Etoposide-Teva

sp.zn. sukls205892/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Etoposide-Teva Koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Etoposidum 100 mg a 200 mg v lahvičkách po 5 ml a 10 ml, koncentrace roztoku je 20 mg/ml. Obsahuje 241 mg/ml bezvodého ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Popis přípravku: čirý, nažloutlý, slabě viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Etoposid je indikován v léčbě:

^ refrakterních testikulárních nádorů

Etoposide-Teva je indikován ke kombinační léčbě spolu s jinými chemoterapeutiky u nemocných s refrakterními testikulárními tumory, kteří již podstoupili odpovídající chirurgickou léčbu, chemoterapii nebo radioterapii.

^ malobuněčného bronchogenního karcinomu

Etoposide-Teva je indikován spolu s jinými chemoterapeutiky jako kombinační léčba první volby u nemocných s malobuněčným bronchogenním karcinomem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Refrakterní testikulární nádory

Obvyklá dávka etoposidu (Etoposide for Injection Concentrate) podávaného v kombinaci s jinými schválenými chemoterapeutiky se pohybuje v rozmezí od 50-100 mg/m²/den po dobu 5 po sobě následujících dnů, podávaná 1., 3. a 5. den.

Malobuněčný bronchogenní karcinom

Dávka etoposidu (Etoposide for Injection Concentrate) v kombinaci s jinými schválenými chemoterapeutiky se pohybuje v rozmezí od 35 mg/m²/den po 4 dny do 50 mg/m²/den po dobu 5 dnů.

Chemoterapeutické kúry se opakují v 3-4týdenních intervalech, vždy po náležité úpravě všech toxických projevů.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poškozenou funkcí ledvin musí být vzata v úvahu následující úprava úvodní dávky, která je založena na sledování clearance kreatininu.

Clearance kreatininu	Dávka etoposidu
>50 ml/min	100 % dávky
15-50 ml/min	75 % dávky

Následné dávkování musí být upraveno na základě pacientovy tolerance a klinického účinku. U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou dostupná data, musí být u nich zváženo další snížení dávek.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost etoposidu v pediatrické populaci nebyla systematicky studována.

Způsob podání

Pokud je to vzhledem k charakteru roztoku a obalu možné, je třeba u parenterálních léčivých přípravků před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a zda u nich nedošlo ke změně barvy.

Etoposid se podává pouze formou pomalé nitrožilní infuze - obvykle během 30 až 60 minut (déle trvající infuze může být nutná na základě pacientovy tolerance) - protože jako možný vedlejší účinek rychlé intravenózní injekce byla hlášena hypotenze. ETOPOSID NESMÍ BÝT PODÁN RYCHLOU INTRAVEN ÓZNÍ INJEKCÍ.

Úprava dávkování

U pacientů nesmí být zahájen nový cyklus léčby etoposidem, pokud mají počet neutrofilů nižší než 1 500/mm³ nebo počet trombocytů nižší než 100 000/mm³, pokud to není způsobeno zhoubným onemocněním.

Po úvodní dávce musí být následné dávkování upraveno, pokud je počet neutrofilů nižší než 500/mm³po dobu delší než 5 dnů nebo se současně objeví horečka a infekce, pokud je počet krevních destiček nižší než 25 000/mm³, pokud se objeví jiná toxicita stupně 3 nebo 4 nebo pokud je renální clearance nižší než 50 ml/min.

4.3 Kontraindikace

Etoposid je kontraindikován:

> u nemocných se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

> u nemocných s projevy závažné jaterní dysfunkce,

> u nemocných s imunosupresí je kontraindikováno současné podání vakcíny proti žluté zimnici nebo jiných živých vakcín (viz bod 4.5).

Etoposid nesmí být podán ve formě injekce do tělních dutin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Etoposid se smí podávat jen pod dohledem lékaře zkušeného v podávání chemoterapeutik v léčbě zhoubných nádorů. Během podání etoposidu se mohou objevit reakce v místě aplikace. Vzhledem k možné extravazaci se doporučuje důkladně sledovat místo aplikace, kvůli možné infiltraci během podání léčivého přípravku. Specifická léčba extravazace není prozatím známa.

