Sp.zn.sukls193010/2014, sukls193011/2014, sukls193012/2014, sukls193013/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Estaldem 5 mg /2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Estaldem 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Estaldem 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Estaldem 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

5 mg /2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 5 mg, což odpovídá oxycodonum 4,5 mg a naloxoni hydrochloridum dihydricum odpovídající naloxoni hydrochloridum

2,5 mg a naloxonum 2,25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 16,0 mg monohydrátu laktosy.

10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 10 mg, což odpovídá oxycodonum 9 mg a naloxoni hydrochloridum dihydricum odpovídající naloxoni hydrochloridum 5 mg a naloxonum 4,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 32,0 mg monohydrátu laktosy.

20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 20 mg, což odpovídá oxycodonum 18 mg a naloxoni hydrochloridum dihydricum odpovídající naloxoni hydrochloridum 10 mg a naloxonum 9,0 mg.

40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 40 mg, což odpovídá oxycodonum 36 mg a naloxoni hydrochloridum dihydricum odpovídající naloxoni hydrochloridum 20 mg a naloxonum 18,0 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Estaldem 5 mg /2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Světle modré, kulaté, konvexní, potahované tablety o průměru 7,2 mm.

Estaldem 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Bílé až téměř bílé, oválné, konvexní, potahované tablety o délce 13,2 mm.

Estaldem 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Růžové, oválné, konvexní, potahované tablety o délce 10,2 mm.

Estaldem 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Světle oranžové až okrové, oválné, konvexní, potahované tablety o délce 13,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik.

Opioidní antagonista naloxon se přidává, aby působil proti zácpě navozené opioidem tím, že blokuje lokální působení oxykodonu na opioidní receptory ve střevě.

Estaldem je indikován k léčbě dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Analgesie

Analgetický účinek přípravku Estaldem je ekvivalentní účinku přípravků s oxykodon-hydrochloridem s prodlouženým uvolňováním.

Dávkování má být upraveno podle intenzity bolesti a citlivosti každého jednotlivého pacienta. Nebude-li předepsáno jinak, má se přípravek Estaldem podávat následovně:

Dospělí

Obvyklá počáteční dávka u pacientů, kteří opioidy doposud nedostávali činí 10 mg /5 mg oxykodon-hydrochloridu/ naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech.

Pacienti, kteří již dostávají opioidy, mohou začít na vyšších dávkách přípravku Estaldem a to v závislosti na jejich předchozích zkušenostech s opioidy.

Estaldem 5 mg /2,5 mg je určen pro titraci dávky při zahájení léčby opioidy a pro přizpůsobení individuální dávky.

Maximální denní dávka přípravku Estaldem je 160 mg oxykodon-hydrochloridu a 80 mg naloxon-hydrochloridu. Maximální denní dávka je vyhrazena pro pacienty, kterým již byla nastavena stabilní denní dávka oxykodonu/naloxonu a kteří potřebují zvýšení dávky. Zvláštní pozornost má být věnována pacientům s poruchou funkce ledvin a pacientům s mírnou poruchou funkce jater, pokud je zvýšení dávky zvažováno. U pacientů vyžadujících vyšší dávky přípravku Estaldem je třeba zvážit podávání dodatečného oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním ve stejných časových intervalech, přičemž je třeba vzít v úvahu maximální denní dávku 400 mg oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním. V případě dodatečného dávkování oxykodon-hydrochloridu může dojít k narušení prospěšného účinku naloxon-hydrochloridu na funkci střev.

Při úplném ukončení léčby přípravkem Estaldem s následným přechodem na jiný opioid lze očekávat zhoršení funkce střev.

