1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epoetin alfa HEXAL 1 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa HEXAL 2 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa HEXAL 3 000    IU/0,3 ml    injekční    roztok v předplněné injekční    stříkačce

Epoetin alfa HEXAL 4 000    IU/0,4 ml    injekční    roztok v předplněné injekční    stříkačce

Epoetin alfa HEXAL 5 000    IU/0,5 ml    injekční    roztok v předplněné injekční    stříkačce

Epoetin alfa HEXAL 6 000    IU/0,6 ml    injekční    roztok v předplněné injekční    stříkačce

Epoetin alfa HEXAL 7 000    IU/0,7 ml    injekční    roztok v předplněné injekční    stříkačce

Epoetin alfa HEXAL 8 000    IU/0,8 ml    injekční    roztok v předplněné injekční    stříkačce

Epoetin alfa HEXAL 9 000    IU/0,9 ml    injekční    roztok v předplněné injekční    stříkačce

Epoetin alfa HEXAL 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa HEXAL 20 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa HEXAL 30 000 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa HEXAL 40 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Epoetin alfa HEXAL 1 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 2 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 16,8 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,5 ml obsahuje 1 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 8,4 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 2 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 2 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 16,8 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 1 ml obsahuje 2 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 16,8 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 3 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,3 ml obsahuje 3 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 25,2 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 4 000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,4 ml obsahuje 4 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 33,6 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 5 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,5 ml obsahuje 5 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 42,0 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 6 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,6 ml obsahuje 6 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 50,4 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 7 000 IU/0,7 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,7 ml obsahuje 7 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 58,8 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 8 000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,8 ml obsahuje 8 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 67,2 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 9 000 IU/0,9 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,9 ml obsahuje 9 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 75,6 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem1 ml obsahuje 10 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 84,0 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 20 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 40 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 336,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,5 ml obsahuje 20 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 168,0 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 30 000 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 40 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 336,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,75 ml obsahuje 30 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 252,0 mikrogramům epoetinum alfa. *

Epoetin alfa HEXAL 40 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje 40 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 336,0 mikrogramům/ml Předplněná injekční stříkačka s obsahem 1 ml obsahuje 40 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 336,0 mikrogramům epoetinum alfa. *

* Připraveno v buněčné linii ovariálních buněk čínského krečka (CHO) technologií rekombinantní DNA

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce) Čirý bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Epoetin alfa HEXAL je indikován k léčbě symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CRF):

-    u dospělých a pediatrických hemodialyzovaných pacientů ve věku od 1 do 18 let a dospělých pacientů dialyzovaných peritoneálně (viz bod 4.4).

-    u dospělých pacientů s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzováni nejsou, k léčbě těžké anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky (viz bod 4.4).

Epoetin alfa HEXAL je indikován k léčbě anémie a snížení počtu transfuzí u dospělých absolvujících chemoterapii pro onemocnění solidními tumory, maligním lymfomem nebo mnohočetným myelomem, pokud je u nich transfuze vzhledem k celkovému zdravotnímu stavu riziková (například při onemocnění srdce nebo při anémii již před počátkem chemoterapie).

Epoetin alfa HEXAL je indikován ke zvýšení přínosu u dospělých pacientů, kteří si připravují vlastní (autologní) dávky krve v programu předoperačního autologního odběru. Léčbu je třeba omezit na pacienty se středně závažnou anémií (rozsah koncentrací hemoglobinu [Hb] 10 až 13 g/dl [6,2 až

8.1    mmol/l], bez deficitu železa), nejsou-li k dispozici procedury šetřící krev nebo jsou-li tyto

procedury nedostatečné, pokud velká naplánovaná ortopedická operace vyžaduje velké množství krve (4 nebo více jednotek krve u žen nebo 5 nebo více jednotek krve u mužů).

Epoetin alfa HEXAL je indikován k omezení expozice alogenními krevními transfuzemi u dospělých, kteří netrpí deficitem železa a jsou již zařazeni do programu velké naplánované ortopedické operace, pokud při transfuzi hrozí vysoké riziko komplikací. Použití je třeba omezit na pacienty se středně závažnou anémií (např. rozsah koncentrací hemoglobinu Hb 10 až 13 g/dl nebo 6,2 až 8,1 mmol/l), kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) krevní dávky předem a u nichž se očekává středně závažná ztráta krve (900 až 1800 ml).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Epoetin alfa HEXALem se musí zahájit pod dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů se shora uvedenými indikacemi.

Dávkování

Před nasazením epoetinu alfa a před rozhodnutím o zvýšení dávky je třeba zvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B_J2; intoxikace hliníkem; infekce nebo záněty, ztráta krve; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu).

K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa a v případě potřeby prováděna suplementace železem (viz bod 4.4).

Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s chronickým renálním selháním

Symptomy a následky anémie se liší podle věku, pohlaví a současně probíhajících onemocnění; léčbu a stav jednotlivých pacientů musí vyhodnotit lékař.

Doporučený požadovaný rozsah koncentrací hemoglobinu je 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l). Epoetin alfa HEXAL má být podáván tak, aby se hemoglobin zvýšil nejvýše na hladinu 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhýbat tomu, aby došlo ke většímu zvýšení hemoglobinu než o 2 g/dl (1,25 mmol/l) za období čtyř týdnů. Jestliže k němu dojde, je třeba vhodným způsobem upravit dávku.

Vzhledem k intraindividuální variabilitě je možné pozorovat, že občas jsou individuální hodnoty hemoglobinu u pacienta vyšší nebo nižší než požadovaný rozsah koncentrací. Variabilitu hladiny hemoglobinu je vhodné řešit úpravami dávkování, s ohledem na cílový rozsah koncentrací hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Je třeba se vyhýbat trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu na hodnoty vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jestliže hemoglobin stoupá o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo jestliže trvalá hladina hemoglobinu přesáhne 12 g/dl (7,5 mmol/l), snižte dávku přípravku Epoetin alfa HEXAL o 25 %. Jestliže hladina hemoglobinu přesáhne 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte terapii, dokud neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l) a poté terapii přípravkem Epoetin alfa HEXAL obnovte při dávce o 25 % nižší než předchozí dávka.

Pacienty je třeba pečlivě sledovat, aby byla zajištěna adekvátní kontrola symptomů anémie a současně udržení koncentrace hemoglobinu nižší nebo rovné 12 g/dl (7,45 mmol/l) při použití nejnižší vyzkoušené účinné dávky Epoetin alfa HEXAL.

Při zvyšování dávek Epoetin alfa HEXAL u pacientů s chronickým renálním selháním je nutná opatrnost. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Epoetin alfa HEXAL mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz bod 4.4 a 5.1).

Léčba přípravkem Epoetin alfa HEXAL je rozdělena na dvě fáze - korekční a udržovací.

Dospělí hemodialyzovaní pacienti

U hemodialyzovaných pacientů, u nichž je k dispozici intravenózní přístup, se upřednostňuje intravenózní podání.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 3x týdně.

Je-li třeba, zvyšujte nebo snižujte dávku o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného rozsahu koncentrací hemoglobinu 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l) (to je třeba provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny).

Udržovací fáze

Doporučená celková týdenní dávka je mezi 75 IU/kg a 300 IU/kg.

Je nutná vhodná úprava dávkování k udržení hodnot hemoglobinu v požadovaném rozsahu koncentrací mezi 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Pacienti s velmi nízkými úvodními hodnotami hemoglobinu (< 6 g/dl čili < 3,75 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně těžká ( > 8 g/dl čili > 5 mmol/l).

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzovaní nebyli

Pokud není intravenózní přístup k dispozici, lze přípravek Epoetin alfa HEXAL podávat subkutánně. Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 3x týdně. Poté je-li třeba, zvyšujte dávku v přírůstcích po 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (to je třeba provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny).

Udržovací fáze

Během udržovací fáze lze přípravek Epoetin alfa HEXAL podávat buď 3krát týdně, a v případě subkutánního podání, jednou týdně, nebo jednou za 2 týdny.

