Esomeprazole Polpharma 40 Mg
Sp.zn.sukls191402/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Esomeprazole Polpharma 40 mg, prášek pro přípravu infuzního/injekčního roztoku
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička obsahuje esomeprazolum 40 mg (ve formě esomeprazolum natricum). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro přípravu infuzního/injekčního roztoku Bílý až téměř bílý porézní koláč nebo prášek (lyofilizát)
Pro roztok naředěný 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného je pH přibližně 9,6 a osmolarita je přibližně 304 mOsm/kg.
Pro roztok naředěný 5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného je pH přibližně 10,2 a osmolarita je přibližně 336 mOm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Esomeprazole Polpharma je indikován v následujících případech:
• k léčbě zvýšené žaludeční sekrece, když je perorální podání nemožné z následujících důvodů:
- gastroezofageální refluxní choroby u pacientů s ezofagitidou a/nebo závažnými symptomy refluxu;
- léčení žaludečních vředů v důsledku terapie pomocí NSAID;
- prevence žaludečních a dvanácterníkových vředů souvisejících s terapií pomocí NSAID u rizikových pacientů.
• k prevenci opakované krvácivosti po terapeutické endoskopii v důsledku akutního krvácení žaludečních nebo dvanácterníkových vředů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčení zvýšené žaludeční sekrece, když není možné perorální podání
Pacienti, kteří nemohou lék užívat perorálně, mohou být léčeni parenterálně pomocí 20-40 mg jednou denně. Pacienti s refluxní ezofagitidou by měli dostat 40 mg jednou denně. Pacienti léčení symptomaticky kvůli refluxnímu onemocnění by měli být léčeni 20 mg jednou denně. K léčení žaludečních vředů v důsledku terapie NSAID se používá obvykle dávka 20 mg jednou denně. Pro prevenci žaludečních nebo dvanácterníkových vředů souvisejících s terapií NSAID se rizikovým pacientům podává 20 mg jednou denně. Intravenózně se přípravek obvykle podává krátce a co nejdříve se přechází na perorální podání.
Prevence opakované krvácivosti žaludečních a dvanácterníkových vředů
Po terapeutické endoskopii prováděné pro akutní krvácení žaludečního nebo dvanácterníkového vředu se podává 80 mg ve formě bolusové infuze po dobu 30 minut; poté následuje nepřetržité intravenózní podání v dávce 8 mg/h podávané po 3 dny (72 hodin).
Po tomto období parenterální léčby následuje po dobu 4 týdnů perorální acidosupresivní terapie.
Způsob podání Injekce Dávka 40 mg
Rozředěný roztok se podává jako pomalá intravenózní injekce po dobu minimálně 3 minut. Dávka 20 mg
Polovina rozředěného roztoku se podává jako pomalá intravenózní injekce po dobu přibližně 3 minut. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.
Infuze
Dávka 40 mg
Rozředěný roztok se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 až 30 minut.
Dávka 20 mg
Polovina rozředěného roztoku se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 až 30 minut. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.
Bolusová dávka 80 mg
Rozředěný roztok se podává jako nepřetržitá intravenózní infuze po dobu 30 minut.
Dávka 8 mg/h
Rozředěný roztok se podává jako nepřetržitá intravenózní infuze po dobu 71,5 hodiny (vypočítaná rychlost infuze je 8 mg/hod. Viz bod 6.3 Použitelnost rozředěného roztoku).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Esomeprazole Polpharma se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících, neboť není dost informací o bezpečnosti a účinnosti použití u této věkové kategorie.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k nedostatku zkušeností s použitím u pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností se u takových pacientů doporučuje při léčbě zvýšená opatrnost (Viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Gastroezofageální refluxní choroba: U pacientů s lehkým až středně závažným zhoršením jaterních funkcí není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým postižením jaterních funkcí by neměla být překročena maximální denní dávka 20 mg přípravku Esomeprazole Polpharma (viz bod 5.2).