Někteří pacienti, kteří užívají přípravek Estaldem podle pravidelného časového rozvrhu, vyžadují analgetika s okamžitým uvolňováním jako „záchrannou“ medikaci při průlomové bolesti. Estaldem je přípravek s prodlouženým uvolňováním, proto není určen k léčbě průlomové bolesti. Při léčbě průlomové bolesti by se jedna dávka „záchranné medikace“ měla přibližně rovnat jedné šestině ekvivalentní denní dávky oxykodon-hydrochloridu. Potřeba více než dvou dávek „záchranné“ medikace denně je obvykle signálem, že dávku přípravku Estaldem je třeba zvýšit. Toto zvýšení je třeba provádět postupně, každý den nebo každý druhý den, dvakrát denně, přičemž se dávka oxykodon-hydrochloridu bude zvyšovat o 5 mg a dávka naloxon-hydrochoridu o 2,5 mg, nebo v případě potřeby o 10 mg a 5 mg, až do dosažení stabilní dávky. Cílem je stanovit specifickou dávku podávanou pacientovi dvakrát denně, která si zachová přiměřený analgetický účinek a při níž bude potřeba záchranné medikace minimální po celou dobu léčby bolesti.

Přípravek Estaldem se užívá ve stanovené dávce dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu. Pro většinu pacientů je vhodné symetrické podávání léku (ve stejných dávkách ráno a večer) podle pevného časového rozvrhu (každých 12 hodin), ale u některých pacientů může být v závislosti na individuální bolesti vhodné asymetrické dávkování uzpůsobené podle modelu bolesti. Obecně platí, že by měla být zvolena nejnižší účinná analgetická dávka.

Při léčbě nemaligní bolesti obvykle postačí dávky do 40 mg oxykodon-hydrochloridu a 20 mg naloxon-hydrochloridu, ale mohou být nutné i vyšší dávky.

Starší pacienti

Stejně jako u mladších dospělých se má dávkování upravit podle intenzity bolesti a citlivosti jednotlivých pacientů.

Pacienti s poruchou funkce jater

Klinické studie prokázaly, že plasmatické koncentrace oxykodonu a naloxonu se zvyšují u pacientů s poruchou funkce jater. Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než v případě oxykodonu (viz bod 5.2). Klinický význam vystavení pacientů s poruchou funkce jater relativně vysoké dávce naloxonu není dosud znám. Je nutná opatrnost při podávání přípravku Estaldem pacientům s mírnou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater je Estaldem kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Klinické studie prokázaly, že plasmatické koncentrace oxykodonu a naloxonu se zvyšují u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než v případě oxykodonu. Klinický význam vystavení pacientů s poruchou funkce ledvin relativně vysoké dávce naloxonu není dosud znám. Je nutné být opatrný při podávání přípravku Estaldem pacientům s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Estaldem nebyla u dětí a dospívajících do 18 let stanovena. K dispozici nejsou žádná data.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Estaldem se užívá ve stanovených dávkách dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu.

Tablety s prodlouženým uvolňováním je možné užívat s jídlem nebo bez jídla a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety s prodlouženým uvolňováním se musí polykat celé, nerozlomené, nerozkousané ani nerozdrcené.

Doba užívání

Přípravek Estaldem se nemá podávat po dobu delší, než je absolutně nezbytné. Je-li nutná dlouhodobá léčba s ohledem na povahu a závažnost nemoci, vyžaduje se důsledné a pravidelné sledování, do jaké míry je další léčba nezbytná.

Analgesie

Pokud již pacient nepotřebuje léčbu opioidy, doporučuje se dávku postupně snižovat (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

•    Veškeré případy, kdy j sou kontraindikovány opioidy,

•    Závažné dýchací obtíže s hypoxií a/nebo hyperkapnií,

•    Závažná chronická obstrukční plicní nemoc,

•    Cor pulmonale,

•    Závažné bronchiální astma,

•    Paralytický ileus nevyvolaný opioidy,

•    Středně těžká až těžká porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hlavním rizikem nadměrného užití opioidů je respirační deprese.

Je třeba být opatrný při podávání přípravku Estaldem starším a oslabeným pacientům, pacientům s paralytickým ileem, způsobeným opioidy, pacientům se závažně zhoršenou funkcí plic, pacientům se spánkovou apnoí, s myxedémem, hypotyreózou, Addisonovou nemocí (nedostatečnost kůry nadledvin), toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofií prostaty, alkoholismem, delirium tremens, pankreatitidou, hypotenzí, hypertenzí, preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním, poraněním hlavy (vzhledem k riziku zvýšení intrakraniálního tlaku), epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím anebo pacientům, kteří užívají MAO inhibitory.