Je nutná vhodná úprava dávky a intervalů dávkování k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l). Prodloužení intervalů mezi dávkami může vyžadovat zvýšení dávky.

Maximální dávka nemá přesáhnout 150 IU/kg 3x týdně, 240 IU/kg (do maxima 20 000 IU) jednou týdně nebo 480 IU/kg (do maxima 40 000 IU) jednou za 2 týdny.

Dospělí pacienti dialyzovaní peritoneálně

Pokud není intravenózní přístup k dispozici, lze přípravek Epoetin alfa HEXAL podávat subkutánně. Korekční fáze:

Počáteční dávka je 50 IU/kg 2x týdně.

Udržovací fáze:

Doporučená udržovací dávka je mezi 25 IU/kg a 50 IU/kg 2krát týdně rozdělená do 2 stejně velkých injekčních dávek.

Je nutná vhodná úprava dávkování k udržení hodnot hemoglobinu na požadovaném rozsahu koncentrací mezi 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Léčba dospělých pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií

Symptomy a následky anémie se liší podle věku, pohlaví a celkových obtíží způsobených onemocněním; léčbu a stav jednotlivých pacientů musí vyhodnotit lékař.

Epoetin alfa HEXAL se má podávat pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglobinu < 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Počáteční dávka je 150 IU/kg subkutánně 3krát týdně.

Alternativně lze Epoetin alfa HEXAL podávat v počáteční dávce 450 IU/kg subkutánně, a to jednou týdně.

Je nutná vhodná úprava dávky a intervalů dávkování k udržení hodnot hemoglobinu v požadovaném rozsahu koncentrací mezi 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Vzhledem k intraindividuální variabilitě je možné pozorovat, že občas jsou individuální koncentrace hemoglobinu u pacienta vyšší nebo nižší než požadovaný rozsah koncentrací. Na variabilitu hladiny hemoglobinu je třeba reagovat úpravou dávek, přičemž požadovaný rozsah koncentrací hemoglobinu by měl být mezi 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout tomu, aby koncentrace hemoglobinu byla trvale vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny k příslušné úpravě dávek pro případ, kdy koncentrace hemoglobinu převyšují 12 g/dl (7,5 mmol/l), jsou uvedeny níže.

-    Pokud se po čtyřtýdenní léčbě koncentrace hemoglobinu zvýšila alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) anebo pokud počet retikulocytů stoupl o > 40 000 buněk/^l nad počáteční hodnoty, je třeba dávku udržovat na 150 IU/kg 3x týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně.

-    Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýšila o < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) anebo počet retikulocytů stoupl o < 40 000 buněk/^l nad počáteční hodnoty, dávka se zvýší na 300 IU/kg 3x týdně. Pokud po dalších 4 týdnech léčby dávkami 300 IU/kg 3x týdně koncentrace hemoglobinu stoupne o > 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) anebo počet retikulocytů stoupne o > 40 000 buněk/^l, dávkování se udržuje na 300 IU/kg 3x týdně.

-    Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýšila o <1 g/dl (< 0,62 mmol/l) anebo počet retikulocytů stoupl o < 40 000 buněk/^l nad počáteční hodnoty, odpověď na terapii je nepravděpodobná, a proto je třeba léčbu přerušit.

Úprava dávkování k udržení koncentrací hemoglobinu mezi 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l) Jestliže se koncentrace hemoglobinu zvýšila o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo jestliže úroveň koncentrace hemoglobinu přesáhne 12 g/dl (7,5 mmol/l), snižte dávku přípravku Epoetin alfa HEXAL přibližně o 25 až 50 %.

Jestliže úroveň koncentrace hemoglobinu přesáhne 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte terapii, dokud koncentrace neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l) a poté terapii přípravkem Epoetin alfa HEXAL obnovte při dávce o 25 % nižší než byla předchozí dávka.

Doporučený dávkovací režim je popsán v následujícím diagramu:

150 IU/kg 3x/týden nebo 450 IU/kg jednou týdně

po 4 týdny

1

Cílová hladina Hb (<12 g/dl)

í

Zvýšení počtu retikulocytů o > 40 000/^l nebo zvýšení koncentrace Hb o > 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/^l

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

1

Přerušte terapii

Pacienty je třeba pečlivě sledovat, aby se zajistilo, že je podávána nejnižší účinná dávka přípravku stimulujícího tvorbu erytrocytů (ESA) pro adekvátní kontrolu příznaků anémie.

Léčba epoetinem alfa musí pokračovat ještě měsíc po ukončení chemoterapie.

Léčba dospělých chirurgických pacientů v programu předoperačního autologního odběru Středně anemičtí pacienti (hematokrit 33 až 39 %) vyžadující předzásobení krví ve výši > 4 jednotky by měli být léčeni přípravkem Epoetin alfa HEXAL v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti intravenózně 2x týdně po dobu 3 týdnů před operací. V případě dárcovství krve se přípravek Epoetin alfa HEXAL musí podat po ukončení procedury darování krve.

Léčba dospělých chirurgických _pacientů _před_plánovanou velkou ortopedickou operací

Doporučená dávka je 600 IU přípravku Epoetin alfa HEXAL na kg podávaných subkutánně týdně po tři týdny (21., 14. a 7. den) před výkonem, a v den výkonu (0. den).

V případech, kde je z lékařského hlediska nutno zkrátit čas do operace na méně než tři týdny, podává se 300 IU/kg přípravku Epoetin alfa HEXAL subkutánně denně po 10 po sobě jdoucích dní před výkonem, v den operace a po čtyři dny po ní.

Pokud při hematologickém hodnocení v předoperačním období hladina hemoglobinu dosáhne 15 g/dl (9,38 mmol/l) nebo více, podávání přípravku Epoetin alfa HEXAL je třeba zastavit a další dávku již nepodávat.

Pediatrická _ populace

Léčba symptomatické anémie u pacientů s chronickým renálním selháním na hemodialýze Symptomy a následky anémie se liší podle věku, pohlaví a současně probíhajících onemocnění; léčbu a stav jednotlivých pacientů musí vyhodnotit lékař.

U pediatrických pacientů je doporučený rozsah koncentrací hemoglobinu 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l). Epoetin alfa HEXAL má být podáván tak, aby se hemoglobin zvýšil nejvýše na hladinu 11 g/dl (6,8 mmol/l). Je třeba se vyhýbat tomu, aby došlo ke většímu zvýšení hemoglobinu než o 2 g/dl (1,25 mmol/l) za období čtyř týdnů. Jestliže k němu dojde, je třeba vhodným způsobem upravit dávku.

Pacienty je třeba pečlivě sledovat, aby byla zajištěna adekvátní kontrola symptomů anémie při použití nejnižší schválené dávky přípravku Epoetin alfa HEXAL.

Léčba přípravkem Epoetin alfa HEXAL je rozdělena na dvě fáze - korekční a udržovací.

U hemodialyzovaných pediatrických pacientů, u nichž je k dispozici intravenózní přístup, se upřednostňuje intravenózní podání.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně.

Je-li třeba, zvyšujte nebo snižujte dávku o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného rozsahu koncentrací hemoglobinu 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l) (to je třeba provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny).

Udržovací fáze

Je nutná vhodná úprava dávkování k udržení hladin hemoglobinu v požadovaném rozsahu koncentrací mezi 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l).

Děti s hmotností pod 30 kg většinou vyžadují vyšší udržovací dávky než děti s hmotností nad 30 kg a než dospělí.

Pediatričtí pacienti s velmi nízkými výchozími hodnotami hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (> 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Léčba _pediatrických _pacientů s anémií v důsledku chemoterapie

Bezpečnost a účinnost epoetinu alfa u pediatrických pacientů léčených chemoterapií nebyla stanovena.

Léčba pediatrických chirurgických pacientů v programu předoperačního autologního odběru Bezpečnost a účinnost epoetinu alfa u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Léčba pediatrických pacientů před plánovanou velkou ortopedickou operací

Bezpečnost a účinnost epoetinu alfa u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Nejsou dostupné

žádné údaje.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním.