Krvácivé vředy: Úprava dávkování není nutná u pacientů s lehkým až středně těžkým zhoršením jaterních funkcí. U pacientů s těžkým postižením jaterních funkcí může po zahajovací bolusové dávce 80 mg přípravku Esomeprazole Polpharma stačit nepřetržitá intravenózní infuze dávky 4 mg/h po dobu 71,5 hodin (viz bod 5.2).
Starší pacienti
U starších pacientů není úprava dávkování nutná.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Esomeprazol se, stejně jako jiné inhibitory protonové pumpy (PPI), nesmí podávat společně s nelfinavirem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Vzniknou-li jakékoli znepokojivé příznaky (např. výrazný nezamýšlený úbytek hmotnosti, opakované zvracení, dysfagie, hematemeze nebo meléna) a v případě přítomnosti nebo podezření na přítomnost žaludečního vředu, nelze vyloučit malignitu, protože přípravek Esomeprazole Polpharma může mírnit její příznaky a oddálit tak správnou diagnózu.
Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k určitému zvýšení rizika gastrointestinálních infekcí, jako jsou infekce vyvolané rody Salmonella nebo Campylobacter (viz bod 5.1).
Souběžné podávání účinné látky esomeprazol s atazanavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Jestliže se kombinace atazanaviru s inhibitorem protonové pumpy považuje za nezbytnou, doporučuje se pečlivé klinické sledování, pokud se zvýší dávka atazanaviru na 400 mg se 100 mg ritonaviru; nesmí se překročit dávka 20 mg esomeprazolu.
Esomeprazol je inhibitor CYP2C19. Při zahajování nebo ukončování léčby účinnou látkou esomeprazol je nutno zvážit potenciální interakce s léky metabolizovanými prostřednictvím CYP2C19. Byla pozorována interakce mezi klopidogrelem a omeprazolem (viz bod 4.5). Klinický význam této interakce není jasný. Proto není souběžné použití esomeprazolu a klopidogrelu vhodné.
Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (déle než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10-40%.
K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia.
Hypomagnezémie
U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy, jako je esomeprazol, byly hlášeny případy závažné hypomagnezémie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok.
Hypomagnezémie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnéziem.
U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou působit hypomagnezémii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnézia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu.
Subakutní kožní lupus erythematodes (SCLE)
S inhibitory protonové pumpy jsou velmi vzácně spojeny případy SCLE. Pokud se objeví léze, zejména na místech, kde je kůže vystavena slunečním paprskům, a pokud jsou tyto léze doprovázeny bolestí kloubů, pacient by měl neprodleně vyhledat lékařskou pomoc a lékař by měl zvážit vysazení přípravku Esomeprazole Polpharma. SCLE, který se vyvinul po předchozí léčbě některým inhibitorem protonové pumpy, může zvyšovat riziko SCLE i u jiných inhibitorů protonové pumpy.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé přípravky s pH-dependentní absorpcí
Snížení kyselosti žaludku během léčby esomeprazolem může zvýšit nebo snížit absorpci léčiv, pokud stupeň kyselosti ovlivňuje mechanismus absorpce. Tak jako při užívání ostatních inhibitorů žaludeční sekrece anebo antacid se může při léčbě esomeprazolem snížit absorpce ketokonazolu a itrakonazolu.
