PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

^^Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Esbriet 267 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje pirfenidonum 267 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

Dvoudílné tobolky s neprůhlednou bělavou až bílou spodní částí a bělavou až bílou neprůhlednou horní částí s hnědým nápisem „PFD 267 mg” obsahující bílý až bledě žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    T erapeutické indikace

Přípravek Esbriet je určen k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Esbriet má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě idiopatické plicní fibrózy.

Dávkování

Dospělí

Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku devět tobolek denně následujícím způsobem:

•    1. až 7. den: jedna tobolka třikrát denně (801 mg denně),

•    8. až 14. den: dvě tobolky třikrát denně (1 602 mg denně),

•    15. den a další dny: tři tobolky třikrát denně (2 403 mg denně).

Doporučená denní dávka přípravku Esbriet u pacientů s onemocněním IPF je tři 267 mg tobolky třikrát denně s jídlem, což činí celkem 2403 mg denně.

Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta.

Pacienti, kteří přeruší léčbu přípravkem Esbriet na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají znovu zahájit léčbu tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky až k doporučené denní dávce.

Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit rovnou na dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.

Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání

Gastrointestinálnípříhody: Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků, je třeba je upozornit, aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky přetrvávají, je možné dávku přípravku Esbriet snížit na 1-2 tobolky (267-534 mg) 2-3krát denně s jídlem, a poté dávku podle tolerance pacienta postupně zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky pokračují, je možné dát pacientovi pokyn, aby na 1 až 2 týdny přerušil léčbu, aby mohly symptomy odeznít.

Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka: Pokud se u pacientů vyskytne mírná až střední fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, mají být znovu upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným filtrem a nevystavovat se slunečnímu záření (viz bod 4.4). Dávkování přípravku Esbriet je možné snížit na 3 tobolky denně (1 tobolka třikrát denně). Pokud vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se léčba přípravkem Esbriet na 15 dní přerušit, přičemž při novém zahájení léčby je třeba postupně zvyšovat doporučenou denní dávku stejným způsobem jako během úvodního období postupného zvyšování dávky.

Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu začít podávat přípravek Esbriet a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní dávku podle uvážení lékaře.

Jaterní funkce: Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alanin a/nebo aspartát aminotransferáz (ALT/AST) s nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu, je třeba dávkování přípravku Esbriet upravit nebo léčbu přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávkování upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater (tj. Child Pugh třída A a B) není nutná žádná úprava dávkování. Protože však u některých jedinců s mírnou až střední poruchou funkce jater může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba postupovat u této skupiny pacientů při léčbě přípravkem Esbriet obezřetně. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Přípravek Esbriet nebyl studován u pacientů se závažným poškozením jater nebo s terminálním onemocněním jater a nemá se u těchto pacientů používat (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Během léčby se doporučuje sledování jaterní funkce a v případě zvýšených hodnot může být nutné upravit dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha _ funkce ledvin

U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Pacienti se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být přípravkem Esbriet léčeni (viz body

4.3 a 5.2).

Pediatrická _ populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Esbriet u pediatrické populace v léčbě onemocnění IPF. Způsob podání

Přípravek Esbriet se používá perorálně. Tobolky se polykají vcelku, zapijí se vodou a užívá se spolu s jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nevolnosti a závratí (viz body 4.8 a 5.2).

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4).

•    Současné užívání fluvoxaminu (viz bod 4.5).

•    Závažné poškození jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4).

•    Závažné poškození funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo terminální onemocnění ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní funkce

U pacientů léčených přípravkem Esbriet bylo hlášeno zvýšení hodnot ALT a AST větší než trojnásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN, upper limit of normal). Tyto nálezy byly vzácně spojeny se současným zvýšením hladin celkového bilirubinu v séru. Před zahájením léčby přípravkem Esbriet mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin), přičemž tyto testy se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech a posléze každé 3 měsíce (viz bod 4.8). Pokud dojde k významnému zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz, je třeba dávkování přípravku Esbriet změnit nebo léčbu přerušit podle níže uvedených pokynů. U pacientů s prokázaným zvýšením hladiny ALT, AST nebo bilirubinu během léčby může být třeba upravit dávkování následujícím způsobem.