Před použitím nechte stříkačky přípravku Epoetin alfa HEXAL stát do dosažení pokojové teploty. To obvykle trvá 15 až 30 minut.

Jako u všech přípravků podávaných injekčně je třeba před aplikací vždy zkontrolovat kvalitu injekčního roztoku, zda neobsahuje částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Epoetin alfa HEXAL je sterilní výrobek neobsahující konzervační látky, určený pouze k jednorázovému použití. Podávejte požadované množství.

Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s chronickým renálním selháním

U pacientů s chronickým renálním selháním, u nichž je k dispozici intravenózní přístup (hemodialyzovaní pacienti), se upřednostňuje intravenózní podání přípavku Epoetin alfa HEXAL.

Pokud není intravenózní přístup k dispozici (pacienti, kteří dosud nepodstoupili hemodialýzu, nebo pacienti dialyzovaní peritoneálně), lze přípravek Epoetin alfa HEXAL podávat subkutánní injekcí.

Léčba dospělých _pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií Epoetin alfa HEXAL se musí podávat subkutánní injekcí.

Léčba dospělých chirurgických _pacientů v _ programu _předoperačního autologního odběru Epoetin alfa HEXAL se musí podávat intravenózně.

Léčba dospělých chirurgických pacientů před plánovanou velkou ortopedickou operací Epoetin alfa HEXAL se musí podávat subkutánní injekcí.

Léčba symptomatické anémie u pediatrických hemodialyzovaných pacientů s chronickým renálním selháním

Epoetin alfa HEXAL se musí podávat intravenózně.

Intravenózní podání

Aplikuje se po dobu nejméně jedné až pěti minut, v závislosti na celkové dávce. U hemodialyzovaných pacientů je možné podat během dialýzy bolus do vhodného žilního vstupu dialyzační linky. Alternativně lze injekci podat při ukončení dialýzy, hadičkou zavedené dialyzační jehly, a pak hadičku propláchnout 10 ml fyziologického roztoku pro zajištění uspokojivého vpravení přípravku do oběhu (viz Dávkování, „Dospělí hemodialyzovaní pacienti“).

Pomalejší podání je vhodnější u pacientů, kteří na léčbu reagují „chřipkovitými“ příznaky (viz bod 4.8).

Nepodávejte přípravek Epoetin alfa HEXAL intravenózní infuzí nebo spolu s roztoky jiných léčivých přípravků (další informace viz bod 6.6).

Subkutánní _ podání

Obecně se nemá překročit objem 1 ml na jedno místo vpichu. Větší objem je třeba rozdělit na aplikace do několika míst.

Injekce se mají podávat do končetin nebo do přední břišní stěny.

V případech, kdy lékař rozhodne, že je možné, aby pacient nebo jeho pečovatel bezpečně a účinně aplikoval subkutánní injekci přípravku Epoetin alfa HEXAL samostatně, je nutné pacientovi nebo pečovateli poskytnout přesné instrukce týkající se správné dávky a způsobu podání přípravku.

„Pokyny, jak samostatně podávat injekci přípravku“ jsou k dispozici na konci příbalové informace.

4.3 Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Pacientům, u kterých se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem vyvine čistá aplazie červené krevní řady (pure red cell aplasia, PRCA), se Epoetin alfa HEXAL ani jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4).

-    Nekontrolovaná hypertenze.

-    U pacientů suplementovaných přípravkem Epoetin alfa HEXAL musí být respektovány všechny kontraindikace spojené s programem předoperačního autologního odběru.

U pacientů před velkou plánovanou ortopedickou operací, kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) dávky krve, je použití přípravku Epoetin alfa HEXAL kontraindikováno, pokud pacient trpí závažným onemocněním věnčitých a periferních tepen, karotid či mozkových cév, včetně nedávno prodělaného infarktu myokardu anebo mozkové cévní příhody.

-    Chirurgičtí pacienti, u kterých z jakéhokoli důvodu nelze zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Celkové poruchy

U všech pacientů užívajících epoetin alfa je třeba pečlivě monitorovat krevní tlak, a podle potřeby jej regulovat. Epoetin alfa je nutno používat se zvýšenou opatrností u neléčené, nedostatečně léčené či špatně kontrolovatelné hypertenze. Může být nutné zavést či zintenzívnit léčbu antihypertenzivy. Pokud krevní tlak nelze udržet pod kontrolou, je třeba léčbu epoetinem alfa přerušit.

U pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem léčených epoetinem alfa se objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu (viz bod 4.8).

Epoetin alfa má být podáván s opatrností pacientům s epilepsií, záchvaty v anamnéze nebo zdravotními stavy spojenými s predispozicí k záchvatové aktivitě, jako jsou infekce CNS a metastázy v mozku.

Epoetin alfa má být podáván s opatrností pacientům s chronickým selháním jater. Bezpečnost epoetinu alfa u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena.

U pacientů užívajících přípravky ESA byl hlášen zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (TVE) (viz bod 4.8). Ty zahrnují žilní a arteriální trombózu a embolii (včetně několika fatálních případů), například hlubokou žilní trombózu, plicní embolii, retinální trombózu a infarkt myokardu. Dále byl hlášen výskyt cévních mozkových příhod (včetně mozkového infarktu, mozkového krvácení a tranzitorních ischemických atak).

Uvedené riziko těchto TVE je třeba pečlivě zvažovat oproti předpokládaným přínosům léčby epoetinem alfa, zejména u pacientů s existujícími rizikovými faktory TVE, včetně obezity a TVE v anamnéze (například s hlubokou žilní trombózou, plicní embolií a cévní mozkovou příhodou).

U všech pacientů je třeba pečlivě monitorovat hladiny hemoglobinu vzhledem k potencionálně zvýšenému riziku tromboembolických příhod a fatálních případů, když jsou pacienti léčeni s hladinou hemoglobinu nad rozsahem koncentrací stanoveným pro indikaci použití.

Během léčby epoetinem alfa se může vyvinout mírné a podané dávce úměrné zmnožení trombocytů, které však zůstává v rozsahu normálních hodnot. V dalším průběhu terapie toto zmnožení opět odezní. Kromě toho byly hlášeny i případy trombocytemie nad normálními hodnotami. Doporučuje se počty trombocytů pravidelně monitorovat během prvních 8 týdnů terapie.

Před nasazením epoetinu alfa a před rozhodnutím o zvýšení dávky je třeba uvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B₁₂; intoxikace hliníkem; infekce nebo záněty, ztráta krve; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu). Ve většině případů hodnoty feritinu v séru klesají současně se zvýšením hodnot hematokritu. K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa a v případě potřeby prováděna suplementace železem (viz bod 4.2):

-    U pacientů s chronickým renálním selháním se suplementace železem (200 až 300 mg elementárního železa/den perorálně u dospělých a 100 až 200 mg/den perorálně u pediatrických pacientů) doporučuje při sérových hladinách feritinu pod 100 ng/ml.

-    U pacientů s nádorovým onemocněním se suplementace železem (200 až 300 mg elementárního železa/den perorálně) doporučuje při saturací transferinem pod 20 %.

-    U pacientů v programu předoperačního autologního odběru se provádí suplementace železem (200 mg elementárního železa/den perorálně) několik týdnů před zahájením programu předoperačního autologního odběru, aby se vytvořila dostatečně vysoká zásoba železa ještě před terapií epoetinem alfa, a po celou dobu léčby epoetinem alfa.

-    U pacientů před plánovanou velkou ortopedickou operací se provádí suplementace železem (200 mg elementárního železa/den perorálně) po celou dobu léčby epoetinem alfa. Pokud je to možné, suplementace železem má být zahájena ještě před začátkem terapie epoetinem alfa, aby se vytvořila dostatečná zásoba železa.

U pacientů léčených epoetinem alfa byl velmi vzácně pozorován vývoj nebo exacerbace porfyrie. Epoetin alfa by měl být podáván s opatrností pacientům s porfyrií.

Za účelem zdokonalení sledovanosti přípravků stimulujících tvorbu erytrocytů (ESA), by se měly názvy podaných přípravků ESA zřetelně zaznamenávat (nebo uvádět) do dokumentace pacienta. Pacienti mají být převedeni z léčby jedním typem ESA na jiný pouze pod náležitým dohledem.