Interakce byly hlášeny mezi omeprazolem a některými proteázovými inhibitory. Klinický význam a mechanizmus těchto hlášených interakcí nejsou vždy zcela jasné. Zvýšená hodnota žaludečního pH během léčby pomocí omeprazolu může vstřebávání proteázových inhibitorů měnit. Další potenciální mechanizmy interakcí pak zahrnují inhibici CYP 2C19. U atazanaviru a nelfinaviru byly hlášeny snížené sérové hladiny při podávání spolu s omeprazolem a v důsledku toho se souběžné podávání nedoporučuje. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) s atazanavirem 300 mg/ ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k výraznému snížení účinku atazanaviru (přibližně 75% snížení AUC, Cmax a Cmin). Navýšení dávky atazanaviru na 400 mg vliv omeprazolu na účinek atazanaviru nekompenzovalo. Souběžné podání omeprazolu (20 mg denně) s atazanavirem 400 mg/ ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo přibližně k 30% snížení účinku atazanaviru ve srovnání s účinkem pozorovaným u atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg denně bez omeprazolu v dávce 20 mg denně. Souběžné podání omeprazolu (40 mg denně) snížilo průměrné hodnoty AUC, Cmax a Cmin nelfinaviru o 36-39% a průměrné hodnoty AUC, Cmax a Cmin pro farmakologicky aktivní metabolit M8 se snížily o 75-92%. U saquinaviru (se současným ritonavirem) byly při souběžném podávání omeprazolu (40 mg denně) zjištěny zvýšené sérové hladiny (80-100%). Léčba pomocí omeprazolu v dávce 20 mg denně neměla žádný vliv na účinek darunaviru (se souběžným ritonavirem) a amprenaviru (se souběžným ritonavirem). Léčba pomocí esomeprazolu v dávce 20 mg denně neměla žádný vliv na účinek amprenaviru (se souběžným ritonavirem i bez něj). Léčba pomocí omeprazolu v dávce 40 mg denně neměla žádný dopad na účinek lopinaviru (se souběžným ritonavirem). Vzhledem k podobným farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se souběžné podávání s esomeprazolem a atazanavirem nedoporučuje a souběžné podávání s esomeprazolem a nelfinavirem je kontraindikováno.
Látky metabolizované izoenzymem CYP2C19
Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Proto, jestliže se esomeprazol kombinuje s látkami, které jsou metabolizovány CYP2C19 - jako např. s diazepamem, citalopramem, imipraminem, klomipraminem, fenytoinem atd. - mohou být plazmatické koncentrace těchto látek zvýšeny a může být nutné snížit dávky. Současné perorální podávání 30 mg esomeprazolu snížilo o 45% clearanci diazepamu, substrátu pro CYP2C19. Současné perorální podávání 40 mg esomeprazolu a fenytoinu zvýšilo o 13% minimální plazmatické hladiny fenytoinu podávaného epileptikům. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace fenytoinu při zahájení a ukončení terapie esomeprazolem. Omeprazol (40 mg jednou denně) zvýšil o 15% Cmax a o 41% AUC vorikonazolu, substrátu CYP2C19.
Současné perorální podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v klinické studii prokázalo, že protrombinový čas zůstává ve stanovených rozmezích. Postmarketingově však
v několika ojedinělých případech byly při současném perorálním podávání hlášeny zvýšené hodnoty INR klinického významu. Při zahájení a ukončení současné léčby warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty se doporučuje monitorování INR.
U zdravých dobrovolníků současné podávání esomeprazolu v dávce 40 mg a cisapridu vyvolalo 32% zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu (tJ/2) o 31%, nikoli však významné zvýšení maximálních hladin cisapridu v plazmě. Mírně prodloužený interval QTc, pozorovaný po podání cisapridu samotného, se při podání cisapridu v kombinaci s esomeprazolem dále neprodloužil.
Klinicky významné účinky esomeprazolu na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu se neprokázaly.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí in vivo s vysokou intravenózní dávkou (80 mg + 8 mg/h). Při takovém režimu může být vliv esomeprazolu na léky metabolizované CYP2C19 výraznější a pacienti se musí během 3-denního intravenózního léčení pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.
Ve zkřížené klinické studii se podával samotný klopidogrel (300 mg při zahájení a pak 75 mg/denně) a s omeprazolem (80 mg ve stejnou dobu jako klopidogrel) po dobu 5 dní. Při souběžném podávání klopidogrelu a omeprazolu se účinek aktivního metabolitu klopidogrelu snížil o 46% (1. den) a 42% (5. den), stejně tak se snížila průměrná inhibice agregace destiček (IPA) o 47% (24 h) a 30% (5. den). V jiné studii se prokázalo, že podání klopidogrelu a omeprazolu v různou dobu nepředešlo interakci, která bude patrně vyvolána inhibičním účinkem omeprazolu na CYP2C19. Z observačních a klinických studií byly pokud jde o velké kardiovaskulární příhody hlášeny rozporuplné informace o klinických důsledcích farmakokinetických a farmakodynamických interakcí.