Pozornost je třeba věnovat podávání přípravku Estaldem pacientům s mírným poškozením jater nebo ledvin. U pacientů se závažným poškozením ledvin je pečlivé lékařské sledování nezbytné.

Výskyt průjmu může být považován za možný důsledek působení naloxonu.

U pacientů dlouhodobě léčených vyššími dávkami opioidů, může přechod na přípravek Estaldem zpočátku vyvolat abstinenční syndromy. Takoví pacienti vyžadují zvýšenou pozornost.

Přípravek Estaldem není vhodný k léčbě abstinenčních příznaků.

Během dlouhodobého podávání se může u pacienta vyvinout tolerance na lék a pacient tak bude vyžadovat vyšší dávky, aby bylo možné udržet požadovaný účinek. Dlouhodobé podávání přípravku Estaldem může vést k fyzické závislosti. Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout při okamžitém přerušení terapie. Pokud již léčba přípravkem Estaldem není nutná, je žádoucí snižovat denní dávky postupně, aby se předešlo abstinenčním příznakům (viz bod 4.2).

Existuje možnost vzniku psychické závislosti (adikce) na opioidních analgetikách, včetně přípravku Estaldem. Přípravek Estaldem se má používat zvlášť opatrně u pacientů dříve závislých na alkoholu a drogách. Samotný oxykodon má podobný profil zneužívání jako jiné silné agonistické opioidy.

Aby se nenarušilo prodloužené uvolňování, musí se tablety užívat celé, nerozlámané na kousky, nerozdrcené a nerozkousané. Rozlámání, rozkousání nebo rozdrcení tablet pro usnadnění spolknutí vede k rychlejšímu uvolnění léčivých látek a k absorpci možné letální dávky oxykodonu (viz bod 4.9).

Pacienti, u kterých se vyskytla somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení vozidel nebo obsluhy strojů. Dále je nutno zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením v kombinaci s přípravkem Estaldem (viz body 4.5 a 4.7).

Souběžné užívání přípravku Estaldem s alkoholem může zvýšit nežádoucí účinky přípravku; je třeba se vyvarovat jejich souběžného užívání.

Neprováděly se studie bezpečnosti a účinnosti oxykodonu a naloxonu u dětí a dospívajících do 18 let. Proto se použití tohoto přípravku u dětí a dospívajících do 18 let nedoporučuje.

Neexistují klinické zkušenosti u pacientů s nádorovým onemocněním spojeným s peritoneální karcinomatózou nebo sub-okluzivním syndromem v pokročilém stádiu karcinomu trávicího traktu nebo pánve. Proto se užívání přípravku Estaldem u těchto pacientů nedoporučuje.

Přípravek Estaldem se nedoporučuje k předoperačnímu použití ani k pooperačnímu použití prvních 12-24 hodin. Podle typu a rozsahu chirurgického zákroku, podle zvolené anestesie, další medikace a individuálního stavu pacienta závisí přesné načasování pro zahájení pooperačního léčení pomocí přípravku Estaldem na pečlivém posouzení rizik a prospěchu u každého jednotlivého pacienta.

Jakémukoliv zneužití přípravku Estaldem drogově závislými osobami má být zabráněno.

Je-li přípravek Estaldem zneužit parenterálně, intranasálně nebo perorálně osobami, závislými na agonistech opioidních receptorů, jako je heroin, morfin nebo methadon, potom se očekává, že se dostaví výrazné abstinenční příznaky - kvůli charakteristice naloxonu jako antagonisty opioidních receptorů - anebo zintenzivní již existující abstinenční příznaky (viz bod 4.9).

Přípravek Estaldem obsahuje dvojitou polymerovou matrici, určenou výhradně k perorálnímu podání. Lze očekávat, že parenterální injekční podání složek tablet s prodlouženým uvolňováním (zejména mastku) bude mít za následek lokální nekrózu tkáně a plicní granulomy anebo může vést k jiným závažným a případně letálním nežádoucím účinkům.

Prázdnou matrici tablet s prodlouženým uvolňováním je možné vidět ve stolici.