Čistá aplazie červené krevní řady (PRCA)

Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání epoetinu zejména u pacientů s chronickým selháním ledvin. Případy byly také hlášeny u pacientů s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinem, když byly současně užívány ESA. Epoetin alfa není schválen k léčbě anémie související s hepatitidou C.

U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl nebo 0,62 až 1,25 mmol/l na měsíc) a zvýšenou potřebou transfuzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odpovědi na léčbu (např. deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B₁₂, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně různého původu).

Paradoxní pokles hemoglobinu a rozvoj závažné anémie související s nízkým počtem retikulocytů musí být podnětem k ukončení léčby epoetinem alfa a k provedení testu na anti-erytropoetinové protilátky. Při diagnóze PRCA by mělo být zváženo vyšetření kostní dřeně.

Pacienti by neměli být převáděni na jinou léčbu ESA vzhledem ke zkřížené reakci.

Léčba symptomatické anémie u dospělých a pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním

U pacientů s chronickým renálním selháním léčených epoetinem alfa je třeba hladiny hemoglobinu pravidelně měřit, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom.

U pacientů s chronickým renálním selháním se má hodnota hemoglobinu zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo riziko zvýšení hypertenze.

U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez rozsahu koncentrací hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí a závažných kardiovaskulárních příhod při podávání ESA za účelem dosažení úrovně koncentrací hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické zkoušky neprokázaly výrazné přínosy odpovídající podávání epoetinů, pokud byla koncentrace hemoglobinu vyšší než hladina potřebná ke kontrole symptomů anémie a k tomu, aby nebylo potřeba transfuze krve.

Při zvyšování dávek Epoetin alfa HEXAL u pacientů s chronickým renálním selháním je nutná opatrnost, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být souviset se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 4.2 a 5.1).

U pacientů s chronickým renálním selháním léčených subkutánním podáváním epoetinu alfa je třeba pravidelně sledovat, zda nedochází ke ztrátě účinnosti, která je definována jako nepřítomná nebo snížená odezva na léčbu epoetinem alfa u pacientů, již na takovou léčbu dříve reagovali. Pro tuto situaci je typický setrvalý pokles hemoglobinu navzdory zvýšenému dávkování epoetinu alfa (viz bod 4.8).

Někteří pacienti s delšími dávkovacími intervaly podávání epoetinu alfa (delšími než jeden týden) si nemusí udržet adekvátní hladiny hemoglobinu (viz bod 5.1) a mohou potřebovat zvýšení dávky epoetinu alfa. Hladiny hemoglobinu musí být pravidelně sledovány.

U hemodialyzovaných pacientů se objevila trombóza arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů je doporučena časná revize shuntu a prevence trombózy například podáváním kyseliny acetylsalicylové.

V    ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie, ačkoli příčinná souvislost nebyla zjištěna. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěna zvýšená či stoupající sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa až do korekce sérových hodnot draslíku a kromě toho zvolit příslušnou léčbu hyperkalémie.

Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimální, dialyzační systém se může ucpat.

Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli.

Léčba pacientů s anémií v důsledku chemoterapie

U pacientů s rakovinou léčených epoetinem alfa je třeba hladiny hemoglobinu pravidelně měřit, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom.

Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně stimulují tvorbu erytrocytů. Erytropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech ostatních růstových faktorů i zde existují obavy, že by epoetiny mohly stimulovat růst některého typu tumorů. V několika kontrolovaných studiích nebylo prokázáno, že by epoetiny zlepšily celkovou dobu přežití, nebo že by snižovaly riziko nádorové progrese u pacientů s anémií související s rakovinou.

V    kontrolovaných klinických studiích s užíváním epoetinu alfa a dalších přípravků ESA bylo prokázáno:

-    že se u pacientů s rakovinou hlavy nebo krku v pokročilém stádiu léčených radiační terapií při podávání těchto přípravků za účelem dosažení úrovně koncentrace hemoglobinu vyšší než

14 g/dl (8,7 mmol/l) snížila lokoregionální kontrola,

-    že se u pacientů s metastatickou rakovinou prsu léčených chemoterapií při podávání těchto přípravků za účelem dosažení rozsahu koncentrací hemoglobinu 12 až 14 g/dl (7,5 až

8,7 mmol/l) zkrátila celková doba přežití a zvýšil se počet úmrtí přičítaných progresi onemocnění během 4 měsíců,

-    že se u pacientů s aktivním maligním onemocněním, kteří nebyli léčeni ani chemoterapií ani radiační terapií, při podávání těchto přípravků za účelem dosažení úrovně koncentrace hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) zvýšilo riziko úmrtí. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů.

Vzhledem k výše uvedenému by v některých klinických situacích měla být upřednostňovanou léčbou při zvládání anémie u pacientů s rakovinou krevní transfuze. Rozhodnutí o léčbě rekombinantními erytropoetiny musí být provedeno po vyhodnocení přínosů a rizik se zapojením konkrétního pacienta, a při zvážení konkrétního klinického kontextu. Při takovémto vyhodnocení musí být zvažovány faktory, jako je typ nádoru a jeho stádium; stupeň anémie; pravděpodobnost přežití; prostředí, ve kterém je pacient léčen a pacientovy preference (viz bod 5.1).

U pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií je třeba při posuzování vhodnosti terapie přípravky ESA (pacienti, u nichž transfuze představuje riziko) počítat se 2-3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erytropoetinem indukované erytrocyty.

Chirurgičtí pacienti v programech předoperačního autologního odběru

Musí se respektovat všechna zvláštní upozornění a zvláštní opatření spojená s programem autologní krve, zejména běžná náhrada objemu.

Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací

Při použití v perioperačním období je zapotřebí vždy dodržovat zásady správného postupu zacházení s krví a krevními deriváty.

Pacientům zařazeným do programu velkých plánovaných ortopedických operací je třeba zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi - u operovaných pacientů se mohou vyvinout trombotické a cévní příhody, zejména pokud trpí základním kardiovaskulárním onemocněním. Mimoto je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů s predispozicí k rozvoji hlubokých žilních trombóz (DVT, deep vein thrombosis). U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinu > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) také nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa bude spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. Epoetin alfa se proto nepodává pacientům s počáteční koncentrací hemoglobinu > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

Pomocné látky

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 1 předplněnou injekční stříkačku, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy, podle kterých by léčba epoetinem alfa ovlivňovala metabolismus jiných léčivých přípravků.

Léčivé přípravky, které snižují tvorbu červených krvinek, mohou snižovat odpověď na epoetin alfa.

Protože se však cyklosporin váže na červené krvinky (red blood cells, RBCs), existuje možnost interakce léčivého přípravku. Pokud se epoetin alfa podává současně s cyklosporinem, je třeba monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi a upravit dávky tohoto cytostatika, jakmile se hodnoty hematokritu zvýší.

Neexistují žádné důkazy svědčící pro interakci mezi epoetinem alfa a granulocytární kolonie stimulujícím faktorem (G-CSF) či faktorem stimulujícím granulocytární a makrofágové kolonie (GM-CSF), která by měla vliv na hematologickou diferenciaci anebo proliferaci nádorových buněk bioptických vzorků tumorů in vitro.

U dospělých pacientek s metastatickým karcinomem prsu nemělo subkutánní podání 40 000 IU/ml epoetinu alfa současně s 6 mg/kg trastuzumabu žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6    Fertilita, těhotenství a koj ení

Těhotenství

Údaje o podávání epoetinu alfa těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto u pacientek se epoetin alfa v těhotenství má použít pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží potenciální rizika pro plod. Použití epoetinu alfa se nedoporučuje u těhotných chirurgických pacientek účastnících se programu přípravy autologní krve.

Kojení

Není známo, zda se exogenní epoetin alfa vylučuje do lidského mateřského mléka. Epoetin alfa by měl být užíván s opatrností u kojících žen. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěčnosti léčby epoetinem alfa pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání epoetinu alfa.