Účinky jiných léčiv na farmakokinetiku esomeprazolu
Esomeprazol metabolizují izoenzymy CYP2C19 a CYP3A4. Současné perorální podání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 - klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) zdvojnásobilo expozici (AUC) esomeprazolu. Současné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4 může zvýšit dostupnost esomeprazolu na více než dvojnásobek. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvýšil AUCT omeprazolu o 280%. Úprava dávek esomeprazolu není v žádné z těchto situací zpravidla nutná. Úpravu dávek je však třeba zvážit u pacientů s těžkou poruchou jater a tam, kde je indikována dlouhodobá terapie.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Není k dispozici dostatek klinických údajů o podávání esomeprazolu těhotným ženám. Studie s použitím esomeprazolu u zvířat neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky z hlediska embryonálního nebo fetálního vývoje. Studie u zvířat provedené s racemickou směsí neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na březost, průběh porodu nebo poporodní vývoj. Při předepisování přípravku Esomeprazole Polpharma těhotným ženám je nutná opatrnost.
Kojení
Není známo, zda esomeprazol přechází do lidského mateřského mléka. Studie u kojících žen nebyly provedeny. Proto se nemá přípravek Esomeprazole Polpharma v průběhu kojení užívat.
Fertilita
Studie na zvířatech s racemickou směsí omeprazolu podávaného perorálně nenenaznačují vliv na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Esomeprazole Polpharma pravděpodobně nebude schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje ovlivňovat.
4.8 Nežádoucí účinky
V klinických pokusech s používáním esomeprazolu podávaného perorálně nebo intravenózně i ze sledování perorálního esomeprazolu po jeho zavedení na trh byly zjištěny či hlášeny jako suspektní níže uvedené nežádoucí účinky. Jednotlivé reakce jsou klasifikovány podle frekvence svého výskytu následujícím způsobem: časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: Leukopenie, trombocytopenie Velmi vzácné: Agranulocytóza, pancytopenie
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Reakce z přecitlivělosti, např. horečka, angioneurotický edém a anafylaktická reakce/šok
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Periferní edém
Vzácné: Hyponetrémie
Není známo: Hypomagnezémie (viz bod 4.4)
Psychiatrické poruchy Méně časté: Nespavost Vzácné: Rozrušenost, zmatenost, deprese Velmi vzácné: Agresivita, halucinace
Poruchy nervového systému Časté: Bolesti hlavy
Méně časté: Závratě, parestézie, spavost Vzácné: Poruchy chuťového vnímání
Poruchy oka
Vzácné: Rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: Závratě
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: Bronchospazmus
Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolesti břicha, zácpa, průjem, nadýmání, nevolnost/zvracení
Méně časté: Sucho v ústech
Vzácné: Stomatitida, gastrointestinální kandidóza
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Zvýšené hodnoty jaterních enzymů
Vzácné: Hepatitida se žloutenkou nebo bez ní
Velmi vzácné: Selhání jater, encefalopatie u pacientů s již dříve existující poruchou jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Lokální reakce po podání*
Méně časté: Dermatitida, svědění, vyrážka, kopřivka Vzácné: Vypadávání vlasů, fotosenzitivita
Velmi vzácné: Erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (TEN)
Není známo: Subakutní kožní lupus erythematodes (viz bod 4.4).
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Fraktury proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů (viz. bod 4.4) Vzácné: Artralgie, myalgie Velmi vzácné: Svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: Intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Velmi vzácné: Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vzácné: Pocit zhoršeného zdravotního stavu, zvýšené pocení
* Lokální reakce po podání byly zjištěny hlavně ve studii s vysokým dávkováním po dobu 3 dní (72 hodin). Viz bod 5.3.