Doporučení v případě zvýšení hladiny ALT/AST

Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby přípravkem Esbriet ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí >3 až <5násobku ULN, má se přerušit podávání jiných léčivých přípravků, vyloučit jiné příčiny a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Pokud je to klinicky vhodné, dávkování přípravku Esbriet má být sníženo nebo přerušeno. Jakmile se hodnoty testů jaterních funkcí vrátí do normálního rozmezí, je možné opět začít podávat přípravek Esbriet a postupně podle tolerance zvyšovat jeho dávkování až k doporučené denní dávce.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz <5násobku ULN a současně se vyskytnou symptomy nebo hyperbilirubinémie, má se léčba přípravkem Esbriet přerušit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy většímu než na pětinásobek ULN, má se léčba přípravkem Esbriet přerušit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Porucha funkce jater

U osob se středně závažnou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice přípravku Esbriet o 60 %. Přípravek Esbriet je třeba užívat obezřetně u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jater (tj. Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice přípravku. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Přípravek Esbriet nebyl studován u jedinců se závažným poškozením jater a nemá být u těchto pacientů ani používán.

Fotosenzitivní reakce a vyrážka

Během léčby přípravkem Esbriet je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se přímému slunečnímu záření (včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali krémy s ochranným filtrem, aby nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali žádné další léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat pokyn, aby příznaky fotosenzitivní reakce nebo vyrážku oznámili svému lékaři. Závažné fotosenzitivní reakce jsou méně časté. Ve středně závažných až závažných případech fotosenzitivní reakce nebo vyrážky může být nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu (viz bod 4.2).

Angioedém

Byl hlášen angioedém (v některých případech závažný), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním, ve spojení s používáním přípravku Esbriet během sledování po uvedení na trh. Proto pacienti, u nichž se objeví známky či příznaky angioedému po podání přípravku Esbriet, musí léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem se musí léčit podle standardů péče. Přípravek Esbriet nepoužívejte u pacientů s angioedémem po podání přípravku Esbriet v anamnéze (viz bod 4.3).

Závratě

U pacientů užívajících přípravek Esbriet byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytly závratě, šlo o ojedinělý případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání 22 dnů. Pokud se závratě nezlepší nebo se jejich závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování nebo dokonce přerušení léčby přípravkem Esbriet.

Únava

U pacientů užívajících přípravek Esbriet byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7).

Úbytek tělesné hmotnosti

U pacientů léčených přípravkem Esbriet byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají sledovat váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné hmotnosti považován za klinicky významný.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přibližně 70-80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho během léčby pirfenidonem vyvarovat.

Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1A2

Ve studii fáze 1 vedlo současné podání přípravku Esbriet a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu CYP1A2 s inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke čtyřnásobnému zvětšení expozice pirfenidonu.

Přípravek Esbriet je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz bod 4.3). Před zahájením léčby přípravkem Esbriet je třeba užívání fluvoxaminu přerušit a během léčby přípravkem Esbriet se mu vyhnout kvůli snížené clearanci pirfenidonu. Další léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1A2 a jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9, 2C19 a 2D6), nemají být během léčby pirfenidonem podávána.

Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se užívání přípravku Esbriet současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní dávku Esbrietu je třeba snížit na 801 mg (jedna tobolka třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda u pacienta nedochází v souvislosti s léčbou přípravkem Esbriet k nežádoucím účinkům. V případě potřeby lze Esbriet vysadit (viz bod 4.2 a 4.4).

Současné podání přípravku Esbriet a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo ke zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg dvakrát denně nezbytné, dávku Esbrietu je třeba redukovat na 1602 mg denně (dvě tobolky, třikrát denně). Esbriet je třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván v dávkách 250 mg či 500 mg jednou či dvakrát denně.

Přípravek Esbriet je třeba užívat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně silnými inhibitory enzymu CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).

Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a D6 (např. fluoxetin, paroxetin).

Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1A2

Studie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) na farmakokinetiku přípravku Esbriet. U kuřáků činila expozice pirfenidonu 50 % hodnoty expozice pozorované u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého přípravku a snížit expozici. Při léčbě přípravkem Esbriet je třeba se vyhnout silným induktorům enzymu CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu mezi kouřením cigaret a jeho schopností indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a během ní se má pacientům doporučit, aby přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali kouřit.

Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu) teoreticky vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.

Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak i dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky by se pokud možno neměly podávat.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o používání přípravku Esbriet u těhotných žen nejsou k dispozici.

U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.

Při vysokých dávkách přípravku (>1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu.

Podávání přípravku Esbriet v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů do mléka, což může vést k hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Esbriet pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání přípravku Esbriet.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Esbriet může způsobit závratě a únavu, což může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Bezpečnost přípravku Esbriet byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků a pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší než 5 let a někteří pacienti až po dobu do 10 let.

Nej častěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s přípravkem Esbriet o dávce 2403 mg/den v porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly nevolnost (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 % oproti 7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), trávicí potíže (16,1 % oproti 5,0 %), anorexie (11,4 % oproti 3,5 %), bolesti hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a fotosenzitivní reakce (9,3 % oproti 1,1 %).

Závažné nežádoucí účinky se vyskytovaly v klinických studiích přibližně stejně často u pacientů léčených přípravkem Esbriet o dávce 2403 mg/den jako u pacientů užívajících placebo.

Tabulka 1 ukazuje hlášené nežádoucí účinky s četností >2 % u 623 pacientů užívajících přípravek Esbriet při doporučeném dávkování 2403 mg/den v rámci tří klíčových studií fáze 3. Nežádoucí účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány po třídách orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000)] jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence podle databáze MedDRA
Infekce a infestace
Časté	Infekce horních cest dýchacích; infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné	Agranulocytóza1
Poruchy imunitního systému
Méně časté	Angioedém1
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté	Anorexie
Časté	Úbytek hmotnosti; snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté	Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Bolesti hlavy
Časté	Závratě; ospalost; dysgeuzie; letargie
Cévní poruchy
Časté	Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	Dušnost; kašel; produktivní kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Trávicí potíže (dyspepsie); nevolnost; průjem
Časté	Refluxní choroba jícnu; zvracení; distenze břicha; nepříjemné pocity v krajině břišní; bolest břicha; bolest v horní oblasti břicha; žaludeční obtíže; gastritida; zácpa; plynatost
Poruchy jater a žlučových cest
Časté	Zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy
Vzácné	Zvýšená hladina celkového bilirubinu v séru v kombinaci se zvýšením ALT a AST1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Fotosenzitivní reakce; vyrážka
Časté	Svědění; erytém; suchá pokožka; erytematózní vyrážka; makulární vyrážka; svědivá vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté	Myalgie; artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Únava
Časté	Astenie; bolest na hrudi, která není srdečního původu
Poranění, otravy a	procedurální komplikace
Časté	Spálení od slunce

1.    Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po dávku 4806 mg/den podávanou jako šest tobolek o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly mírné, dočasné a odpovídaly nej častěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.

V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).

Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-a) a interleukinu-1 beta (IL-1P), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých buněk v reakci na různé stimuly.

Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např. transformující růstový faktor beta (TGF-P) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).

Klinická účinnost

Klinická účinnost přípravku Esbriet byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.

Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících přípravek Esbriet (N=174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (N=174, p=0,001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet také významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p=0,014), 36. týdnu (p<0,001), 48. týdnu (p<0,001), a 60. týdnu (p<0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot >10 % (prahová hodnota udávající riziko mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).

Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií
	pirfenidon 2403 mg/den (N = 174)	placebo (N = 174)
Pokles >10 % nebo smrt nebo transplantace plic	35 (20 %)	60 (35 %)
Pokles menší než 10 %	97 (56 %)	90 (52 %)
Bez poklesu (změna FVC 0 %)	42 (24 %)	24 (14 %)

Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími přípravek Esbriet v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti >50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba přípravkem Esbriet ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba přípravkem Esbriet však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p=0,014),

36. týdnu (p<0,001) a 48. týdnu (p<0,001). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FvC >10 % u 23 % pacientů užívajících přípravek Esbriet a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3).

Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií
	pirfenidon 2403 mg/den (N = 171)	placebo (N = 173)
Pokles >10 % nebo smrt nebo transplantace plic	39 (23 %)	46(27 %)
Pokles menší než 10 %	88 (52 %)	89 (51 %)
Bez poklesu (změna FVC 0 %)	44 (26 %)	38 (22 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p<0,001, analýza ANCOVA). Kromě toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti >50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající přípravek Esbriet v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny užívající placebo (HR 0,77 [95 % CI, 0,47-1,28]).

Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den oproti placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u 555 pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48-91 %) a %DLco 42 % (rozmezí: 27-170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DL_co v procentech předpokládané hodnoty pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali Esbriet (N=278) v porovnání s pacienty na placebu (N=277; p<0,000001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet rovněž signifikantně omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) a 39 (p=0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o >10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů léčených přípravkem Esbriet v porovnání s 32 % pacientů na placebu (Tabulka 4).

Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií
	pirfenidon 2403 mg/den (N = 278)	placebo (N = 277)
Pokles o >10 % nebo úmrtí	46 (17 %)	88 (32 %)
Pokles o méně než 10 %	169 (61 %)	162(58 %)
Bez poklesu (změna FVC >0 %)	63 (23 %)	27 (10 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl signifikantně omezen u pacientů na přípravku Esbriet v porovnání s pacienty na placebu ve studii PIPF-016 (p=0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících přípravek Esbriet vykázalo pokles >50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den (3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank test).

Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den (srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na hmotnost) s placebem (N=110, N=109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem (0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p=0,042).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Esbriet u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podání přípravku Esbriet s jídlem vede k velkému snížení hodnoty C_max (o 50 %) a menšímu účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50-66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila, zatímco hodnota AUC činila 80-85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno. U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt nežádoucích účinků (nevolnost a závratě) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno. Proto se doporučuje podávat přípravek Esbriet s jídlem, aby se snížil výskyt nevolnosti a závratí.

Biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných v klinických studiích (1 až 100 pg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70-80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Studie in vitro a in vivo dosud neprokázaly žádné působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu), ani při koncentracích nebo dávkách výrazně přesahujících dávky, při kterých vykazuje aktivitu samotný pirfenidon.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance o přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater. Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se má u pacientů s mírným až středně závažným jaterním poškozením používat obezřetně a pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek Esbriet je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a

4.3) .

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírným až závažným poškozením funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je metabolizována převážně na 5-karboxypirfenidon a farmakokinetika tohoto metabolitu je u jedinců se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin změněná. Předpokládané množství nahromaděného metabolitu v rovnovážném stavu však není farmakodynamicky významné, neboť terminální eliminační poločas u těchto jedinců činí pouze 1-2 hodiny. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu <30ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a

4.3) .

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byl pozorován přírůstek hmotnosti jater u myší, potkanů a psů, často doprovázený centrilobulární hypertrofií jater. Po skončení léčby byl pozorován návrat do původního stavu (reverzibilita). Ve studiích kancerogenity prováděných u potkanů a myší byl pozorován zvýšený výskyt nádorů jater. Tyto jaterní nálezy odpovídají indukci jaterních mikrozomálních enzymů, což je účinek, který nebyl u pacientů užívajících přípravek Esbriet pozorován. Tyto nálezy se nepovažují za relevantní u lidí.

U samiček potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst počtu nádorů dělohy po podání dávky 1500 mg/kg/den, která je 37krát vyšší než lidská dávka 2403 mg/den. Výsledky mechanistických studií ukazují, že výskyt nádorů dělohy pravděpodobně souvisí s chronickou nerovnováhou pohlavních hormonů zprostředkovanou dopaminem, na které se podílí druhově specifický endokrinní mechanismus u potkanů, který se u člověka nevyskytuje.

Studie reprodukční toxicity neprokázaly u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu a postnatální vývoj mláďat a nebyly nalezeny ani důkazy teratogenního působení u potkanů (1000 mg/kg/den) ani králíků (300 mg/kg/den). U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě. Samice potkanů vykazovaly při vysokých dávkách (>450 mg/kg/den) prodloužení estrického cyklu a častý výskyt nepravidelného cyklu. Při vysokých dávkách přípravku (>1000 mg/kg/den) docházelo u samic potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu. Studie u laktujících samic potkanů ukazují, že pirfenidon a/nebo jeho metabolity se vylučují v mléce a může dojít k jejich nahromadění v mléce.