Příprava pro intravenózní podání

Během přípravy roztoku etoposidu a při nakládání s ním je nutná opatrnost s ohledem na potenciálně toxické látky. V důsledku náhodné expozice etoposidu se mohou objevit kožní reakce. Doporučuje se používat rukavice. Pokožku nebo sliznice, které se dostanou do kontaktu s roztokem etoposidu, okamžitě důkladně umyjte mýdlem a vodou.

Etoposide-Teva je při opakovaném propichování lahvičky chemicky i fyzikálně stabilní po dobu nejméně 72 hodin.

Etoposide-Teva se ředí 5% glukosou pro intravenózní podání nebo 0,9% chloridem sodným pro intravenózní podání tak, aby výsledná koncentrace činila 0,2 mg/ml nebo 0,4 mg/ml. Roztoky přípravku Etoposide-Teva o koncentraci 0,2 mg/ml v 5% glukose nebo 0,9% chloridu sodném jsou stabilní po dobu 120 hodin; roztoky o koncentraci 0,4 mg/ml v 5% glukose nebo 0,9% chloridu sodném jsou stabilní po dobu 24 hodin.

U pacientů léčených etoposidem může dojít k závažné myelosupresi s následnou infekcí nebo krvácením, proto musí být během léčby i po léčbě pravidelně kontrolován stav jejich kostní dřeně. Po podání etoposidu byly hlášeny případy myelosuprese, které byly fatální. Útlum kostní dřeně je nejvýznamnější toxický účinek spojený s léčbou etoposidem a nejčastěji limituje dávkování etoposidu. Před zahájením léčby a před každou další dávkou etoposidu musí být laboratorně vyšetřen počet trombocytů, hladina hemoglobinu a počet leukocytů s diferenciálním rozpočtem. Pokud léčbě etoposidem předcházela radioterapie nebo chemoterapie, je třeba ponechat vhodný časový rozestup mezi terapiemi, aby byla umožněna obnova kostní dřeně.

Dávkování etoposidu musí být upraveno s ohledem na myelosupresivní účinky jiných léčivých přípravků podávaných v kombinaci s etoposidem nebo účinky radioterapie či chemoterapie, které mohou snižovat množství kostní dřeně. U pacientů nesmí být zahájen nový cyklus léčby etoposidem, pokud mají počet neutrofilů nižší než 1 500/mm³ nebo počet krevních destiček nižší než 100 000/ mm³, pokud to není způsobeno zhoubným onemocněním. Po úvodní dávce musí být následné dávkování upraveno, pokud je počet neutrofilů nižší než 500/mm³ po dobu delší než 5 dnů nebo se současně objeví horečka a infekce, pokud je počet krevních destiček nižší než 25 000/mm³, pokud se objeví jiná toxicita stupně 3 nebo 4 nebo pokud je renální clearance nižší než 50 ml/min.

Akutní lleukemie s nebo bez myelodysplastického syndromu byla popsána u pacientů, kteří byli léčeni chemoterapeutickými režimy obsahujícími etoposid.

Není známo kumulativní riziko ani faktory náchylnosti související s rozvinutím sekundární lleukemie. Byly popsány role režimů dávkování a kumulativních dávek etoposidu, ale nebyly jasně definovány.

V některých případech sekundární lleukemie byly pozorovány abnormality chromozomu 11q23 u pacientů, kterým byly podány epipodofylotoxiny. Tyto abnormality se objevily také u nemocných se sekundární lleukemií po léčbě chemoterapeutickými režimy, které neobsahovaly epipodofylotoxiny a s lleukemií, která se objevila de novo. Jiné typické rysy spojené se sekundární lleukemií u pacientů, kterým byly podány epipodofylotoxiny, měly krátké období latence a průměrná doba rozvinutí lleukemie byla přibližně 32 měsíců.