Použití epoetinu alfa se nedoporučuje u kojících chirurgických pacientek účastnících se programu přípravy autologní krve.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící možný účinek epoetinu alfa na mužskou či ženskou fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Epoetin alfa HEXAL nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního _profilu

Nejčastější nežádoucí účinek při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Musí se provádět monitorování krevního tlaku, především na počátku terapie (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky, které se nejčastěji objevily v klinických studiích s epoetinem alfa, jsou průjem, nauzea, zvracení, pyrexie,a bolest hlavy. Příznaky podobné chřipce se mohou vyskytnout zvláště na počátku léčby.

Ve studiích s delším intervalem dávkování u dospělých pacientů s renální insuficiencí, kteří dosud nepodstoupili dialýzu, byly hlášeny kogesce respiračního traktu, která zahrnuje příhody kongesce horních cest dýchacích, nosní kongesci a nasofaryngitidu.

U pacientů užívajících přípravky ESA byl hlášen zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (TVE) (viz bod 4.4).

Tabulkově uspořádaný seznam nežádoucích účinků

Z celkem 3 262 pacientů ve 23 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích, kontrolovaných placebem nebo standardní léčbou, byl celkový bezpečnostní profil epoetinu alfa vyhodnocen u 1 992 anemických pacientů. Začleněno bylo 228 pacientů s chronickým renálním selháním (CRF) léčených epoetinem ze 4 studií chronického renálního selhání (2 studie pacientů před dialýzou [N = 131 pacientů s CRF, kteří přípravek užili] a 2 studie dialyzovaných pacientů [N = 97 pacientů s CRF, kteří přípravek užili]; 1 404 pacientů s rakovinou v 16 studiích pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií; 147 pacientů, kteří přípravek užili, ve 2 studiích programu předoperačního autologního odběru; a 213 pacientů, kteří přípravek užili, v 1 studii perioperačního období. Nežádoucí účinky léků, které hlásilo > 1 % pacientů léčených epoetinem alfa v těchto klinických studiích, jsou uvedeny v tabulce níže.

Odhad frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1 /100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánového systému	Frekvence
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy krve a					Erytropoetinový

¹    Identifikováno po uvedení na trh a kategorie frekvence odhadovaná ze spontánně hlášené míry výskytu

²    Časté při dialýze

³    Zahrnuje arteriální a žilní, fatální a nefatální příhody, například hlubokou žilní trombózu, plicní embolii, retinální trombózu, arteriální trombózu (včetně infarktu myokardu), cévní mozkové příhody (včetně mozkového infarktu a mozkového krvácení), tranzitorní ischemické ataky a trombózu v shuntu (včetně dialyzačního systému) a trombózu ve výduti arteriovenózního shuntu

⁴    Popsáno v podbodu níže a/nebo v bodu 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně případů vyrážky (včetně kopřivky), anafylaktické reakce a angioneurotického edému (viz bod 4.4).

U pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem léčených epoetinem alfa se objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu (viz bod 4.4).

Protilátkami zprostředkovaná čistá aplazie červené krevní řady byla hlášena velmi vzácně (u < 1/10 000 případů na pacienta za rok) po několika měsících až letech léčby epoetinem alfa (viz bod 4.4).

Pediatrická _populace s chronickým renálním selháním na hemodialýze

Expozice pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním na hemodialýze v klinických studiích a zkušenost po uvedení na trh je omezená. V této populaci nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky specifické pro pediatrické pacienty, které již nebyly uvedeny v tabulce výše, nebo které neodpovídaly základnímu onemocnění.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Terapeutické rozmezí epoetinu alfa je široké. Předávkování epoetinem alfa může vyvolat zesílené farmakologické účinky tohoto hormonu. Dosáhne-li hemoglobin příliš vysokých hodnot, je možné provést flebotomii. Další podpůrnou péči je třeba zajistit podle potřeby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antianemika, erytropoetin, ATC kód: B03XA01

Epoetin alfa HEXAL je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Erytropoetin (EPO) je glykoproteinový hormon, který je vytvářen zejména ledvinami jako odpověď na hypoxii a který je klíčovým regulátorem produkce červených krvinek (RBC). EPO se účastní všech fází vývoje červené krvinky a hlavním místem jeho účinku je úroveň prekurzorů červené krevní řady. Když se EPO naváže na receptory na buněčném povrchu, aktivuje dráhy pro přenos signálu, které interferují s apoptózou, a stimuluje proliferaci buněk červené krevní řady.

Rekombinantní lidský EPO (epoetin alfa), exprimovaný ovariálními buňkami čínského křečka, má 165 aminokyselinových sekvencí identických s EPO v lidské moči; tyto 2 látky jsou podle funkčních testů nerozlišitelné. Zdánlivá molekulární hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů.

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu erytrocytů. Erytropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.

Farmakodynamické účinky

Zdraví dobrovolníci

Po podání jedné dávky (20 000 až 160 000 IU subkutánně) epoetinu alfa byla pozorována na dávce závislá odpověď vyšetřovaných farmakodynamických markerů zahrnujících retikulocyty, červené krvinky a hemoglobin. Změny v procentech retikulocytů měly zřetelný profil závislosti koncentrace na čase, vyznačující se vrcholem a návratem k výchozí hodnotě. Méně zřetelný profil byl zjištěn pro červené krvinky a hemoglobin. Obecně se hodnoty všech farmakodynamických markerů lineárně zvýšily, přičemž po dávce na nejvyšší dávkovací úrovni byla pozorována maximální odpověď.

Další farmakodynamické studie zkoumaly dávku 40 000 IU jednou týdně a porovnávaly ji s dávkou 150 IU/kg 3krát týdně. I přes rozdílné profily závislosti koncentrace na čase byla farmakodynamická odpověď (jejímž měřítkem byly změny v procentech retikulocytů, hemoglobinu a celkovém počtu červených krvinek) při těchto režimech podobná. Další studie porovnávaly režim se subkutánním podáváním 40 000 IU epoetinu alfa jednou týdně s dávkami v rozsahu od 80 000 do 120 000 IU dvakrát týdně. Celkově se na základě výsledků těchto farmakodynamických studií na zdravých dobrovolnících jeví, že dávkovací režim s podáváním 40 000 IU jednou týdně má na vytváření červených krvinek větší účinek, než to režimy s podáváním dvakrát týdně, a to i přes pozorovanou podobnost produkce retikulocytů v režimu s podáváním jednou týdně a režimu s podáváním dvakrát týdně.

Chronické renální selhání

Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje erytropoezu u anemických pacientů s chronickým renálním selháním, včetně dialyzovaných pacientů a pacientů ve fázi před dialýzou. První známkou odpovědi na epoetin alfa je zvýšení počtu retikulocytů do 10 dní, po kterém následuje zvýšení počtu červených krvinek, hemoglobinu a hematokritu, zpravidla do 2 až 6 týdnů. Odpověď hemoglobinu se u různých pacientů liší a mohou na ni mít vliv zásoby železa a přítomnost dalších zdravotních problémů.

Anémie vyvolaná chemoterapií

Bylo prokázáno, že epoetin alfa podávaný 3krát týdně nebo jednou týdně zvyšoval hodnotu hemoglobinu a snižoval požadavky na transfuze po prvním měsíci léčby u anemických pacientů s rakovinou užívajících chemoterapii.

Ve studii srovnávající dávkovací režim 150 IU/kg 3krát týdně a dávkovací režim 40 000 IU jednou týdně u zdravých osob a u anemických pacientů s rakovinou byly časové profily změn v procentech retikulocytů, hemoglobinu a celkovém počtu červených krvinek u zdravých osob a u anemických pacientů s rakovinou při těchto dvou dávkovacích režimech podobné. Hodnoty AUC jednotlivých farmakodynamických parametrů při dávkovacích režimech 150 IU/kg 3krát týdně a 40 000 IU jednou týdně u zdravých osob a u anemických pacientů s rakovinou byly podobné.