Pirfenidon nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické působení v rámci série standardních testů a nebyl mutagenní při testování po expozici UV záření. Při testování po expozici UV záření byl pirfenidon pozitivní ve stanovení fotoklastogenních účinků u plicních buněk čínských křečků.

U morčat byla po perorálním podání pirfenidonu a expozici UVA/UVB záření zaznamenána fototoxicita a podráždění. Závažnost fototoxických lézí byla snížena nanesením opalovacího krému.

Zhodnocení rizika pro životní prostředí

Pirfenidon zřejmě nepředstavuje možné riziko pro povrchovou vodu, mikroorganismy a podzemní vodu, ani pro bezobratlé žijící v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Povidon

Magnesium-stearát Obal tobolky

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Inkousty na potisk

Hnědé inkousty S-1-16530 nebo 03A2 obsahující: Šelak

Černý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Propylenglykol Hydroxid amonný

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky pro blistry.

3 roky pro lahvičky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Velikosti balení

Dvoutýdenní balení na zahajovací léčbu

7 blistrových stripů z PVC/PE/PCTFE hliníkové fólie, každý s obsahem 3 tobolek (dávka na 1. týden) ve společném balení se 7 blistrovými stripy z PVC/PE/PCTFE hliníkové fólie, každý s obsahem 6 tobolek (dávka na 2. týden). Jedno balení obsahuje celkem 63 tobolek.

Čtyřtýdenní balení na udržovací léčbu

14 blistrových stripů z PVC/PE/PCTFE hliníkové fólie, každý s obsahem 18 tobolek (dvoudenní zásoba). Obsah je 14 x 18 tobolek v blistrových stripech z perforované PVC/PE/PCTFE hliníkové fólie, celkem 252 tobolek v jednom balení.

Bílá 250 ml lahvička z HDPE s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 270 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. února 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 8. září 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

•    Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci zavede poregistrační studii bezpečnosti (PASS) ve formě registru pozorování, aby shromáždil demografické informace týkající se pacientů, kterým je přípravek Esbriet předepisován, a předpokládané nežádoucí účinky. Tyto informace by měly sloužit k dalšímu popisu dlouhodobého bezpečnostního profilu pirfenidonu založenému na zjištěných významných potenciálních rizicích a chybějících informacích, jak je podrobně popsáno v plánu řízení rizik přípravku Esbriet.

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby při zavádění přípravku Esbriet všichni lékaři, u nichž se očekává, že budou přípravek předepisovat, obdrželi informační balíček obsahující následující:

•    souhrn údajů o přípravku (SPC),

•    informace pro lékaře (kontrolní seznam týkající se bezpečnosti),

•    informace pro pacienta (PIL).

Kontrolní seznam týkající se bezpečnosti přípravku Esbriet by měl obsahovat tyto klíčové informace týkající se funkce jater a fotosenzitivity:

Jaterní funkce

•    Přípravek Esbriet je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením funkce jater a s terminálním onemocněním jater.

•    Během léčby přípravkem Esbriet se může objevit zvýšení hladin sérových transamináz.

•    Před zahájením léčby přípravkem Esbriet je třeba provést testy jaterních funkcí a poté je v pravidelných intervalech opakovat.

•    Je třeba pečlivě sledovat pacienty, u kterých dojde ke zvýšení hladin jaterních enzymů, a náležitě u nich upravit dávkování nebo léčbu přerušit.

Fotosenzitivita

•    Je třeba sdělit pacientům, že přípravek Esbriet je spojovaný s fotosenzitivními reakcemi a že je nutné přijmout preventivní opatření.

•    Pacientům by mělo být doporučeno, aby se nevystavovali nebo omezili vystavování se přímému slunečnímu záření (včetně solárních lamp).

•    Je třeba poučit pacienty, aby každý den používali ochranný krém, nosili oděv, který je chrání před slunečním zářením, a neužívali jiné léky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu.

Informace pro předepisující lékaře by je měly vést k tomu, aby hlásili závažné nežádoucí účinky a klinicky významné nežádoucí účinky vyžadující zvláštní pozornost včetně:

•    fotosenzitivních reakcí a kožních vyrážek,

•    abnormálních hodnot jaterních testů,

•    jakýchkoli dalších významných nežádoucích účinků podle uvážení předepisujícího lékaře.

