozice atazanaviru u myších samců, potkanů a psů dávkami spojenými s hepatickými změnami, byly přinejmenším stejné jako ty, které byly nalezeny u lidí při dávkách 400 mg jednou denně. Expozice atazanaviru, která u myších samic vyvolávala nekrózu jednotlivých buněk, byla 12krát vyšší, než expozice u lidí při dávce 400 mg jednou denně. Minimální až mírný vzestup cholesterolu a glukózy v séru byl zaznamenán u potkanů, ale ne u myší a psů.

Ve studiích in vitro, při koncentraci atazanaviru (30 ^m) odpovídající 30násobku C_max koncentrace nevázaného léčiva u lidí, byly draslíkové kanály klonovaných lidských kardiocytů (hERG) inhibovány z 15%. Podobné koncentrace atazanaviru ve studii s králičími Purkyňovými vlákny prodloužily dobu trvání akčního potenciálu (APD₉₀) o 13%. Elektrokardiografické změny (sinusová bradykardie, prodloužení PR intervalu, prodloužení QT intervalu a rozšíření QRS komplexu) byly pozorovány jen v počáteční 2týdenní studii perorální toxicity uskutečněné na psech. Následné 9měsíční studie perorální toxicity na psech neprokázaly elektrokardiografické změny související s lékem. Klinická relevance těchto neklinických dat není známa. Potenciální účinky tohoto léčiva na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8). Možnost prodloužení PR intervalu je nutno brát v úvahu při předávkování (viz bod 4.9).

Ve studii fertility a časných embryonálních vývojových stádií u potkanů změnil atazanavir cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu. U potkanů a králíků při dávkách pro matku již toxických nebyly pozorovány žádné teratogenní vlivy. Ve studii na březích samicích králíka byly u mrtvých nebo hynoucích samic pozorovány těžké žaludeční a intestinální léze při podávání dávek samicím, které 2-4krát převyšovaly nejvyšší dávky podávané ve studii sledující rozhodující stadia embryonálního vývoje. Při hodnocení vlivu atazanaviru na pre- a postnatální vývoj u potkanů bylo zjištěno, že dávky pro samice již toxické způsobovaly přechodné snížení hmotnosti mláďat. Systémová expozice atazanaviru při podávání dávek, které byly již pro samice toxické, byla přinejmenším stejná nebo o něco vyšší než expozice, která byla zjištěna u lidí při podávání 400 mg jednou denně.

Atazanavir byl negativní v Amesově testu reverzní mutace, ale indukoval chromozomální aberace in vitro jak bez, tak i s metabolickou aktivací. V in vivo studiích na potkanech atazanavir neovlivňoval mikrojádra v kostní dřeni, nepoškozoval DNA v duodenu (comet assay) nebo neočekávanou DNA reparaci v játrech při plazmatických a tkáňových koncentracích převyšující koncentrace, které byly klastogenní in vitro.

V dlouhodobých studiích karcinogenity atazanaviru na myších a potkanech byl pozorován zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů pouze u myších samic. Zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů u myších samic je pravděpodobně následek cytotoxických změn, manifestujících se jako prostá nekróza buněk a tento nález je považován za irelevantní u lidí při zamýšlených terapeutických expozicích. U myších samců a potkanů nebyly žádné známky kancerogenního působení nalezeny.

Atazanavir zvyšoval opacitu hovězí rohovky v in vitro studii dráždivosti očí, což naznačuje, že při přímém styku s očima může mít dráždivé účinky.

Kobicistat

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.

U potkanů se vyskytly změny osifikace páteře a sternebra u plodů v dávce, která vedla k významné mateřské toxicitě.

Studie ex vivo na králících a in vivo na psech nasvědčují tomu, že kobicistat má nízký potenciál pro prodlužování intervalu QT a může mírně prodlužovat interval PR a snižovat funkci levé srdeční komory při průměrných koncentracích nejméně 10krát převyšujících expozici, k níž dochází u lidí při doporučené dávce 150 mg denně.

Dlouhodobá studie karcinogenity kobicistatu u potkanů odhalila tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za klinicky významný pro člověka. Dlouhodobá studie karcinogenity u myší neprokázala žádný karcinogenní potenciál.

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E460(i))

Sodná sůl kroskarmelózy (E468)

Sodná sůl karboxymethylškrobu Krospovidon (E1202)

Kyselina stearová (E570)

Magensium-stearát (E470b)

Hyprolóza (E463)

Silikagel (E551)

Potahová vrstva

Hypromelóza (hydroxypropylmethylcelulóza, E464)

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Triacetin (E1518)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 tabletách).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1025/001-002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

BRISTOL MYERS SQUIBB S.R.L.