Nevratné zhoršení zraku bylo hlášeno v ojedinělých případech u kriticky nemocných pacientů, kteří se léčili pomocí intravenózní injekce omeprazolu (ve formě racemátu), zvláště pak ve vysokých dávkách, nicméně příčinná souvislost zjištěna nebyla.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování
Se záměrným předávkováním jsou zkušenosti dodnes velmi omezené. Příznaky popsané v souvislosti s požitím 280 mg byly gastrointestinální obtíže a slabost. Jednorázové perorální dávky 80 mg esomeprazolu ani intravenózní dávky 308 mg esomeprazolu po dobu 24 hodin nevyvolávaly žádné příznaky. Specifické antidotum není známo. Esomeprazol se z vysokého podílu váže na plazmatické proteiny, a proto se nedá dobře dialyzovat. V jakémkoli případě předávkování je terapie vždy symptomatická a uplatňují se obecná podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitor protonové pumpy; léky k léčení peptického vředu a gastro-ezofageální refluxní choroby (GORD)
ATC kód: A02B C05
Esomeprazol je S-izomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specificky cíleným mechanismem účinku. Působí jako specifický inhibitor kyselinové pumpy v parietální (krycí) buňce žaludeční sliznice. Jak R-izomer, tak i S-izomer omeprazolu mají podobné farmakodynamické účinky.
Mechanismus účinku
Esomeprazol je slabá zásada; koncentruje se a mění se na účinnou formu v silně kyselém prostředí sekretorických kanálků parietální buňky, kde inhibuje enzym H+K-ATPázu - kyselinovou pumpu, a inhibuje jak bazální, tak i stimulovanou sekreci kyseliny.
Farmakodynamické účinky
Po pěti dnech perorálního podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu se žaludeční pH udržovalo nad hodnotou 4,0 po dobu průměrně 13 hodin a 17 hodin a déle než 24 hodin v případě pacientů se symptomatickou chorobou GORD (gastroezofageální refluxní choroba). Účinek je podobný bez ohledu na to, zda se esomeprazol podává perorálně nebo intravenózně.
Za využití AUC jako zástupného parametru hodnot koncentrace v plazmě byla po požití esomeprazolu per os zjištěna závislost mezi inhibicí sekrece kyseliny a expozicí účinné látce.
Při intravenózním podání 80 mg esomeprazolu jako bolusové infuze trvající 30 minut a následné nepřetržité intravenózní infuze v dávce 8 mg/h po dobu 23,5 hodiny se hodnota pH v žaludku udržovala vyšší než 4 po dobu průměrně 21 hodin a vyšší než 6 po dobu průměrně 11-13 hodin ve srovnání s 24 hodinami u zdravých subjektů.
Zhojení refluxní ezofagitidy pomocí perorálního esomeprazolu v dávkách po 40 mg nastává u přibližně 78 % pacientů po čtyřech týdnech, u 93 % pacientů pak k němu dochází po osmi týdnech.
V randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením peptického vředu s charakteristikou Forrest Ia, Ib, Ila či Ilb (9%, 43%, 38% a 10%) rozděleni do skupiny užívající esomeprazol infuzní roztok (n=375) či placebo (n=389). Po endoskopické hemostáze dostali pacienti buď 80 mg esomeprazolu jako 30-min intravenózní infuzi a pak 72-h nepřetržitou infuzi v dávce 8 mg/hod nebo placebo po dobu 72 hod. Po počátečních 72 hodinách dostávali všichni pacienti nezaslepeně 40 mg esomeprazolu perorálně. po dobu 27 dní na potlačení kyselosti. U skupiny na esomeprazolu se opětovné krvácení do 3 dní vyskytlo v 5,9%, u placeba to bylo v 10,3%. 30 dní po léčbě byly tyto hodnoty 7,7% pro esomeprazol oproti 13,6% pro placebo.
V průběhu léčby antisekretorickými přípravky se jako odpověď na sníženou sekreci kyseliny zvyšuje koncentrace gastrinu v séru.
U některých pacientů byl v průběhu dlouhodobé léčby pomocí perorálního esomeprazolu zjištěn zvýšený počet ECL buněk (enterochromaffin-like) související možná se zvýšenými koncentracemi gastrinu v séru.
Byl popsán vývoj žaludečních glandulárních cyst s poněkud vyšší frekvencí u pacientů dlouhodobě léčených perorálními antisekretorickými přípravky. Tyto změny představují fyziologický důsledek výrazné inhibice kyselinové sekrece, jsou benigní a pravděpodobně reverzibilní.