Dospělí chirurgičtí_pacienti v _ programu _předoperačního autologního odběru Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje produkci červených krvinek, což umožňuje použít jej k podpoře programu předoperačního autologního odběru krve a k omezení poklesu hemoglobinu u dospělých pacientů, kteří mají naplánovanou velkou operaci a nepředpokládá se, že by si udělali zásobu vlastní krve pokrývající celou perioperační potřebu. Největší efekt bývá pozorován u pacientů s nízkým hemoglobinem (< 13 g/dl).

Léčba dospělých _pacientů _před_plánovanou velkou ortopedickou operací

Bylo prokázáno, že u pacientů, kteří mají naplánovanou velkou ortopedickou operaci a před léčbou mají hodnotu hemoglobinu > 10 až < 13 g/dl, epoetin alfa snižuje riziko podání alogenních transfuzí a urychluje obnovu červeného krevního obrazu (zvyšuje hladiny hemoglobinu, hematokritu a počty retikulocytů).

Klinická účinnost a bezpečnost

Chronické renální selhání

Epoetin alfa byl hodnocen v klinických studiích u dospělých anemických pacientů s chronickým renálním selháním, včetně dialyzovaných pacientů a pacientů ve fázi před dialýzou, jako přípravek používaný k léčbě anémie a udržení hematokritu v cílovém rozsahu koncentrací od 30 do 36 %.

V    klinických studiích s počátečními dávkami 50 až 150 IU/kg třikrát týdně přibližně 95 % všech pacientů odpovědělo klinicky významným zvýšením hematokritu. Přibližně po dvou měsících léčby byli prakticky všichni pacienti nezávislí na transfuzích. Jakmile bylo dosaženo cílového hematokritu, byla udržovací dávka pro každého pacienta individualizována.

Ve třech největších klinických studiích prováděných u dospělých dialyzovaných pacientů, byl medián udržovací dávky nezbytné pro zachování hematokritu mezi 30 a 36 % přibližně 75 IU/kg podávaných 3krát týdně.

V    dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické studii kvality života u hemodialyzovaných pacientů s chronickým renálním selháním bylo prokázáno klinicky a statisticky významné zlepšení

u pacientů léčených epoetinem alfa ve srovnání se skupinou užívající placebo při měření únavy, tělesných příznaků, vztahů a deprese (dotazník pro onemocnění ledvin) po šesti měsících léčby. Pacienti ze skupiny léčené epoetinem alfa byli také zařazeni do otevřené prodloužené studie, která prokázala zlepšení kvality jejich života, jež se udrželo po dobu dalších 12 měsíců.

Dospělí _pacienti s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzovaní nebyli

V    klinických studiích prováděných u nedialyzovaných pacientů s chronickým renálním selháním léčených epoetinem alfa byla průměrná délka trvání léčby téměř pět měsíců. Tito pacienti odpověděli na léčbu epoetinem alfa podobným způsobem, jaký byl pozorován u dialyzovaných pacientů. Nedialyzovaní pacienti s chronickým renálním selháním vykazovali po intravenózním nebo subkutánním podání epoetinu alfa setrvalý a na dávce závisející nárůst hematokritu. Ať již byl epoetin alfa podán kterýmkoli z těchto způsobů, byly zaznamenány podobné míry zvýšení hematokritu. Navíc bylo prokázáno, že dávky epoetinu alfa od 75 do 150 IU/kg týdně udrží hematokrit v rozmezí 36 až 38 % po dobu až šesti měsíců.

Ve 2 studiích s prodlouženým dávkovacím intervalem epoetinu alfa (3krát týdně, jednou týdně, jednou za každé 2 týdny a jednou za každé 4 týdny) si někteří pacienti s delšími dávkovacími intervaly neudrželi dostatečné hladiny hemoglobinu a dosáhli protokolem definovaných kritérií vysazení z důvodu hladiny hemoglobinu (0 % ve skupině s podáváním jednou týdně, 3,7 % ve skupině s podáváním jednou za 2 týdny a 3,3 % ve skupině s podáváním jednou za 4 týdny).

Randomizovaná prospektivní klinická studie posuzovala 1 432 nedialyzovaných anemických pacientů s chronickým renálním selháním. Pacientům byla přidělena léčba epoetinem alfa, jejímž cílem bylo udržovat hladinu hemoglobinu 13,5 g/dl (která je vyšší než doporučená úroveň koncentrace hemoglobinu) nebo 11,3 g/dl. K závažným kardiovaskulárním příhodám (smrt, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání) došlo u 125 (18 %) ze 715 pacientů ve skupině s vyšší hodnotou hemoglobinu oproti 97 (14 %) pacientům ze 717 ve skupině s nižší hodnotou hemoglobinu (poměr rizik [HR] 1,3, 95 % CI: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Byly provedeny sdružené dodatečné analýzy klinických studií ESA u pacientů s chronickým renálním selháním (na dialýze, nedialyzovaných, diabetiků a nediabetiků). Byla pozorována tendence ke zvýšeným hodnotám odhadů rizik mortality ze všech příčin a kardiovaskulárních a cévních mozkových příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na zjištěném stavu diabetu nebo dialýzy (viz bod 4.2 a bod 4.4).

Léčba pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií

Epoetin alfa byl hodnocen v klinických studiích u dospělých anemických pacientů s rakovinou, kteří měli lymfoidní a solidní tumory, a pacientů na různých režimech chemoterapie, zahrnujících režimy obsahující platinu i režimy bez platiny. V těchto studiích bylo prokázáno, že epoetin alfa podávaný 3krát týdně a jednou týdně po prvním měsíci léčby zvyšuje hemoglobin a snižuje požadavky na transfuze u anemických pacientů s rakovinou. V některých studiích po dvojitě zaslepené fázi následovala otevřená fáze, během které všichni pacienti užívali epoetin alfa a sledovalo se, zda bude zachován účinek.

Dostupné důkazy nasvědčují, že pacienti s hematologickými malignitami a solidními tumory odpovídají na léčbu epoetinem alfa stejně a že pacienti s nádorovou infiltrací kostní dřeně nebo bez ní odpovídají na léčbu epoetinem alfa stejně. V klinických studiích s chemoterapií byla prokázána srovnatelná intenzita chemoterapie ve skupině s epoetinem alfa a s placebem podobností plochy pod křivkou závislosti počtu neutrofilů na čase u pacientů léčených epoetinem alfa a placebem a také podobným podílem pacientů ve skupině léčené epoetinem alfa a skupině léčené placebem, u nichž absolutní počty neutrofilů byly nižší než 1 000 a 500 buněk/^l.

V    prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii, které se účastnilo 375 anemických pacientů s různými nemyeloidními malignitami, absolvujícími chemoterapii neplatinovými přípravky, se významně snížily následky anémie (např. únava, úbytek energie a omezení aktivity), a to podle měření za použití těchto dotazníků a hodnotících škál: funkční hodnocení protinádorové terapie-anémie (FACT-An) (a to jak na všeobecné hodnotící škále, tak i škále únavy) a nádorová lineární analogová škála (CLAS). Dvě jiné menší, randomizované a placebem kontrolované studie nevykázaly významné zlepšení u parametrů kvality života na škále EORTC-QLQ-C30 resp. CLAS.

Přežití a doba progrese byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných studiích zahrnujících celkem 2 833 pacientů, čtyři studie byly dvojitě zaslepené, kontrolované placebem a jedna studie byla otevřená. Studie zahrnovaly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo populaci pacientů, pro kterou nejsou indikovány přípravky ESA: anémie u pacientů s rakovinou, kteří nejsou léčeni chemoterapií, a pacienti s rakovinou hlavy a krku léčených radioterapií. Požadovaná úroveň koncentrací hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl (8,1 mmol/l); ve zbývajících studiích 12 až 14 g/dl (7,5 až 8,7 mmol/l). V otevřené studii nebyl prokázán žádný rozdíl v celkové době přežití mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohybovala míra rizika celkového přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlitelné, statisticky významné zvýšení mortality u pacientů s anémií spojenou s různými typy obvyklých nádorových onemocnění, kterým se podával rekombinantní lidský erytropoetin v porovnání s kontrolními skupinami. Výsledné celkové přežití v těchto zkouškách není možné dostatečně vysvětlit rozdíly ve výskytu trombózy a příbuzných komplikací mezi pacienty, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těmi z kontrolní skupiny.