LOC. FONTANA DEL CERASO, ANAGNI, 03012, Itálie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

■    Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

■    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

■    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;

■    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro pacienta

EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety

atazanavirum/cobicistatum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

■    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

■    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte    se svého    lékaře nebo    lékárníka.

■    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám.    Nedávejte jej    žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

■    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je EV OTAZ a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete EVOTAZ užívat

3.    Jak se EVOTAZ užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak EV OTAZ uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je EVOTAZ a k čemu se používá

EVOTAZ obsahuje dvě léčivé látky:

■    atazanavir, antivirový (nebo antiretrovirový) lék. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory proteáz. Tyto léky kontrolují infekci virem lidské imunodeficience (HIV - Human Immunodeficiency Virus) tím, že zabraňují produkci bílkoviny, kterou HIV virus potřebuje pro své množení. Tyto léky snižují množství viru HIV ve vašem těle a následně posilují váš imunitní systém. Takto EVOTAZ snižuje riziko rozvoje chorob spojených s HIV infekcí.

■    kobicistat, tzv. booster (farmakokinetický posilovač), který pomáhá zlepšovat účinky atazanaviru. Kobicistat neléčí přímo infekci HIV, ale zvyšuje hladinu atazanaviru v krvi. Dělá to zpomalením rozpadu atazanaviru, který zůstává v těle déle.

EVOTAZ mohou užívat dospělí starší 18 let nakažení virem HIV, který způsobuje syndrom získaného

selhání imunity (AIDS). Je běžné, že se používá v kombinaci s jinými anti-HIV léky, které pomáhají

kontrolovat infekci HIV. Váš lékař vám doporučí, která kombinace těchto léků s přípravkem

EVOTAZ je pro vás nejlepší.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete EVOTAZ užívat

Neužívejte přípravek EVOTAZ:

■    jestliže jste alergický(á) na atazanavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

■    jestliže máte středně těžké až těžké jaterní potíže

■    jestliže užíváte některý z těchto léků: viz také Další léčivé přípravky a EVOTAZ

■ rifampicin (antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy)

■    karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (antiepileptika používaná pro prevenci záchvatů)

■    astemizol nebo terfenadin (jsou běžně užívané k léčbě příznaků alergie; tyto léky mohou být volně prodejné); cisaprid (používaný k léčbě žaludečního refluxu (pronikání kyselého žaludečního obsahu zpět do jícnu, jeho příznakem je pálení žáhy)); pimozid (používaný

k léčbě schizofrenie); amiodaron, dronedaron, chinidin, lidokain (injekční) nebo bepridil (užívané k úpravě srdečního rytmu); ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, ergometrin a methylergometrin (používané k léčbě bolestí hlavy); a alfuzosin (používaný k léčbě zvětšené prostaty)

■    kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a depresivní poruchy)

■    přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericumperforatum, rostlinný přípravek)

■    triazolam a perorálně podávaný (podávaný ústy) midazolam (používané k usnutí a/nebo k odstranění úzkosti)

■    simvastatin a lovastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu)

■    avanafil (používaný k léčbě poruch erekce)

■    kolchicin (používaný k léčbě dny), pokud máte potíže s ledvinami a/nebo játry

■    tikagrelor (používaný ke snížení tvorby krevních sraženin).

S přípravkem EVOTAZ neužívejte sildenafil, který se užívá k léčbě plicní arteriální hypertenze (zvýšený krevní tlak v plicním řečišti). Sildenafil se také užívá k léčbě poruch erekce. Upozorněte svého lékaře, pokud užíváte sildenafil k léčbě poruch erekce.

Upozorněte okamžitě svého lékaře, pokud vám bude tyto léky předepisovat.