Snížená žaludeční kyselost v důsledku čehokoliv, včetně inhibitorů protonové pumpy, zvyšuje v žaludku počet bakterií, které normálně obývají gastrointestinální trakt. Léčba pomocí inhibitorů protonové pumpy tedy může vést k lehce zvýšenému nebezpečí gastrointestinálních infekcí jako jsou infekce způsobované rodem Salmonella a Campylobacter.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem za ustáleného stavu je u zdravých jedinců přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol je z 97% vázán na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Esomeprazol se kompletně metabolizuje systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní podíl metabolismu esomeprazolu je závislý na polymorfním CYP2C19 odpovědném za tvorbu hydroxylových a demetylovaných metabolitů esomeprazolu. Zbývající podíl metabolismu je závislý na jiné specifické izoformě enzymu, na CYP3A4, odpovědné za tvorbu sulfonovaného esomeprazolu, hlavního metabolitu v plazmě.
Eliminace
Hodnoty uvedené níže charakterizují především farmakokinetiku u jedinců s funkčním enzymem CYP 2C19, tj. u jedinců s extenzivním metabolizmem.
Při podávání jednou denně se esomeprazol mezi dvěma aplikacemi z plazmy kompletně eliminuje bez jakékoli tendence ke kumulaci.
Hlavní metabolity esomeprazolu nemají na sekreci kyseliny žaludeční žádný vliv. Téměř 80 % perorálně podaného esomeprazolu se ve formě metabolitů vylučuje močí, zatímco zbytek je odváděn stolicí. Necelé 1 % lze nalézt v moči ve formě mateřské látky.
Linearita/nelinearita
Celková plazmatická clearance je zhruba 17 l/h po jednorázovém podání a zhruba 9 l/h po opakované aplikaci. Plazmatický eliminační poločas je asi 1,3 hodiny po opakovaném podávání jednou denně. Celková expozici (AUC) v plazmě se při opakovaném podávání esomeprazolu zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a po opakované aplikaci vede k nelineárnímu zvýšení AUC. Uvedená časová a dávková závislost je způsobena snížením metabolismu prvního průchodu (first-pass metabolismu) a snížením systémové clearance, pravděpodobně vyvolaným inhibicí enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovým metabolitem.
Po opakovaných dávkách 40 mg podaných jako intravenózní injekce je průměrná maximální plazmatická koncentrace přibližně 13,6 pmol/l. Průměrná maximální plazmatická koncentrace po odpovídajících perorálních dávkách činí přibližně 4,6 pmol/l. Ve srovnání s perorálním podáním lze po intravenózním podání vidět menší zvýšení (asi 30%) u celkové expozice.
Po intravenózním podání esomeprazolu ve formě 30-minutové infuze (40 mg, 80 mg nebo 120 mg) s následnou nepřetržitou infuzí (4 mg/h nebo 8 mg/h) po dobu 23,5 hodin dochází ke zvýšení celkové expozice závislé lineárně na dávce.
Zvláštní populace pacientů Pomalí metabolizátoři
Přibližně 2,9 ± 1,5% populace chybí funkční enzym CYP2C19 a jsou proto označováni jako pomalí metabolizátoři. U těchto jedinců katalyzuje metabolismus esomeprazolu hlavně CYP3A4. Po opakovaném perorálním podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla průměrná celková expozice přibližně o 100% vyšší u pomalu metabolizujících osob než u jedinců s funkčním enzymem CYP2C19 (tj. u extenzivně metabolizujících osob). Střední maximální koncentrace v plazmě byly v průměru vyšší o cca 60%. Podobné rozdíly byly zjištěny i u intravenózního podání esomeprazolu. Tyto nálezy však nemají pro dávkování esomeprazolu význam.
U starších osob (ve věku 71 až 80 let) se metabolismus esomeprazolu významně nemění.