Přípravek Estaldem 5 mg/2,5 mg a 10 mg/5 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním, obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy, intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli přípravek Estaldem 5 mg/2,5 mg a 10 mg/5 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mají depresivní účinek na CNS (např. jiné opioidy, sedativa, hypnotika, antidepresiva, fenothiaziny, neuroleptika, antihistaminika a antiemetika) mohou zvyšovat depresivní účinek přípravku Estaldem na CNS (např. respirační deprese).

Alkohol může zesilovat farmakodynamické účinky přípravku Estaldem; je třeba se vyvarovat jejich souběžného užívání.

Klinicky relevantní změny v mezinárodním normalizovaném poměru (INR nebo Quick-value) v obou směrech byly pozorovány u jednotlivců, pokud se společně aplikoval oxykodon a kumarinové antikoagulanty.

Oxykodon je primárně metabolizován přes CYP3A4 izomery a částečně přes CYP2D6 izomery (viz bod 5.2). Aktivita těchto metabolitů může být inhibována nebo indukována podáváním různých léčiv nebo doplňků stravy. Může být proto nutné upravit dávky přípravku Estaldem.

Inhibitory CYP3A4 jako makrolidová antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, telithromycin), azolová antimykotika (např. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibitory proteáz (např. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidin a grapefruitová šťáva mohou způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrací oxykodonu v plazmě. Snížení dávky Estaldemu a následná úprava titrace může být nezbytná.

Induktory CYP3A4 jako rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná mohou indukovat metabolismus oxykodonu a způsobit zvýšení clearance léčiva, což má za následek snížení koncentrací oxykodonu v plazmě. Doporučuje se zvýšená opatrnost a může být nutná další titrace, aby bylo dosaženo odpovídající úrovně tlumení symptomů.

Teoreticky mohou léčivé přípravky, které inhibují aktivitu CYP2D6, jako paroxetin, fluoxetin a chinidin, způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrace oxykodonu v plazmě. Souběžné podávání s CYP2D6 inhibitory mělo bezvýznamný vliv na eliminaci oxykodonu a také nemělo vliv na farmakodynamiku oxykodonu.

In vitro studie metabolismu ukazují, že se neočekávají žádné klinicky významné interakce mezi oxykodonem a naloxonem.

Pravděpodobnost klinicky relevantních interakcí mezi paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou nebo naltrexonem a kombinací oxykodonu a naloxonu je v případě terapeutických koncentrací minimální.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné údaje o užívání přípravku Estaldem těhotnými ženami a při porodu. Omezené údaje o užívání oxykodonu v těhotenství u člověka nepřinášejí důkaz o zvýšení rizika vrozených vad. O užívání naloxonu v těhotenství jsou k dispozici nedostatečná klinická data. Ale systémová expozice žen naloxonu po užívání přípravku Estaldem je poměrně nízká (viz bod 5.2). Oxykodon i naloxon přecházejí do placenty. Studie kombinace oxykodonu a naloxonu na zvířatech nebyla provedena (viz bod 5.3). Studie oxykodonu a naloxonu podávaných samostatně zvířatům neprokázaly teratogenní ani embryotoxické účinky.

Dlouhodobé užívání oxykodonu v těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence. Pokud se podává při porodu, může oxykodon způsobit u novorozence respirační depresi.

Přípravek Estaldem se má užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky pro nenarozené dítě nebo novorozence.

Kojení

Oxykodon přechází do mateřského mléka. Byl naměřen poměr koncentrace mezi mlékem a plazmou 3,4:1, proto jsou možné účinky oxykodonu na kojence. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka. Ale po užití přípravku Estaldem jsou systémové hladiny naloxonu velmi nízké (viz bod 5.2). Riziko pro kojence však nelze vyloučit, především po užití více dávek přípravku Estaldem kojící matkou. Kojení má být přerušeno během léčby přípravkem Estaldem.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádná data týkající se fertility.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Estaldem má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. To platí zejména na počátku léčby přípravkem Estaldem, po zvýšení dávky nebo rotaci anebo v případě, že se přípravek Estaldem kombinuje s jinými CNS depresanty. Pacienti, u nichž je konkrétní dávka stabilizována, nemusí být nutně omezováni. Proto se pacienti mají poradit se svým lékařem, zda mohou řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení přípravkem Estaldem, u nichž se vyskytla somnolence a / nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být informováni, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo ostatní riziku vážného úrazu nebo smrti (například při obsluze strojů), dokud tyto opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4 a 4.5).