Upozornění a opatření

Někteří lidé budou vyžadovat zvláštní péči před začátkem nebo i během podávání přípravku EVOTAZ. Před užitím přípravku EVOTAZ se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

EVOTAZ neléčí přímo infekci HIV. Stále se u vás mohou rozvíjet infekce nebo jiná onemocnění spojená s infekcí HIV. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete přenášet virus HIV na jiné lidi, i když účinnou antiretrovirovou léčbou se riziko snižuje. Poraďte se se svým lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

Ujistěte se, že váš lékař ví, že:

■    máte problémy s játry

■    se u vás mohou vyvinout známky nebo příznaky žlučových kamenů (bolest na pravé straně těla). Výskyt žlučových kamenů byl hlášen u pacientů, kteří užívali atazanavir, složku přípravku EVOTAZ

■    máte hemofilii typu A nebo B

■    máte cukrovku

■    máte problémy s ledvinami nebo potřebujete hemodialýzu. U pacientů, kteří užívali atazanavir, složku přípravku EVOTAZ, byly hlášeny ledvinové kameny. Pokud se u Vás rozvinou známky nebo příznaky ledvinových kamenů (bolest v boku, krev v moči, bolest při močení), ihned informujte svého lékaře

■    užíváte perorální antikoncepci ("pilulky") k zabránění otěhotnění. Pokud v současné době užíváte perorální antikoncepci nebo používáte antikoncepční náplasti k zabránění otěhotnění, použijte ještě další nebo jiný druh antikoncepce (například kondom)

■    jestliže jste zjistili změny tvaru těla. U pacientů léčených antiretrovirovými léky se mohou objevit změny v rozložení, nahromadění nebo vymizení tělesného tuku.

U některých pacientů s HIV infekcí (AIDS) v pokročilém stadiu, kteří dříve prodělali oportunní infekci (infekci provázející primární onemocnění), se mohou brzy po zahájení anti-HIV léčby vyskytnout známky a příznaky zánětu z předchozích infekcí. Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organizmu umožňující zdolávat infekce, které mohou být v těle přítomné bez viditelných příznaků. Všimnete-li si jakýchkoli příznaků infekce, informujte, prosím, ihned svého lékaře. Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukou a chodidlech a postupující směrem k trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, ihned prosím informujte svého lékaře a požádejte o potřebnou léčbu.

Při užívání kombinované antiretrovirové terapie se u některých pacientů může vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením kosti krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště kyčelního, kolenního a ramenního) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom prosím svého lékaře.

U pacientů, kteří užívali EVOTAZ, se objevila hyperbilirubinemie (zvýšená hladina bilirubinu v krvi). Známkami mohou být mírné zežloutnutí kůže nebo očí. Jestliže si všimnete některých z těchto příznaků, prosím oznamte to svému lékaři.

U pacientů, kteří užívají přípravek EVOTAZ, se může rozvinout závažná forma kožní vyrážky, včetně Stevens-Johnsonova syndromu. Pokud se u vás vyrážka objeví, oznamte to ihned svému lékaři.

Informujte prosím svého lékaře, pokud zaznamenáte změnu toho, jak vám tluče srdce (změny srdečního rytmu).

Děti a dospívající

Nepodávejte tento lék dětem a dospívajícím mladším 18 let. Použití přípravku EVOTAZ u dětí a dospívajících dosud nebylo zkoumáno.

Další léčivé přípravky a přípravek EVOTAZ

Přípravek EVOTAZ nesmíte užívat s některými léčivými přípravky. Tyto léky jsou uvedeny v části Neužívejte přípravek EVOTAZ, kterou začíná bod 2.

Jsou i jiné léky, které nelze s přípravkem EVOTAZ užívat dohromady, nebo mohou vyžadovat změnu v režimu jejich užívání. Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval (a) v nedávné době nebo které možná budete užívat. Zvláště důležité je upozornit na:

■    přípravky obsahující ritonavir nebo kobicistat (posilovače)

■    jiné přípravky k léčbě HIV infekce (např. indinavir, didanosin, tenofovir, efavirenz, etravirin, nevirapin a maravirok)

■    boceprevir a simeprevir (užívané při léčbě hepatidy (zánětu jater) typu C)

■    sildenafil, vardenafil a tadalafil (používané muži při léčbě impotence [poruchy erekce])

■    jestliže užíváte perorální antikoncepci ("pilulky")

■    léky používané k léčbě nemocí spojených s překyselením žaludku (např. antacida, H₂-blokátory, jako je famotidin, a inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol)

disopyramid, flekainid, mexiletin, propafenon, digoxin, bosentan, amlodipin, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil, diltiazem, metoprolol a timolol (léky, které snižují krevní tlak, zpomalují tepovou frekvenci nebo upravují srdeční rytmus

■    atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin a rosuvastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi)

■    salmeterol (používaný k léčbě astmatu)

■    cyklosporin, takrolimus a sirolimus (léky snižující odpověď imunitního systému těla)

■    některá antibiotika (rifabutin, klarithromycin)

■    ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a flukonazol (léky proti plísním)

■    metformin (používaný k léčbě cukrovky typu 2)