•    Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis	Termín splnění
Postautorizační studie bezpečnosti Esbrietu (Pirfenidonu): Poregistrační studii bezpečnosti (PASS) ve formě registru pozorování ke zhodnocení dlouhodobé bezpečnosti v podmínkách běžného používání léčivého přípravku. Bezpečnostní aktualizace odpovídají harmonogramu PSURu. Závěrečná zpráva studie bude zaslána 30. září 2017.	30. září 2017

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH STRIPECH BLISTROVÉ STRIPY - ČTYŘTÝDENNÍ BALENÍ OBSAHUJÍCÍ 252 TOBOLEK

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Esbriet 267 mg tvrdé tobolky Pirfenidonum

2.    NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Ltd.

3.    POUŽITELNOST

EXP

Lot

5. JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Esbriet 267 mg tvrdé tobolky

Pirfenidonum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

•    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

•    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Esbriet a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Esbriet užívat

3.    Jak se přípravek Esbriet užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Esbriet uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Esbriet a k čemu se používá

Přípravek Esbriet obsahuje léčivou látku pirfenidon a používá se k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých.

IPF je onemocnění, při kterém tkáň ve Vašich plicích časem oteče a zjizví se, což následně vede k potížím při hlubokém dýchání. Vaše plíce pak nemohou správně pracovat. Přípravek Esbriet omezuje tvorbu jizev a otoku v plicích a pomáhá Vám lépe dýchat.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Esbriet užívat

Neužívejte přípravek Esbriet:

•    jestliže jste alergický(á) na pirfenidon nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

•    jestliže jste již měl(a) angioedém v souvislosti s pirfenidonem včetně příznaků, jako je otok obličeje, rtů a/nebo jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním,

•    jestliže užíváte léčivý přípravek fluvoxamin (užívá se k léčbě deprese a obsesivně-kompulzivní poruchy [OCD]),

•    pokud trpíte závažným nebo terminálním onemocněním jater,

•    pokud trpíte závažným nebo terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu.

Jestliže se Vás týká jakákoliv z výše uvedených podmínek, neužívejte přípravek Esbriet. Pokud si

nejste jistý/á, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Esbriet se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem

•    Při užívání přípravku Esbriet se můžete stát citlivější na sluneční záření (fotosenzitivní reakce). Během užívání přípravku Esbriet se vyhněte slunci (včetně solárních lamp). Každý den používejte ochranný krém a zahalujte si paže, nohy a hlavu, abyste se co nejméně vystavoval(a) slunečnímu záření (viz bod 4: Možné nežádoucí účinky).

•    Neměl(a) byste užívat další léčivé přípravky, jako např. tetracyklinová antibiotika (např. doxycyklin), které mohou zvyšovat Vaši citlivost na sluneční záření.

•    Měl(a) byste informovat svého lékaře, pokud trpíte mírnými až středně závažnými jaterními potížemi.

•    Měl(a) byste před léčbou přípravkem Esbriet a během ní přestat kouřit. Kouření cigaret může snížit účinek přípravku Esbriet.

•    Přípravek Esbriet může způsobovat závratě a únavu. Jestliže se máte účastnit činností, které vyžadují bdělost a koordinaci, buďte opatrný(á).

•    Přípravek Esbriet může způsobit úbytek váhy. Váš lékař bude v průběhu užívání tohoto léčivého přípravku sledovat Vaši tělesnou hmotnost.

Před zahájením léčby přípravkem Esbriet budete muset podstoupit krevní testy a poté je opakovat každý měsíc v průběhu prvních 6 měsíců a následně každé 3 měsíce, aby se zkontrolovalo, zda Vaše játra pracují správně. Je důležité podstupovat tyto pravidelné krevní testy po celou dobu užívání přípravku Esbriet.

Děti a dospívající

Nepodávejte přípravek Esbriet dětem a dospívajícím mladším 18 let.

Další léčivé přípravky a Esbriet

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Je to obzvlášť důležité, pokud užíváte následující léčivé přípravky, neboť ty mohou změnit účinek přípravku Esbriet.