4.8    Nežádoucí účinky

Níže uvedené frekvence jsou podkladem pro posouzení nežádoucích účinků:

Velmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až > 1/10)

Méně časté (>1/1 000 až > 1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až > 1/1 000)

Velmi vzácné (>1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

U každé skupiny poruch jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky při léčbě bolesti

Systémová klasifikace podle MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Poruchy imunitního systému		Hypersensitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Snížená chuť k jídlu nebo ztráta chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy	Insomnie	Abnormální myšlení, úzkost, zmatenost, deprese, nervozita, neklid		Euforická nálada, halucinace, noční můry
Poruchy nervového systému	Závrať, bolest hlavy, somnolence	Křeče1, zhoršená pozornost, poruchy řeči, synkopa, tremor		Parestezie, sedace
Poruchy oka		Poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu	Vertigo
Srdeční poruchy		Angina pectoris2, palpitace	Tachykardie
Cévní poruchy	Návaly horka	Snížený krevní tlak, zvýšený krevní tlak
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe, rinorea, kašel	Zívání	Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy	Bolesti břicha, zácpa, průjem, sucho v ústech, dyspepsie, zvracení, nauzea, flatulence	Distenze břicha	Potíže se zuby	Říhání
Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšení hodnot jaterních enzymů, žlučová kolika
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Pruritus, kožní reakce, hyperhidróza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Svalové spasmy, záškuby svalů, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest		Nucení na močení		Zadržování moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu				Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenické stavy, únava	Bolest na hrudi, mrazení, abstinenční syndrom, malátnost, bolest, periferní edém
Vyšetření		Vyšetření	Zvýšení hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Zranění při nehodách
zvláště u pacientů s epilepsií nebo s prec		ispozicí ke křečím

² zvláště u pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční U léčivé látky oxvkodonu-hvdrochloridu jsou známy další nežádoucí účinky:

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem může oxykodon způsobit respirační depresi, miózu, bronchiální spasmy a spasmy hladkého svalstva a může potlačit kašlací reflex.

Systémová klasifikace podle MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Infekce a infestace			Herpes simplex
Poruchy imunitního				Anafylaktická reakce
systému
Poruchy metabolismu a výživy		Dehydratace	Zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy	Změna nálady a osobnosti, snížená aktivita, psychomotorická hyperaktivita	Agitovanost, poruchy vnímání (např. derealizace), snížené libido, léková závislost
Poruchy nervového systému		Porucha koncentrace, migréna, dysgeuzie, hypertonie, mimovolné svalové kontrakce, hypoestezie, abnormální koordinace
Poruchy ucha a labyrintu		Poruchy sluchu

Cévní poruchy		Vasodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dysfonie
Gastrointestinální poruchy	Škytavka	Dysfagie, ileus, tvorba vředů v ústech, stomatitida	Melena, krvácivost dásní
Poruchy jater a žlučových cest				Cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Suchá kůže	Urtikárie
Poruchy ledvin a močových cest	Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu				Amenorea
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Otok, žízeň, tolerance léků

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování Symptomy intoxikace

Podle anamnézy pacienta se předávkování přípravkem Estaldem může projevit symptomy, které jsou způsobeny buď oxykodonem (agonista opioidních receptorů) nebo naloxonem (antagonista opioidních receptorů).

Symptomy předávkování oxykodonem zahrnují miózu, respirační depresi, somnolence přecházející do stuporu, ochablost kosterního svalstva, bradykardii a hypotenzi. V závažnějších případech se může vyskytnout kóma, nekardiogenní plicní edém a oběhové selhání s fatálními následky.

Symptomy předávkování samotným naloxonem jsou nepravděpodobné.

Léčba intoxikace

Abstinenční příznaky z předávkování naloxonem je třeba léčit symptomaticky v dobře kontrolovaném prostředí.