■    warfarin, rivaroxaban a dabigatran (antikoagulancia, používaná ke snížení krevní srážlivosti) irinotecan, dasatinib, nilotinib, vinblastin a vinkristin (používané k léčbě rakoviny)

■    trazodon (používaný k léčbě deprese)

■    perfenazin, risperidon, thioridazin, midazolam (podávané injekčně), buspiron, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam a zolpidem (používané k léčbě poruch nervového systému)

■ buprenorfin (užívaný k léčbě závislosti na opioidech a k léčbě bolesti)

Je důležité, abyste informoval(a) svého lékaře o tom, že užíváte flutikason nebo jiné kortikosteroidy. Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento přípravek užívat.

Váš lékař vám vysvětlí případný přínos a rizika léčby přípravkem EVOTAZ pro vás a pro vaše dítě.

Není známo, zda se přípravek EVOTAZ vylučuje do mateřského mléka. Pokud užíváte EVOTAZ, informujte svého lékaře o tom, že kojíte. Pacientky nemají kojit, pokud užívají EVOTAZ. Ženám infikovaným HIV se kojení nedoporučuje, protože se virus může přenášet mateřským mlékem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při užívání atazanaviru a kobicistatu, léčivých látek přípravku EVOTAZ, někteří pacienti uváděli závratě. Jestliže máte závratě nebo se Vám točí hlava, ihned prosím kontaktujte svého lékaře.

3. Jak se EVOTAZ užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Takto si budete jist(a), že váš lék je plně účinný a že jste snížil(a) riziko rozvoje HIV-virové rezistence na léčbu.

Doporučená dávka přípravku EVOTAZ pro dospělé je jedna tableta denně podávaná ústy spolu s jídlem v kombinaci s jinými léky proti HIV. Tableta se polyká celá; tablety nedrťte ani nežvýkejte.

Jestliže jste užil (a) více přípravku EVOTAZ, než jste měl (a)

Jestliže jste užil (a) náhodně více tablet přípravku EVOTAZ, než vám předepsal lékař, kontaktujte ihned svého lékaře nebo požádejte o radu v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek EVOTAZ

Jestliže vynecháte dávku přípravku EVOTAZ a uplynulo méně než 12 hodin, vezměte si tabletu s jídlem a další dávku podle rozpisu užijte v obvyklou dobu. Pokud vynecháte dávku a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy jste si měl(a) EVOTAZ vzít, neužívejte vynechanou dávku. Počkejte na další dávku a vezměte si ji v obvyklou dobu. Další dávku nezdvojnásobujte. Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku přípravku EVOTAZ ani jiného léku proti HIV.

Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek EVOTAZ

Nepřestávejte užívat EVOTAZ bez porady s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Během léčby HIV infekce není vždy snadné odlišit nežádoucí účinky vyvolané přípravkem EVOTAZ od nežádoucích účinků způsobených jinými léky, které užíváte, nebo od

komplikací samotné HIV infekce. Pokud na svém zdravotním stavu zaznamenáte cokoli neobvyklého, sdělte to svému lékaři.

Při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

■    oční ikterus (žloutenka patrná na očním bělmu, tj. zežloutnutí očí)

■    pocit na zvracení

■    žloutenka (zežloutnutí kůže a/nebo očí)

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

■    vysoká hladina cukru v krvi

■    zvýšená chuť k jídlu, porucha vnímání chuti (dysgeuzie), sucho v ústech

■    bolesti hlavy, závratě

■    nespavost, abnormální sny, somnolence (ospalost)

■    zvracení, průjem, bolest v břiše (žaludeční nevolnost a bolest), dyspepsie (poruchy trávení), pocit nadýmání nebo tlaku v břiše (podbřišku), nadýmání

■    hyperbilirubinemie (zvýšené hladiny bilirubinu v krvi)

■    vyrážka

■    lipodystrofický syndrom (změny postavy v důsledku rozložení tuku, nahromadění nebo ztráta tělesného tuku), únava (extrémní vyčerpanost)

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

■    torsade de pointes (život ohrožující nepravidelný srdeční tep)

■    hypersenzitivita (alergická reakce)

■    diabetes mellitus (cukrovka, tělo nedokáže odbourávat cukr v krvi obvyklým způsobem)

■    anorexie (ztráta chuti k jídlu), ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

■    deprese, úzkost a poruchy spánku

■    dezorientace, amnézie (ztráta paměti)

■    periferní neuropatie (otupělost, slabost, brnění nebo bolest horních a dolních končetin)