Lékaři si musí být vědomi možné anafylaktické reakce po podání etoposidu, která se projevuje třesavkou, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí a která může být fatální. Dochází k ní u 0,7 až 2 % pacientů, kterým byl intravenózně podán etoposid. Léčba je symptomatická. Infuze musí být okamžitě ukončena a dle uvážení lékaře následuje podání presorických látek, kortikosteroidů, antihistaminik nebo plazmaexpandérů.

Etoposid se podává pouze pomalou nitrožilní infuzí (obvyklého trvání 30 až 60 minut), protože jako možný vedlejší účinek rychlého intravenózního podání byla hlášena hypotenze.

Ve všech případech, kdy je etoposid použit v chemoterapii, musí lékař zhodnotit potřebu a prospěch léčivého přípravku oproti riziku nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky jsou většinou reverzibilní, pokud jsou zjištěny včas. Pokud se objeví závažné reakce, dávkování léčivého přípravku musí být sníženo nebo přerušeno a na základě klinického posouzení lékařem musí být zavedena vhodná nápravná opatření. Před znovuzavedením léčby etoposidem musí být patřičně zvážena další potřeba léčivého přípravku a dále je nutná opatrnost a důkladná pozornost vzhledem k možnému znovuobjevení se toxicity.

Nemocní s nízkou hladinou albuminu v séru mohou být vystaveni vyššímu riziku toxicity spojené s podáním etoposidu. Pacienti s poruchou jaterních a renálních funkcí musí být pravidelně sledováni kvůli riziku akumulace.

Před léčbou etoposidem musí být pacient zkontrolován, zda nemá bakteriální infekci.

Vzhledem k mutagennímu potenciálu etoposidu je nutná účinná antikoncepce u mužů i žen během léčby a dále šest měsíců po jejím ukončení. Pokud si pacient přeje zplodit potomka po ukončení léčby, doporučuje se genetická konzultace. Pokud si muž přeje stát se otcem, je vhodné zvážit konzervaci spermatu, protože etoposid může snižovat mužskou fertilitu (viz bod 4.6).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost etoposidu v pediatrické populaci nebyla systematicky studována.

Injekční roztok etoposidu obsahuje polysorbát 80. V souvislosti s podáním injekčního produktu s vitamínem E, který obsahoval polysorbát 80, byl u předčasně narozených dětí zaznamenán život ohrožující syndrom nebo selhání jater a ledvin, poškození plic, trombocytopenie a ascites.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů léčených etoposidem v kombinaci s jinými protinádorovými léčivými přípravky, např. bleomycinem, cisplatinou, ifosfamidem a methotrexátem, byla vzácně hlášena akutní lleukemie, v některých případech s předcházející preleukemickou fází.

Vysoké dávky cyklosporinu (v koncentracích nad 2 000 ng/ml) kombinované s perorálně podávaným etoposidem vedly k 80% zvýšení expozice etoposidu (AUC) a 38% snížení celkové clearance etoposidu ve srovnání se samostatně podaným etoposidem.

Souběžná léčba cisplatinou je spojena se snížením celkové clearance etoposidu.

Souběžná léčba fenytoinem je spojena se zvýšením clearance etoposidu a sníženou účinností.

Souběžná léčba warfarinem může zvýšit mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Doporučuje se důkladné sledování INR.

Lze očekávat, že předchozí či současné podání jiných podobně myelosupresivních léčivých přípravků, jako je etoposid/etoposid-fosfát, může mít aditivní nebo synergické účinky (viz bod 4.4).

Vazba na plazmatické proteiny in vitro je 97%. Fenylbutazon, natrium-salicylát a kyselina acetylsalicylová mohou etoposid z vazby na plazmatické bílkoviny uvolňovat.

V preklinických studiích byla pozorována zkřížená rezistence mezi antracykliny a etoposidem.

Opatrnost je nutná, pokud je intravenózně podávaný etoposid kombinován s léčivými přípravky, u kterých je známo, že inhibují aktivitu fosfatázy.

Poznámka: Do intravenózních roztoků etoposidu, připravených k použití, se nesmí přidávat žádné jiné léky.