Klinické symptomy naznačující předávkování oxykodonem lze léčit podáním opioidních antagonistů (např. 0,4-2 mg naloxon-hydrochloridu intravenózně). Podání je třeba opakovat ve dvou až tříminutových intervalech dle klinické potřeby. Také je možné aplikovat infuzi 2 mg naloxon-hydrochloridu v 500 ml 0,9% chloridu sodného nebo 5% dextrózy (0,004 mg/ml naloxonu). Infuzi je třeba podat v poměru k dříve podaným dávkám bolusu a podle reakce pacienta.

Je třeba zvážit výplach žaludku.

V případě potřeby lze použít podpůrné prostředky (umělá ventilace, kyslík, vazopresory a infuze tekutin) pro zvládnutí oběhového šoku při předávkování. Při srdeční zástavě nebo arytmii je třeba provést srdeční masáž nebo defibrilaci. V případě potřeby je nutno zavést umělou ventilaci. Je třeba zachovat metabolismus tekutin a elektrolytů.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidy, přírodní opiové alkaloidy ATC kód: N02AA55

Mechanismus účinku

Oxykodon a naloxon mají afinitu pro kappa, mí a delta receptory opiátů v mozku, páteři a v periferních orgánech (např. střevo). Oxykodon působí jako agonista opioidního receptoru na těchto receptorech a váže se na endogenní opioidní receptory v CNS. Naloxon je naopak čistý antagonista, působící na všechny typy opioidních receptorů.

Farmakodynamické účinky

Kvůli výraznému first-pass metabolismu je biologická dostupnost naloxonu po perorálním podání <3%, a proto je klinicky relevantní systémový účinek nepravděpodobný. Kvůli lokálnímu konkurenčnímu antagonismu opioidním receptorem zprostředkovaného oxykodonového účinku naloxonu ve střevu snižuje naloxon poruchy funkce vyprazdňování, které jsou typické pro léčení opioidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Opioidy mohou ovlivnit hypotalamo-hypofyzárně-adrenální nebo gonadální osy. Ke sledovaným změnám patří zvýšení prolaktinu v séru a snížená hladina kortisolu a testosteronu v plazmě. Klinické příznaky se mohou vyskytnout jako důsledek těchto hormonálních změn.

Preklinické studie předkládají různé účinky přírodních opioidů na složky imunitního systému. Klinický význam těchto nálezů není znám. Není známo, zda oxykodon, polosyntetický opioid, má podobné účinky na imunitní systém, jako opioidy přírodní.

Analgesie

Dvanáctitýdenní paralelní skupinová dvojitě slepá studie provedená u 322 pacientů trpících zácpou způsobenou opioidy ukázala, že pacienti léčení kombinací oxykodon-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu měli v posledním týdnu léčby průměrně o jednu spontánní stolici (bez laxativ) více ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali v užívání podobných dávek tablet oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním (p<0,0001). Užívání laxativ v prvních čtyřech týdnech bylo ve skupině léčené oxykodonem a naloxonem významně nižší než ve skupině léčené pouze oxykodonem (31% oproti 55%, p<0,0001). Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii provedené na 265 pacientech bez rakoviny, kteří užívali denní dávky oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg, ve srovnání s pacienty léčenými pouze oxykodon-hydrochloridem ve stejných dávkách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Oxykodon-hvdrochlorid

Absorpce

Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost až 87%.

Distribuce

Po absorpci je oxykodon rozváděn po celém těle. Přibližně 45% je vázáno na plasmatické bílkoviny. Oxykodon rovněž prochází placentou a může být nalezen v mateřském mléce.

Biotransformace

Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé glukuronidové konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému cytochromu P450. Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění farmakodynamiky oxykodonu. Vliv metabolitů na celkový farmakodynamický účinek je nevýznamný.

Eliminace

Oxykodon a jeho metabolity jsou vylučovány močí a stolicí.

Naloxon-hydrochlorid

Absorpce

Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost <3%.

Distribuce

Naloxon přechází do placenty. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka. Biotransformace a eliminace

Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Doba účinku závisí na dávce a cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Naloxon je metabolizován v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6p-naloxol a jeho glukuronidy.