■    synkopa (mdloby), hypertenze (vysoký krevní tlak)

■    dušnost (dýchací obtíže)

■    pankreatitida (zánět slinivky břišní), gastritida (zánět žaludku), aftózní stomatitida (vředy v ústech a opary)

■    hepatitida (zánět jater)

■    angioedém (závažný otok kůže a dalších tkání, nejčastěji rtů nebo očí)

■    kopřivka (svědivá vyrážka), alopecie (neobvyklá ztráta nebo řídnutí vlasů), pruritus (svědění)

■    svalová atrofie (úbytek svalů), artralgie (bolesti kloubů), myalgie (bolesti svalů)

■    nefrolitiáza (tvorba močových kamenů), intersticiální nefritida (zánět ledvin), hematurie (krev v moči), proteinurie (nadbytek bílkovin v moči), polakisurie (časté nucení na moč)

■    gynekomastie (zvětšení prsů u mužů)

■    bolest na hrudi, malátnost (celkově se necítíte dobře), horečka

■    astenie (neobvyklá únava nebo slabost)

■    závažné kožní vyrážky (alergické reakce zahrnující vyrážku, vysokou tělesnou teplotu, zvýšené hodnoty jaterních enzymů v krevních testech, zvýšení počtu bílých krvinek [eozinofilie] a/nebo zvětšené lymfatické uzliny) (viz bod 2)

■    nemoci žlučníku (žlučové kameny nebo zánět žlučníku)

Vzácné (mohou postihnout více než 1 z 1 000 osob)

■    prodloužení QTc (nepravidelný srdeční tep)

■    poruchy chůze (abnormální způsob chůze)

■    edém (otok), palpitace zrychlený nebo nepravidelný tep)

■    zvětšení jater a sleziny (hepatosplenomegalie)

■    vezikobulózní vyrážka (viditelné nahromadění tekutiny pod kůží), ekzém (kožní vyrážka), vazodilatace (rozšíření cév)

■    Stevens-Johnsonův syndrom (alergické reakce zahrnující závažné formy kožní vyrážky, vysokou teplotu a zvětšené lymfatické uzliny) (viz bod 2)

■    myopatie (svalová bolest, svalová citlivost a slabost nezpůsobená cvičením)

■    bolest ledvin

U lidí s hemofilií A nebo B se může objevit zvýšené krvácení.

U lidí užívajících inhibitory proteáz byly zaznamenány případy zvýšení krevního cukru a rozvoje nebo zhoršení cukrovky. U pacientů užívajících léky obsahující atazanavir byly také zaznamenány případy neobvyklého bušení srdce.

Antiretrovirová léčba může u některých pacientů vyvolat změny tělesného tuku. Tyto změny zahrnují zmnožení tuku na šíji ("bůvolí hrb"), prsou a na břiše. Může také dojít k úbytku tuku na nohou i pažích a tvářích. Příčina, ani dlouhodobý vliv na zdravotní stav nejsou v současné době známy.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak EVOTAZ uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co EVOTAZ obsahuje

■    Léčivými látkami jsou atazanavirum a cobicistatum. Jedna potahovaná tableta obsahuj e atazanavirum 300 mg (jako atazanavirum sulfas) a cobicistatum 150 mg.

■    Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety - mikrokrystalická celulóza (E460(i)), sodná sůl kroskarmelózy (E468), sodná sůl karboxymethylškrobu, krospovidon (E1202), kyselina stearová (E570), magnesium-stearát (E470b), hyprolóza (E463), silikagel (E551)

Potahová vrstva - hypromelóza (hydroxypropylmethylcelulóza, E464), oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172)

Jak EVOTAZ vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety přípravku EVOTAZ jsou růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety přibližných rozměrů 19 mm x 10,4 mm, na jedné straně je vyraženo "3641" a druhá strana tablety je hladká.

EVOTAZ potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách po 30 tabletách. K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

Držitel rozhodnutí o registraci Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Velká Británie

Výrobce Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Belgique/Belgie/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

EtnrapHH    Luxembourg/Luxemburg

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A Ten.: + 359 800 12 400    Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111	Magyarország Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700
Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06	Malta Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0	Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti    Norge

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tel: + 372 6827 400    Tlf: + 47 67 55 53 50

EXXáSa Bristol-Myers Squibb A.E. Tr^: + 30 210 6074300	Osterreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30
Espaňa Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00	Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 5796666
France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)810 410 500	Portugal Bristol-Myers Squibb Farmaceutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00

Románia

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

56