Byla rovněž provedena analýza údajů z 53 kontrolovaných klinických studií s několika epoetiny u více než 13 900 pacientů s rakovinou (chemoterapie, radioterapie, chemoradioterapie nebo neléčení). Meta-analýza údajů celkového přežití vygenerovala odhad míry rizika přežití na 1,06 ve prospěch kontrolních skupin (95 % CI: 1,00, 1,12; 53 zkoušek a 13 933 pacientů) a pro pacienty s rakovinou léčené chemoterapií byla míra celkové doby přežití 1,04 (95 % CI: 0,97, 1,11; 38 zkoušek a 10 441 pacientů). Meta-analýzy rovněž ukázaly konzistentní a významné zvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů s rakovinou léčených rekombinantním lidským erytropoetinem (viz bod 4.4).

Program vředoveračního autologního odběru

Podpůrný vliv epoetinu alfa na program předoperačního autologního odběru u pacientů s nízkým hematokritem (< 39 % při nepřítomnosti anémie v důsledku deficitu železa), u nichž byla naplánována velká ortopedická operace, byl hodnocen v dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, prováděné u 204 pacientů, a v jednoduše zaslepené placebem kontrolované studii u 55 pacientů.

V    dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii byli pacienti léčeni dávkou 600 IU/kg epoetinu alfa nebo placebem, podávanými intravenózně jednou denně každé 3 až 4 dny po dobu 3 týdnů (celkem

6 dávek). V průměru bylo možné odebrat a uskladnit pacientům léčených epoetinem alfa signifikantně více dárcovských jednotek krve (4,5 jednotky) než pacientům léčených placebem (3,0 jednotky).

V    dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii byli pacienti léčeni dávkou 300 IU/kg epoetinu alfa nebo 600 IU/kg epoetinu alfa nebo placebem, podávanými intravenózně jednou denně každé 3 až

4 dny po dobu 3 týdnů (celkem 6 dávek). Pacientům léčeným epoetinem alfa bylo také možné odebrat a uskladnit signifikantně více dárcovských jednotek krve (epoetin alfa 300 IU/kg = 4,4 jednotky; epoetin alfa 600 IU/kg = 4,7 jednotky) než pacientům léčeným placebem (2,9 jednotky).

Léčba epoetinem alfa snížila riziko expozice alogenní krvi o 50 % ve srovnání s pacienty, kteří epoetin alfa nedostávali.

Plánovaná velká ortopedická operace

Vliv epoetinu alfa (300 IU/kg nebo 100 IU/kg) na transfuzi alogenní krve byl hodnocen v placebem kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii u dospělých pacientů bez deficitu železa, u nichž byla naplánována velká elektivní ortopedická operace kyčle nebo kolena. Epoetin alfa byl podáván subkutánně po dobu 10 dní před operací, v den operace a po dobu čtyř dní po operaci. Pacienti byli zařazeni do skupin podle výchozí hodnoty hemoglobinu (< 10 g/dl, > 10 až < 13 g/dl a > 13 g/dl).

Epoetin alfa 300 IU/kg signifikantně snížil riziko alogenní transfuze u pacientů s hodnotou hemoglobinu před léčbou > 10 až < 13 g/dl. 16 % pacientů léčených dávkou 300 IU/kg epoetinu alfa, 23 % pacientů léčených dávkou 100 IU/kg epoetinu alfa a 45 % pacientů léčených placebem vyžadovalo transfuzi.

V otevřené klinické studii s paralelními skupinami u dospělých pacientů bez deficitu železa s hodnotou hemoglobinu před léčbou > 10 až < 13 g/dl, u nichž byla naplánována velká ortopedická operace kyčle nebo kolena, se porovnávala dávka 300 IU/kg epoetinu alfa subkutánně denně po dobu 10 dní před operací, v den operace a čtyř dní po operaci s dávkou 600 IU/kg epoetinu alfa subkutánně jednou týdně po dobu 3 týdnů před operací a v den operace.

Mezi okamžikem před léčbou a okamžikem před operací bylo střední zvýšení hemoglobinu ve skupině, která dostávala dávku 600 IU/kg jednou týdně (1,44 g/dl), dvojnásobné oproti skupině, která dostávala dávku 300 IU/kg denně (0,73 g/dl). Po celé pooperační období byly střední hladiny hemoglobinu v obou léčených skupinách podobné.

Odpověď erytropoezy pozorovaná v obou léčených skupinách vedla k podobným mírám podání transfuzí (16 % ve skupině, která dostávala dávku 600 IU/kg týdně, a 20 % ve skupině, která dostávala dávku 300 IU/kg denně).

Pediatrická populace

Chronické renální selhání

Epoetin alfa byl hodnocen v otevřené, nerandomizované, 52týdenní klinické studii s otevřeným dávkovacím rozmezím u hemodialyzovaných pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním. Průměrná hodnota věku pacientů zařazených do studie byl 11,6 roku (při rozsahu 0,5 až 20,1 roku).

Epoetin alfa byl podáván intravenózně po dialýze v dávce 75 IU/kg/týden rozděleně do 2 nebo 3 dávek a titrován na dávku75 IU/kg/týden v intervalech 4 týdnů (do maxima300 IU/kg/týden), aby bylo dosaženo zvýšení hladiny hemoglobinu o 1 g/dl/měsíc. Žádoucí rozsah koncentrací hemoglobinu byl 9,6 až 11,2 g/dl. 81 % pacientů dosáhlo této úrovně koncentrací hemoglobinu. Medián doby do dosažení cíle byl 11 týdnů, medián dávky při dosažení cíle byl 150 IU/kg/týden. Z pacientů, kteří dosáhli cíle, jich ho 90 % dosáhlo při režimu s podáním dávky 3krát týdně.

Po 52 týdnech 57 % pacientů zůstávalo ve studii a průměrná hodnota podávané dávky byl 200 IU/kg/týden.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánní injekci dosáhnou sérové hladiny epoetinu alfa vrcholu mezi 12 a 18 hodinami po podání dávky. Po opakované subkutánně podané dávce 600 IU/kg jednou týdně nedocházelo k akumulaci.

Absolutní biologická dostupnost subkutánně podaného epoetinu alfa je u zdravých jedinců přibližně 20 %.

Distribuce

Střední distribuční objem po intravenózních dávkách 50 a 100 IU/kg u zdravých osob byl 49,3 ml/kg. Po intravenózním podání epoetinu alfa osobám s chronickým renálním selháním byl rozsah distribučního objemu 57-107 ml/kg po podání jedné dávky (12 IU/kg) až 42-64 ml/kg po podání více dávek (48 až 192 IU/kg). Proto je distribuční objem o něco větší než plazmatický prostor.

Eliminace

Poločas eliminace epoetinu alfa u zdravých osob po opakované intravenózně podané dávce je přibližně 4 hodiny.

Poločas eliminace u subkutánního podání zdravým osobám se odhaduje přibližně na 24 hodiny.

Střední hodnota CL/F pro režimy podávání 150 IU/kg 3krát týdně a 40 000 IU jednou týdně u zdravých osob byla 31,2, resp. 12,6 ml/h/kg. Střední hodnota CL/F pro režimy podávání 150 IU/kg, 3krát týdně a 40 000 IU jednou týdně u anemických pacientů s rakovinou byla 45,8, resp.

11.3    ml/h/kg. U většiny anemických pacientů s rakovinou, kteří dostávali cyklickou chemoterapii, byl poměr CL/F nižší po subkutánních dávkách 40 000 IU jednou týdně a 150 IU/kg 3krát týdně oproti hodnotám u zdravých osob.