Etoposid a vakcíny obsahující usmrcené viry

Vzhledem k tomu, že léčba etoposidem může tlumit normální obranné mechanizmy, může být protilátková odpověď na vakcínu snížena. Interval mezi vysazením léčby způsobující imunosupresi a obnovením pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého imunosupresivního léku, na základním onemocnění a dalších faktorech. Odhaduje se, že může trvat od 3 měsíců do jednoho roku.

Etoposid a vakcíny obsahující živé viry

Existuje zvýšené riziko fatálního systematického onemocnění v důsledku podání vakcíny proti žluté zimnici. Použití živých vakcín je u imunosuprimovaných pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3). Protože normální obranné schopnosti mohou být v důsledku léčby etoposidem utlumeny, může souběžné podání vakcíny obsahující živé viry posílit replikaci virů vakcíny a zvýraznit jejich nežádoucí účinky a/nebo snížit pacientovu protilátkovou odpověď na vakcínu. Imunizaci těchto pacientů je možné provádět pouze s mimořádnou opatrností, po pečlivém hematologickém vyšetření a s vědomím a souhlasem lékaře řídícího léčbu etoposidem. Interval mezi vysazením léčby způsobující imunosupresi a obnovou pacientovy schopnosti odpovědět na vakcínu závisí na intenzitě a typu užitého imunosupresi působícího léku, základním onemocnění a dalších faktorech. Odhaduje se, že může trvat od 3 měsíců do jednoho roku.

Pacientům s leukemií v remisi se vakcína se živými viry podává nejdříve za tři měsíce od poslední chemoterapie. U osob, které jsou v těsném kontaktu s pacientem, zejména rodinných příslušníků, je třeba posunout imunizaci perorální vakcínou s poliovirem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství a ženy v produktivním věku

Po podání těhotné ženě může etoposid způsobit fatální poškození plodu. Etoposid vykazoval teratogenní účinky u myší a potkanů. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby se vyvarovaly otěhotnění.

V případě, že je tento léčivý přípravek použit v těhotenství nebo pacientka během jeho používání otěhotní, musí být informována o možném riziku pro plod.

U žen ve fertilním věku se léčba etoposidem zahajuje až po vyloučení těhotenství.

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k mutagennímu potenciálu etoposidu je nutná účinná antikoncepcee u mužů i žen během léčby a dále šest měsíců po jejím ukončení. Pokud si pacient přeje mít dítě po ukončení léčby, doporučuje se genetická konzultace. Pokud si muž přeje stát se otcem, je vhodné zvážit konzervaci spermatu, protože etoposid může snižovat mužskou fertilitu.

Kojení

Není známo, zda se tento léčivý přípravek vylučuje do mateřského mléka. Protože se však mnohé léčivé přípravky do mateřského mléka vylučují a vzhledem k možným závažným nežádoucím reakcím vyvolaných u kojených dětí etoposidem, musí být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo podávání léčivého přípravku, přičemž je třeba zvážit důležitost léčivého přípravku pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie účinků etoposidu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacient pociťuje nežádoucí účinky, jako je únava a somnolence, musí se vyvarovat řízení a obsluhy strojů.

Nežádoucí účinky jsou většinou reverzibilní, pokud jsou zjištěny včas. V případě závažných účinků musí být dávkování léčivého přípravku sníženo nebo přerušeno a na základě klinického posouzení lékařem musí být zavedena vhodná nápravná opatření (viz bod 4.4).

Četnosti nežádoucích účinků jsou členěny následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Novotvary benigní a maligní (zahrnující cysty a polypy)	Časté	Akutní lleukemie
Poruchy krve a lymfatického systému *	Velmi časté	Myelosuprese*, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie, anémie
Srdeční poruchy	Časté	Infarkt myokardu, arytmie
Poruchy imunitního systému	Časté (parenterální léková forma)	Anafylaktické reakce**
Poruchy nervového systému	Časté	Závratě
	Méně časté	Periferní neuropatie
	Vzácné	Záchvaty křečí***, neuritida optiku, přechodná kortikální slepota, neurotoxicita (např. somnolence, únava)
Cévní poruchy	Časté	Přechodná systolická hypotenze následující po rychlém intravenózním podání, hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Vzácné	Plicní fibróza, intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Bolest břicha, konstipace, nauzea a zvracení, anorexie
	Časté	Mukositida (zahrnující stomatitidu a esofagitidu), průjem
	Vzácné	Dysfagie, dysgeuzie
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Hepatotoxicita
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Alopecie, pigmentace
	Časté	Vyrážka, urtikarie, pruritus
	Vzácné	Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, radiační recall, dermatitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Astenie, malátnost
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Extravazace****, flebitida
* Byly hlášeny případy fatální myelosuprese.