Pohlaví
Po jednorázovém perorálním podání 40 mg esomeprazolu je průměrná celková expozice přibližně o 30 % vyšší u žen než u mužů. Po opakovaném podávání jednou denně nebyl žádný rozdíl v závislosti na pohlaví zjištěn. Podobné rozdíly byly zjištěny i u intravenózního podání esomeprazolu. Tyto nálezy však nemají pro dávkování esomeprazolu význam.
Porucha funkce jater
Metabolismus esomeprazolu u pacientů s mírnou až středně závažnou dysfunkcí jater může být zhoršen. U pacientů s těžkým postižením jaterních funkcí je pak metabolizmus zpomalen, což má za následek zvětšení celkové expozice esomeprazolu na dvojnásobek. V důsledku této skutečnosti by se u pacientů s GORD a s těžkou jaterní dysfunkcí neměla překračovat dávka 20 mg esomeprazolu. Pro pacienty s krvácivými vředy a těžkým postižením jater by měla po zahajovací bolusové dávce 80 mg stačit k následné nepřetržité intravenózní infuzi maximální dávka 4 mg/h po dobu 71,5 hodin. Esomeprazol nebo jeho hlavní metabolity nevykazují při dávkování jednou denně žádnou tendenci k akumulaci.
Porucha funkce ledvin
Studie u pacientů se sníženou funkcí ledvin se neprováděly. Ledviny jsou odpovědné za exkreci metabolitů esomeprazolu, ale nikoli za eliminaci mateřské látky. Nepředpokládá se tedy, že by se metabolizmus esomeprazolu u pacientů s poruchou ledvinových funkcí měnil.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém nebo opakovaném podávání, embryo-fetální toxicity a mutagenity neprokazovaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity při perorálním podávání racemické směsi potkanům zjistily hyperplazii ECL-buněk a karcinoidy. Tyto účinky na žaludek jsou u potkanů důsledkem dlouhodobé výrazné hypergastrinémie žaludku vyvolané sníženou tvorbou žaludeční kyseliny a vyvíjejí se u potkanů po dlouhodobém podávání inhibitorů sekrece žaludeční kyseliny. V neklinickém programu pro intravenózní lékovou formu esomeprazolu nebyl zjištěn žádný průkaz podráždění cév, zjištěna však byla lehká zánětlivá reakce u tkání v místě injekce, a to po subkutánním (paravenózním) injekčním podání. Viz bod 4.8.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát dinatrium-edetátu
Roztok hydroxidu sodného 1mol/l, ad pH 11,3-11,7
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodu 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
21 měsíců (neotevřené)
Doba použitelnosti po rozpuštění / naředění
Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění byla prokázána u koncentrací mezi 0,4 mg/ml a 8,0 mg/ml po dobu 12 hodin při 25°C.
Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 12 hodin při 25oC.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchováváme při teplotě do 30°C.
Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rozpuštění (a naředění) - viz odstavec 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
15 ml, typ I, lahvička z bezbarvého skla kvality dle Evropského lékopisu, uzavřená chlorobutylovou zátkou a hliníkovým „flip-off‘ krytem s tmavě modrým plastikovým víčkem.
Velikost balení: 1 a 10 lahviček
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Před podáním se musí naředěný roztok prohlédnout, zda neobsahuje nerozpuštěné částečky nebo zda není zabarven. K aplikaci lze použít pouze čirý roztok. Pouze k jednorázovému podání.
Při podávání dávky 20 mg se použije pouze polovina objemu naředěného roztoku. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.
Injekce
Injekční roztok se připraví přidáním 5 ml 0,9% chloridu sodného k intravenóznímu podání do lahvičky s esomeprazolem.
Naředěný injekční roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.
Infuze
Infuzní roztok se připraví rozpuštěním obsahu jedné lahvičky s esomeprazolem až ve 100 ml 0,9% chloridu sodného k intravenóznímu podání.
Naředěný infuzní roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.
Infuze 80 mg
Infuzní roztok se připraví rozpuštěním obsahu dvou lahviček s esomeprazolem 40 mg až ve 100 ml 0,9% chloridu sodného k intravenóznímu podání.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplinska Street, 83-200 Starogard Gdanski, Polsko
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
8.
09/192/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
9.3.2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
2.12.2015
12