Linearita/nelinearita

U zdravých osob bylo po intravenózním podávání dávky 150 a 300 IU/kg 3krát týdně pozorováno zvýšení sérových koncentrací epoetinu alfa přímo úměrné dávce. Subkutánní podání jednotlivé dávky epoetinu alfa 300 až 2 400 IU/kg vedlo k lineárnímu vztahu mezi střední hodnotou C_max a dávkou a mezi střední hodnotou AUC a dávkou. U zdravých osob byl pozorován vztah nepřímé úměry mezi zdánlivou clearancí a dávkou.

Ve studiích, které zkoumaly prodloužený dávkovací interval (40 000 IU jednou týdně a 80 000,

100 000 a 120 000 IU dvakrát týdně), byl v ustáleném stavu pozorován lineární vztah mezi střední hodnotou C_max a dávkou a mezi střední hodnotou AUC a dávkou, nikoli však přímo úměrný dávce.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Epoetin alfa má na hematologické parametry účinek závislý na dávce, který nezávisí na způsobu podání.

Pediatrická _ populace

U pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním byl po opakované intravenózně podané dávce epoetinu alfa hlášen poločas přibližně 6,2 až 8,7 hodiny. Farmakokinetický profil epoetinu alfa u dětí a dospívajících je podobný profilu u dospělých.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s chronickým renálním selháním je poločas intravenózně podávaného epoetinu alfa mírně prodloužen oproti zdravým osobám, přibližně na 5 hodin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V    toxikologických studiích po opakovaném podávání u psů a potkanů, ne však u opic, byla terapie epoetinem alfa spojena se subklinickou fibrózou kostní dřeně. Fibróza kostní dřeně je známou komplikací chronického renálního selhání u lidí a může souviset se sekundárním hyperparatyroidismem anebo s neznámými faktory. Výskyt této fibrózy se v jiné studii nezvýšil u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni epoetinem alfa po 3 roky - v porovnání s kontrolní skupinou dialyzovaných pacientů, kteří epoetinem alfa léčeni nebyli.

Epoetin alfa nevyvolává mutace bakteriálních genů (Amesův test), chromozomové aberace u savčích buněk, vznik mikrojader u myší, ani mutace genů v lokusu HGPRT.

Dlouhodobé studie karcinogenity provedeny nebyly. V literatuře existují na základě nálezů získaných in vitro na vzorcích lidské tumorózní tkáně protichůdné názory na to, zda erytropoetin může hrát nějakou roli při proliferaci tumoru. Význam pro klinickou situaci je však nejasný.

V    kulturách lidských buněk kostní dřeně se podařilo dokázat, že epoetin alfa stimuluje specificky tvorbu erytrocytů a neovlivní leukopoezu. Cytotoxické účinky epoetinu alfa na kostní dřeň nebylo možné zjistit.

Ve studiích na zvířatech epoetin alfa při podávání v týdenních dávkách přibližně 20x vyšších než odpovídá doporučeným týdenním dávkám u člověka, průkazně snižoval tělesnou hmotnost plodů, opožďoval osifikaci a zvyšoval mortalitu plodu. Tyto změny byly vyhodnoceny jako sekundární, závislé na zpomalení přírůstku hmotnosti matky, a jejich význam pro člověka při daných úrovních terapeutických dávek je nejasný.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný Glycin

Polysorbát 80 Voda na injekci

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte chlazené (2 °C až 8 °C). Tento rozsah teplot musí být pečlivě dodržován až do podání pacientovi.

Pro účely ambulantního použití lze léčivý přípravek vyjmout z chladničky a uchovávat jej mimo chladničku maximálně po dobu 3 dní při teplotě do 25 °C. Pokud se léčivý přípravek nespotřebuje do konce tohoto období, musí se zlikvidovat.

Chraňte před mrazem. Netřepejte.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Předplněné injekční stříkačky (sklo I. typu), s bezpečnostním krytem jehly anebo bez něho, se zátkou s pístem (pryž potažená teflonem), uzavřené v blistru.

Epoetin alfa HEXAL 1 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 2 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 1 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 3 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,3 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 4 000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,4 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 5 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 6 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,6 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 7 000 IU/0,7 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,7 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 8 000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,8 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 9 000 IU/0,9 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,9 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 1 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 20 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml injekčního roztoku.

Balení po 1, 4 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 30 000 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,75 ml injekčního roztoku.

Balení po 1, 4 nebo 6 kusech.

Epoetin alfa HEXAL 40 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 1 ml injekčního roztoku.

Balení po 1, 4 nebo 6 kusech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Epoetin alfa HEXAL by neměl být použit a měl by být zlikvidován:

-    pokud je tekutina zabarvena či v ní jsou plovoucí viditelné částice,

-    je-li poškozená pečeť,

-    pokud víte nebo se domníváte, že roztok byl nedopatřením zmražen nebo

-    při poruše chladničky.

Předplněné injekční stříkačky jsou připraveny k použití (viz bod 4.2). Předplněnou injekční stříkačku neprotřepávejte. Injekční stříkačky mají výstupky s prstenci stupnice, aby bylo možné částečné použití v případě potřeby. Jeden prstenec stupnice odpovídá objemu 0,1 ml. Tento přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Aplikujte pouze jednu dávku přípravku Epoetin alfa HEXAL z jedné injekční stříkačky, z které byl před aplikací injekce odstraněn nepotřebný roztok.

Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly

Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak neruší normální zacházení se stříkačkou.Tlačte na píst pomalu až do té doby, kdy je podána celá dávka a kdy se píst již nedá dále stlačit. Zatímco udržujete tlak na píst, vytáhněte stříkačku s jehlou z pacientova těla. Bezpečnostní kryt zakryje jehlu, jakmile povolíte tlak na píst.

Použití předplněné injekční stříkačky bez ochranného krytu jehly Podejte dávku standardním způsobem.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Epoetin alfa HEXAL 1 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/001

EU/1/07/411/002

EU/1/07/411/027

EU/1/07/411/028

Epoetin alfa HEXAL 2 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/003

EU/1/07/411/004

EU/1/07/411/029

EU/1/07/411/030

Epoetin alfa HEXAL 3 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/005

EU/1/07/411/006

EU/1/07/411/031

EU/1/07/411/032

Epoetin alfa HEXAL 4 000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/007

EU/1/07/411/008

EU/1/07/411/033

EU/1/07/411/034

Epoetin alfa HEXAL 5 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/009

EU/1/07/411/010

EU/1/07/411/035

EU/1/07/411/036

Epoetin alfa HEXAL 6 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/011

EU/1/07/411/012

EU/1/07/411/037

EU/1/07/411/038

Epoetin alfa HEXAL 7 000 IU/0,7 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/017

EU/1/07/411/018

EU/1/07/411/039

EU/1/07/411/040

Epoetin alfa HEXAL 8 000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/013

EU/1/07/411/014

EU/1/07/411/041

EU/1/07/411/042

Epoetin alfa HEXAL 9 000 IU/0,9 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/019

EU/1/07/411/020

EU/1/07/411/043

EU/1/07/411/044

Epoetin alfa HEXAL 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/015

EU/1/07/411/016

EU/1/07/411/045

EU/1/07/411/046

Epoetin alfa HEXAL 20 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/021

EU/1/07/411/022

EU/1/07/411/047

EU/1/07/411/053

EU/1/07/411/048

Epoetin alfa HEXAL 30 000 IU/0,75 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/023

EU/1/07/411/024

EU/1/07/411/049

EU/1/07/411/054

EU/1/07/411/050

Epoetin alfa HEXAL 40 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/07/411/025

EU/1/07/411/026

EU/1/07/411/051

EU/1/07/411/055

EU/1/07/411/052

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. srpna 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 18. června 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Německo

Lek Pharmaceuticals d.d.

Kolodvorska 27 SI-1234 Menges Slovinsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Rakousko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

TTV 1 r    V ; V f V V r

• Úřední propouštění sarzí

Podle článku 114 směrnice 2001/83/ES bude úřední propouštění šarží provádět některá státní laboratoř nebo laboratoř k tomuto účelu určená.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Epoetin alfa HEXAL 1 000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa HEXAL 2 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa HEXAL 3 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa HEXAL 4 000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa HEXAL 5 000