Kombinace oxykodon-hydrochloridu/ naloxon-hydrochloridu (Estaldem)

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu z oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu tablety s prodlouženým uvolňováním j sou ekvivalentní vlastnostem tablet oxykodonu s prodlouženým uvolňováním, podávanými společně s tabletami naloxonu s prodlouženým uvolňováním.

Vzájemná zaměnitelnost všech sil přípravku Estaldem byla prokázána.

Po perorálním podání oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu tablety s prodlouženým uvolňováním v maximální dávce zdravým subjektům jsou koncentrace naloxonu v plazmě tak nízké, že není možné provést farmakokinetickou analýzu. Je ovšem možné provést farmakokinetickou analýzu naloxon-3-glukuronidu jako markeru surogátu, protože jeho koncentrace v plazmě je dostatečně vysoká pro změření /hodnocení.

Po vysoce tučné snídani je biologická dostupnost a maximální koncentrace oxykodonu v plazmě (C_max) po požití oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu tablety s prodlouženým uvolňováním přibližně o 16 - 30% vyšší ve srovnání se stavem půstu. To bylo hodnoceno jako klinicky irelevantní, a proto je možné užívat oxykodon-hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid tablety s prodlouženým uvolňováním s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).

In vitro studie metabolismu léku ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí s oxykodon-hydrochloridem/naloxon-hydrochloridem tablety s prodlouženým uvolňováním je nepravděpodobný.

Starší pacienti

Oxykodon

U starších pacientů se hodnota AUC_Toxykodonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 118% (90% C.I.: 103, 135). Hodnota C_max oxykodonu se zvýšila průměrně na 114% (90% C.I.: 102, 127). Hodnota C_min oxykodonu se zvýšila průměrně na 128% (90% C.I.: 107, 152).

Naloxon

U starších pacientů se hodnota AUC_T naloxonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 182% (90% C.I.: 123, 270). Hodnota C_max naloxonu se zvýšila průměrně na 173% (90% C.I.: 107, 280). Hodnota C_min naloxonu se zvýšila průměrně na 317% (90% C.I.: 142, 708).

Naloxon-3 -glukuronid

U starších pacientů se hodnota AUC_T naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 128% (90% C.I.: 113, 147). Hodnota C_max naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 127% (90% C.I.: 112, 144). Hodnota C_min naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 125% (90% C.I.: 105, 148).

Pacienti s poruchou funkce jater

Oxykodon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUC_INF oxykodonu zvýšila průměrně na 143% (90% C.I.: 111, 184), 319% (90% C.I.: 248, 411) a 310% (90% C.I.: 241, 398) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) a 191% (90% C.I.: 158, 231) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t_1/2Z oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138, 215) a 183% (90% C.I.: 145, 221) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUCt naloxonu zvýšila průměrně na 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) a 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota C_max naloxonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater zvýšila průměrně na 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) a 5252% (90% C.I.: 3124, 8830) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství dat se ti_/2Z a odpovídající AUC_INF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt.

Naloxon-3 -glukuronid

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením jater se hodnota AUC_INF naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90% C.I.: 72, 227) a 125% (90% C.I.: 71, 222) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota C_max naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 141% (90% C.I.: 100, 197) a 118% (90% C.I.: 84, 166) u pacientů s mírným a středním poškozením jater a u pacientů se závažným poškozením jater se snížila na 98% (90% C.I.: 70, 137) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t_1/2Z naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s mírným poškozením jater zvýšila průměrně na 117% (90% C.I.: 72, 161) a u pacientů se středním a závažným poškozením jater se snížila na 77% (90% C.I.: 32, 121) a 94% (90% C.I.: 49, 139) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Oxykodon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila průměrně na 153% (90% C..: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) a 224% (90% C.I.: 190, 266) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) a 167% (90% C.I.: 142, 196) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota ti/₂z se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 149%, 123% a 142% ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUC_t naloxonu zvýšila průměrně na 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) a 7612% (90% C.I.: 984, 58871) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 1076% (90% C.l.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981) a 1675% (90% C.I.: 240, 11676) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství dat se t_1/2Z a odpovídající AUC_INF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUC_t. Poměry mohly být ovlivněny nemožností plně charakterizovat profily plazmy s naloxonem u zdravých jedinců.