** Anafylaktické reakce mohou být fatální.

*** Záchvaty jsou někdy doprovázeny alergickými reakcemi.

**** Postmarketingově hlášené komplikace týkající se extravazace zahrnovaly lokální toxicitu měkkých tkání, otok, bolest, celulitidu a nekrózu včetně kožní nekrózy.

Popis vybraných nežádoucích účinků

V odstavcích níže uvedená incidence nežádoucích účinků v podobě procentuálního průměru je odvozena ze studií, kdy byl etoposid podáván samostatně.

Hematologická toxicita:

Po podání etoposidu byly hlášeny případy myelosuprese, které byly fatální. Útlum kostní dřeně nejčastěji limituje dávkování. Obnova kostní dřeně obvykle proběhne do 20. dne a kumulativní toxicita nebyla hlášena.

Hodnota nadir - nejnižší hranice počtu - granulocytů a trombocytů se objevuje 10-14 dnů po podání etoposidu nebo etoposid-fosfátu v závislosti na cestě podání a léčebném schématu. Hodnota nadir se objevuje dříve v případě intravenózního podání oproti perorálnímu podání.

Leukopenie (méně než 4 000 leukocytů/mm³) byla po podání etoposidu nebo etoposid-fosfátu pozorována u 60-91 % pacientů a závažná leukopenie (méně než 1 000 leukocytů/mm³) u 3-17 % pacientů. Trombocytopenie (méně než 100 000 trombocytů/mm³) se po podání etoposidu nebo etoposid-fosfátu vyskytla u 28-41 % pacientů a závažná trombocytopenie (méně než 50 000 trombocytů /mm³) u 4-20 % pacientů. Anémie byla pozorována u 0-33 % pacientů. U pacientů s neutropenií, kteří byli léčeni etoposidem nebo etoposid-fosfátem, byla také velmi často hlášena horečka a infekce. leukem

Gastrointestinální toxicita:

Hlavními projevy gastrointestinální toxicity jsou nauzea a zvracení. Jejich závažnost je obvykle mírná až střední, s přerušením léčby nutným asi u 1 % pacientů. Nauzeu i zvracení lze obvykle zvládnout standardní antiemetickou léčbou. Po intravenózním podání etoposidu byly nauzea a zvracení zaznamenány u 31-43 % pacientů, anorexie byla pozorována u 10-13 % pacientů, stomatitida u 1-6 % pacientů, průjem u 1-13 % pacientů a bolest břicha u < 2 % pacientů.

Alopecie:

Reverzibilní alopecie, někdy progresivní a končící úplnou ztrátou vlasů, byla pozorována až u 66 % pacientů léčených etoposidem a u 44 % pacientů léčených etoposid-fosfátem.

Změny krevního tlaku

Hypotenze:

U 1 % až 2 % pacientů byla po rychlém intravenózním podání hlášena přechodná hypotenze, která nebyla spojena s kardiální toxicitou nebo elektrokardiografickými změnami. K prevenci této zřídka se vyskytující příhody se doporučuje etoposid podávat pomalou intravenózní infuzí trvající 30-60 minut. Dojde-li k hypotenzi, obvykle se upraví po zastavení infuze etoposidu a podání tekutin nebo zavedení jiné podpůrné léčby. Když se infuze obnovuje, rychlost podání musí být nižší.

Opožděná hypotenze nebyla zaznamenána.

Hypertenze:

V průběhu klinických studií s etoposidem byla hlášena hypertenze. Pokud se u pacientů léčených etoposidem objeví klinicky významná hypertenze, musí být zavedena vhodná podpůrná léčba.