Léčivé přípravky, které mohou zhoršit nežádoucí účinky přípravku Esbriet:

•    enoxacin (druh antibiotika),

•    ciprofloxacin (druh antibiotika),

•    amiodaron (užívá se k léčbě některých srdečních onemocnění),

•    propafenon (užívá se k léčbě některých srdečních onemocnění).

Léčivé přípravky, které mohou snížit účinnost přípravku Esbriet:

•    omeprazol (používá se například k léčbě zažívacích potíží a refluxní choroby jícnu),

•    rifampicin (druh antibiotika).

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Přípravek Esbriet s jídlem a pitím

Užívejte tento léčivý přípravek s jídlem nebo po něm, abyste snížil(a) riziko nežádoucích účinků, jako je nevolnost (pocit nevolnosti) a závratě (viz bod 4: Možné nežádoucí účinky).

Nepijte šťávu (džus) z grapefruitu, pokud užíváte tento léčivý přípravek. Grapefruit může přípravku Esbriet bránit ve správném působení.

Těhotenství, kojení a plodnost

Neužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste těhotná, plánujete těhotenství nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Riziko pro nenarozené dítě není známé.

Pokud kojíte, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka předtím, než začnete přípravek Esbriet užívat. Není známo, zda přípravek Esbriet přechází do mateřského mléka. Pokud kojíte a potřebujete užívat

přípravek Esbriet, Váš lékař s Vámi probere rizika a přínosy spojené s užíváním tohoto přípravku během kojení.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud máte po užití přípravku Esbriet závratě nebo se cítíte unavený(á).

3. Jak se přípravek Esbriet užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Svůj léčivý přípravek obvykle obdržíte v postupně se zvyšujících dávkách, jak je uvedeno dále:

•    prvních 7 dnů užívejte 1 tobolku třikrát denně s jídlem (celkem 801 mg/den),

•    od 8. do 14. dne užívejte 2 tobolky třikrát denně s jídlem (celkem 1 602 mg/den),

•    od 15. dne užívejte 3 tobolky třikrát denně s jídlem (celkem 2 403 mg/den).

Spolkněte tobolky celé a zapijte je vodou, během jídla nebo po jídle, abyste snížili riziko nežádoucích účinků, jako je nevolnost (pocit nevolnosti) a závratě. Pokud příznaky přetrvávají, navštivte svého lékaře.

Snížení dávkování kvůli nežádoucím účinkům

Pokud trpíte nežádoucími účinky, jako jsou například žaludeční potíže, jakékoli kožní reakce na sluneční záření nebo na solární lampy či významné změny hodnot Vašich jaterních enzymů, Váš lékař Vám může snížit dávku přípravku.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Esbriet, než jste měl(a)

Pokud jste užil(a) více tobolek, než jste měl(a), okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo nejbližší nemocniční pohotovost a vezměte léčivý přípravek s sebou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Esbriet

Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Dodržte alespoň tříhodinový odstup mezi jednotlivými dávkami. Neužívejte více tobolek, než je Vaše denní dávka předepsaná lékařem.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Esbriet

Nepřerušujte léčbu přípravkem Esbriet bez doporučení Vašeho lékaře. Pokud musíte z jakéhokoliv důvodu přestat užívat přípravek Esbriet na více než 14 po sobě jdoucích dní, zahájí Váš lékař léčbu znovu na dávce 1 tobolka třikrát denně, přičemž postupně bude dávkování zvyšovat až na 3 tobolky třikrát denně.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Přestaňte užívat přípravek Esbriet a okamžitě oznamte svému lékaři

• Pokud se u Vás vyskytne závažná alergická (hypersenzitivní) reakce, jako je například otok obličeje, rtů a/nebo jazyka, dechové potíže nebo sípavý dech.

•    Pokud se u Vás vyskytne závažná kožní reakce na sluneční záření nebo solární lampy, jako je například tvorba puchýřků na kůži a/nebo značné olupování kůže. Závažné fotosenzitivní reakce jsou méně časté. Během užívání přípravku Esbriet se vyhýbejte slunečnímu záření (včetně solárních lamp), denně používejte ochranný krém a zahalujte si paže, nohy a hlavu, abyste se co nejméně vystavoval(a) slunečnímu záření a omezil(a) tuto reakci.