Naloxon-3 -glukuronid

U pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin se hodnota AUC_INF naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) a 525% (90% C.I.: 354, 781) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota C_max naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin zvýšila průměrně na 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) a 239% (90% C.I.: 179, 320) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. U hodnoty t_1/2Z naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru k žádné významné změně mezi pacienty s poškozením ledvin a zdravými jedinci.

Zneužití

Aby se zabránilo narušení vlastnosti prodlouženého uvolňování, nesmí se přípravek Estaldem drtit, lámat na kousky ani kousat, protože to vede k rychlejšímu uvolňování aktivních látek. Kromě toho má naloxon pomalé vylučování, je-li podán intranasálně. Obě tyto vlastnosti znamenají, že zneužití přípravku Targin nebude mít zamýšlený účinek. U potkanů, závislých na oxykodonu, vedlo intravenózní podání oxykodonu/naloxonu v poměru 2:1 k abstinenčním příznakům.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejsou k dispozici žádné údaje ze studií reprodukční toxicity pro kombinaci oxykodonu a naloxonu.

Studie provedené pro jednotlivé složky na samicích i samcích potkanů ukázaly, že oxykodon v dávkách do 8 mg/kg živé hmotnosti nemá vliv na plodnost a raný vývoj embrya a nezpůsobil malformace u potkanů v dávkách do 8 mg/kg a u králíků v dávkách 125 mg/kg živé hmotnosti. Ale u králíků bylo při statistickém hodnocení jednotlivých plodů pozorováno zvýšení vývojových změn v souvislosti s dávkou (zvýšený výskyt 27 obratlů před kostí křížovou, nadbytečné páry žeber). Při statistickém hodnocení těchto parametrů pomocí vrhů se zvýšil pouze výskyt 27 obratlů před kostí křížovou a pouze ve skupině, které byla podávána dávka 125 mg/kg, což je dávka, která vyvolala silné farmakotoxické účinky u březích zvířat. Studie prenatálního a postnatálního vývoje potkanů F1 ukázala, že tělesná hmotnost potkanů, kterým byla podávána denní dávka 6 mg/kg, byla nižší ve srovnání s tělesnou hmotností kontrolní skupiny při dávkách snižujících hmotnost matky a příjem potravy (NOAEL 2 mg/kg ž.h.). Nebyl pozorován účinek na fyzické, reflexologické a smyslové vývojové parametry ani na indexy chování a reprodukce. Standardní studie perorální reprodukční toxicity naloxonu ukazují, že vysoké perorální dávky naloxonu nebyly teratogenní ani embryo/fetotoxické a nemají nepříznivý vliv na perinatální a postnatální vývoj. Naloxon ve velmi vysokých dávkách (800 mg/kg/denně), které vyvolaly významnou toxicitu u samic potkanů (např. snížení tělesné hmotnosti, křeče), způsobil zvýšenou úmrtnost mláďat v období ihned po porodu. Ale u živých mláďat nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj nebo chování.

Dlouhodobé studie karcinogenity kombinace oxykodon/naloxon ani samostatného přípravku oxykodonu se neprováděly. U naloxonu se prováděla 24měsíční studie perorální karcinogenity na

Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa,

Potahová vrstva tablety: Hypromelosa,

Amonio-methakrylátový kopolymer,

Povidon,

Mastek,

Triacetin,

Stearylalkohol,

Magnesium-stearát,

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky pro 40 mg/ 20 mg a 20 mg/10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním v PVC/PVDC/PVC-Al blistrech.

1 rok pro 10 mg/5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním v PVC/PVDC/PVC-Al blistrech.

9 měsíců pro 5 mg/2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním v PVC/PVDC/PVC-Al blistrech.

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Tablety s prodlouženým uvolňováním jsou k dispozici v dětských bezpečnostních, perforovaných, jednodávkových, odlupovatelných PVC/PVDC/PVC- Al blistrech v balení po 10x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 98x1 a 100x1 tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Estaldem 5 mg /2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/200/16-C Estaldem 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/201/16-C Estaldem 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/202/16-C Estaldem 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/203/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.5.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

4.5.2016

16