Alergické reakce:

Anafylaktické reakce charakterizované třesavkou, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí se objevily u 0,7 až 2 % pacientů v průběhu nebo okamžitě po intravenózním podání

etoposidu. Vliv koncentrace a rychlosti infuze etoposidu na rozvoj anafylaktických reakcí je nejistý. Krevní tlak se většinou normalizuje během několika hodin po ukončení infuze. Anafylaktické reakce se mohou objevit už při počáteční dávce etoposidu. V souvislosti s podáním etoposidu byly hlášeny akutní případy bronchospasmu, které byly fatální. Zčervenání obličeje bylo hlášeno u 2 % pacientů a kožní vyrážka u 3 % pacientů léčených etoposid-fosfátem. Anafylaktické reakce většinou rychle odpověděly na ukončení infuze a podání příslušných presorických látek, kortikosteroidů, antihistaminik nebo plazmaexpanderů.

Stomatologické účinky:

Útlum kostní dřeně způsobený etoposidem může vést ke zvýšenému výskytu mikrobiální infekce, opožděnému hojení a krvácení z dásní. Etoposid může způsobit značně obtížnou stomatitidu.

Metabolické komplikace:

Po podání etoposidu v kombinaci s jinými chemoterapeutickými léčivými přípravky byl hlášen tumor lysis syndrom (v některých případech fatální).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv,

Šrobárova 48,

100 41 Praha 10,

webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

Po podání etoposidu se může objevit anafylaxe, která se projevuje třesavkou, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí (viz bod 4.8). Léčba je symptomatická. Infuze musí být okamžitě ukončena a dle uvážení lékaře následuje podání presorických látek, kortikosteroidů, antihistaminik nebo plazmaexpandérů.

Celkové dávky 2,4 g/m^2v- 3,5 g/m² podané intravenózně během tří dnů způsobily závažnou mukositidu a myelotoxicitu.

U pacientů, kterým byly intravenózně podány dávky etoposidu vyšší, než jsou dávky doporučované, byla hlášena metabolická acidóza a závažná hepatotoxicita.

Předávkování etoposidem se projevuje akutními komplikacemi souvisejícími s hematotoxicitou etoposidu.

Není známo specifické antidotum. Léčba proto musí být symptomatická a podpůrná a pacienti musí být pečlivě sledováni. V případě opožděné toxicity musí být u pacienta každé 3-4 týdny kontrolována funkce ledvin a jater.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum ATC kód: L01CB01

Etoposid je polosyntetický protinádorový prostředek, odvozený od podofylotoxinu. Etoposid působí cytostaticky tím, že brání buňkám vstoupit do mitózy nebo je ničí v premitotické fázi.

Přesný mechanizmus účinku etoposidu není znám, ale zdá se, že cytotoxických účinků přípravek dosahuje poškozením DNA, inhibicí nebo poruchou syntézy DNA. Etoposid je patrně závislý na buněčném cyklu a fázově specifický; navozuje zástavu v G2 fázi a přednostně zabíjí buňky v G2 a pozdní S fázi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce

Po intravenózním podání je dostupnost etoposidu nejlépe vyjádřena bifázickým procesem s distribučním poločasem 1,5 hodiny a terminálním eliminačním poločasem od 4 do 11 hodin. Hodnoty celkové tělesné clearance kolísají mezi 33-48 ml/min nebo 16-36 ml/min a podobně jako terminální eliminační poločas jsou v rozmezí 100-600 mg/m² nezávisle na dávce. V témže rozmezí dávek se plochy pod křivkami plazmatické koncentrace versus čas (AUC) a hodnoty maximální plazmatické koncentrace (C_max) zvyšují lineárně s dávkou. Při denním podávání 100 mg/m² po 4-5 dnů se etoposid nekumuluje v plazmě. Etoposid se minimálně distribuuje do pleurální tekutiny a byl zjištěn ve slinách, játrech, slezině, ledvinách, děložní svalovině, zdravé mozkové tkáni a tkáni mozkových tumorů. Podle omezených údajů se etoposid jen minimálně distribuuje do žluče. Není známo, zda přechází do mateřského mléka. U zvířat zřejmě překračuje placentární barieru.