•    Jestliže se necítíte dobře a máte zažloutlé oči nebo kůži či tmavou moč, případně spolu se svěděním kůže.

•    Pokud budete mít známky infekce, jako jsou například bolesti v krku, horečka, afty nebo příznaky podobné chřipce. Může být potřeba vyšetření krve, které ověří, zda tyto příznaky souvisejí s užíváním léku.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat

Jakmile si všimnete některého z následujících nežádoucích účinků, oznamte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):

•    kožní reakce po vystavování se slunci nebo po použití solárních lamp

•    pocit nevolnosti (nevolnost)

•    únava

•    průjem

•    trávicí nebo žaludeční potíže

•    nechutenství

•    bolest hlavy

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):

•    infekce v krku nebo v dýchacích cestách vedoucích do plic a/nebo sinusitida

•    infekce močového měchýře

•    úbytek hmotnosti

•    potíže se spánkem

•    závrať

•    pocit ospalosti

•    změny ve vnímání chuti

•    návaly horka

•    dušnost

•    kašel

•    žaludeční problémy, jako je reflux kyselin, zvracení, pocit nadmutosti, bolest břicha a nepříjemné pocity v břiše, pálení žáhy, pocit zácpy a plynatost

•    krevní testy mohou ukazovat zvýšené hladiny jaterních enzymů

•    kožní problémy, jako je svědění kůže, začervenání kůže nebo červená kůže, suchá kůže, kožní vyrážka

•    svalová bolest, bolesti v kloubech

•    pocit slabosti nebo pocit nedostatku energie

•    bolest na hrudi

•    spálení sluncem

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):

•    otok obličeje, rtů a/nebo jazyka, dýchací obtíže nebo sípání.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):

•    krevní testy mohou ukazovat pokles bílých krvinek.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Esbriet uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky a na krabičce za „Použitelné do“ nebo na blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Esbriet obsahuje

Léčivou látkou je pirfenidonum. Jedna tobolka obsahuje 267 mg pirfenidonu.

Pomocnými látkami jsou:

•    Obsah tobolky: mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, povidon, magnesium-stearát

•    Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171)

•    Hnědý inkoust na potisk tobolky: šelak, černý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), propylenglykol, hydroxid amonný

Jak přípravek Esbriet vypadá a co obsahuje toto balení

Tvrdé tobolky (tobolky) přípravku Esbriet mají neprůhlednou bílou spodní část a bílou neprůhlednou horní část s nápisem ‘PFD 267 mg’ vytištěným hnědým inkoustem. Tobolky obsahují bílý až bledě žlutý prášek.

Váš lék je k dispozici buď jako dvoutýdenní balení na zahajovací léčbu, jako čtyřtýdenní balení, anebo v lahvičce.

Dvoutýdenní balení na zahajovací léčbu obsahuje celkem 63 tobolek. Balení obsahuje 7 blistrových stripů s obsahem 3 tobolek v jednom stripu (1 tobolka v každé bublině na 1. týden) a 7 blistrových stripů s obsahem 6 tobolek v jednom stripu (2 tobolky v každé bublině na 2. týden).

Čtyřtýdenní balení obsahuje celkem 252 tobolek. Balení obsahuje 14 x dvoudenní blistrový strip s obsahem 18 tobolek (3 tobolky v každé bublině).

Každý blistrový strip ve dvoutýdenním balení na zahajovací léčbu a čtyřtýdenním balení na udržovací léčbu je označen následujícími symboly pro připomenutí k podání dávky třikrát denně:

Balení ve formě lahvičky obsahuje 270 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Velká Británie

Výrobce

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Německo.

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Belgie/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11	Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Bt^rapnn Pom Etnrapua EOOfl Tea: +359 2 818 44 44	Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)
Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111	Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800
Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99	Malta (See United Kingdom)
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140	Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti Roche Eesti OU Tel: + 372 - 6 177 380	Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
ELLába Roche (Hellas) A.E. Tqk: +30 210 61 66 100	Osterreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Espaňa Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00	Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00	Portugal Roche Farmaceutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333	Románia Roche Románia S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700	Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000	Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471	Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Kónpoq r.A.Exapáxn? & Eia AxS. Tnk: +357 - 22 76 62 76	Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831	United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

37