Etoposid nijak snadno neproniká do CNS (ačkoli koncentrace etoposidu v mozkomíšním moku se během úvodních 24 hodin po intravenózním podání obecně pohybuj e od neměřitelných procent až po méně než 5 % současné plazmatické koncentrace, a to i po podání velmi vysokých dávek).

In vitro se etoposid silně váže (97 %) na lidské plazmatické bílkoviny.

Biotransformace a eliminace

Metabolická cesta etoposidu nebyla úplně zjištěna. Zdá se, že se etoposid metabolizuje v zásadě na hydroxykyselinu; tento metabolit je pravděpodobně farmakologicky neaktivní. Další metabolity zahrnují glukuronid a konjugáty sulfátu. In vitro vykazují minimální cytotoxickou účinnost. Etoposid je odstraňován jak renálními, tak extrarenálními procesy, tj. metabolizací a biliární exkrecí. Není známo, jaký vliv na plazmatickou clearanci etoposidu má onemocnění ledvin. Biliární eliminace se zdá být vedlejší cestou eliminace etoposidu. Jen 6 % nebo méně intravenózně podané dávky lze jako etoposid získat ze žluče. Většina extrarenální clearance etoposidu připadá na metabolizaci. Hlavním močovým metabolitem etoposidu u dospělých i dětí je hydroxykyselina. Glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty etoposidu jsou vylučovány do moči a představují 5-22 % dávky.

U dospělých koreluje celková tělesná clearance etoposidu s clearancí kreatininu, koncentrací sérového albuminu a extrarenální clearancí. U dětí se vyšší sérové hladiny ALT sdružují se sníženou celkovou tělesnou clearancí léku. Ke snížení celkové tělesné clearance etoposidu u dětí také může vést předešlé podávání cisplatiny.

U dětí se přibližně 55 % dávky vylučuje během 24 hodin do moči jako etoposid. Průměrná renální clearance etoposidu je 7-10 ml/min/m² nebo asi 35 % celkové tělesné clearance v rámci rozmezí dávek od 80 do 600 mg/m².

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Mutagenicita

Mutagenní a genotoxický potenciál etoposidu byl prokázán na savčích buňkách. Etoposid způsoboval aberace počtu a struktury chromozomů u embryonálních myších buněk a lidských hematopoetických buněk, genové mutace ovariálních buněk čínského křečka a poškození DNA následkem zlomů vláken a můstků mezi DNA a bílkovinami u myších leukemických buněk.

Kancerogenita

Testy kancerogenity etoposidu nebyly u laboratorních zvířat provedeny. Etoposid je nutno považovat za potenciální lidský kancerogen.

Teratogenita

Etoposid je teratogenní a embryotoxický u potkanů a myší v dávkách 1 až 3 % doporučené klinické dávky, vypočtené podle povrchu těla.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina citrónová, polysorbát 80, bezvodý ethanol, makrogol 300.

6.2 Inkompatibility

Do připraveného roztoku pro intravenózní podání se nesmí přidávat jiné léky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Chemická a fyzikální stabilita po naředění na koncentraci 0,2 mg/ml do infuzních roztoků 5% glukosy nebo 0,9% chloridu sodného byla prokázána na dobu 120 hodin při teplotě 15-25 °C a po naředění na koncentraci 0,4 mg/ml do obou infuzních roztoků na dobu 24 hodin při teplotě 15-25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po naředění.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastový kryt, krabička. Velikost balení: 1 lahvička 100 mg/5 ml

1 lahvička 200 mg/10 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava pro intravenózní podání:

Etoposide-Teva se ředí 5% glukosou pro intravenózní podání nebo 0,9% chloridem sodným pro intravenózní podání tak, aby výsledná koncentrace činila 0,2 mg/ml nebo 0,4 mg/ml. Etoposid se fyzikálně nemísí s jinými léky.

Roztok se známkami precipitace musí být zlikvidován.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/347/98-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9.12.1998/10.11.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.2.2014

11/11