SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,75 mg (ve formě monohydrátu) .Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum 41,7 mg (ve formě monohydrátu).

Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 1 mg (ve formě monohydrátu) .Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum 41,7 mg (ve formě monohydrátu).

Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 4 mg (ve formě monohydrátu) .Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum 104 mg (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

0,75 mg:

Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „0.75“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně.

1 mg:

Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „1“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně 4 mg:

Oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „4“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců aloštěpu ledvin nebo jater.

Léčba rejekce aloštěpu u dospělých pacientů při rezistenci na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

4.2    Dávkování a způsob podání

Envarsus je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Envarsus vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a ošetřováním pacientů po transplantaci.

Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky

významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.4 a 4.8). Po konverzi na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Dávkování

Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním pooperačním období se přípravek Envarsus běžně podává v kombinaci s jinými imunosupresivy. Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Dávkování léčivého přípravku Envarsus musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability každého pacienta doplněném o sledování krevních hodnot (viz níže pod „Sledování terapeutických hladin“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba uvážit změnu imunosupresivního režimu.

Protože clearance takrolimu je nízká, může po úpravě dávkovacího režimu přípravku Envarsus trvat několik dní, než bude dosaženo ustáleného stavu.

Aby se zabránilo odloučení transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.

V období po transplantaci se dávky přípravku Envarsus obvykle snižují. Změny ve stavu pacienta po transplantaci mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a vyžádat si další úpravy dávkování.

Pokud dojde k vynechání dávky, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve týž den. Následující den se dávka nezdvojnásobuje.

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny

Léčba přípravkem Envarsus by měla začít dávkou 0,17 mg/kg/den, podanou v jedné dávce ráno. Léčbu je třeba zahájit do 24 hodin po ukončení operace.

Profylaxe rejekce transplantátu _jater

Léčba přípravkem Envarsus by měla začít dávkou 0,11-0,13 mg/kg/den, podanou v jedné dávce ráno. Léčbu je třeba zahájit do 24 hodin po ukončení operace.

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf nebo Advagraf na přípravek Envarsus - pacienti s transplantovaným aloštěpem

Pacienti po transplantaci aloštěpu a užívající udržovací léčbu přípravkem Prograf dvakrát denně (přípravek s okamžitým uvolňováním) nebo přípravkem Advagraf (jednou denně), a kteří mají být převedeni na užívání přípravku Envarsus jednou denně, by měli být převedeni za použití převodního poměru celkových denních dávek 1:0,7 (mg:mg), takže udržovací dávka přípravku Envarsus by měla být o 30 % nižší než dávka přípravku Prograf nebo Advagraf. Přípravek Envarsus se podává ráno.

Při převádění stabilizovaných pacientů z přípravků s okamžitým uvolňováním takrolimu (užívaných dvakrát denně) na přípravek Envarsus (užívaný jednou denně) za použití převodního poměru celkových denních dávek 1:0,7 (mg:mg) byla průměrná systémová expozice přípravku Envarsus (AUC0-24) podobná jako při užívání přípravku s okamžitým uvolňováním takrolimu. Vztah mezi minimálními („trough“) hladinami (C24) takrolimu a systémovou expozicí (AUC0-24) přípravku Envarsus je podobný jako u takrolimu s okamžitým uvolňováním.

Nebyly provedeny žádné studie převádění pacientů z přípravku Advagraf na přípravek Envarsus, údaje získané na zdravých dobrovolnících však nasvědčují, že potřebný převodní poměr bude stejný jako při převádění z přípravku Prograf na přípravek Envarsus.

Při přechodu z přípravků s okamžitým uvolňováním takrolimu (např. přípravek Prograf tobolky) nebo z přípravku Advagraf tobolky s prodlouženým uvolňováním na přípravek Envarsus je nutné monitorovat minimální hladiny před přechodem a poté za dva týdny po přechodu. Úpravy dávkování je nutno provádět tak, aby bylo zajištěno zachování podobné systémové expozice po přechodu. Je třeba mít na paměti, že u černošských pacientů může být k dosažení cílových minimálních hladin potřebná vyšší dávka.

Konverze z cyklosporinu na takrolimus

Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné věnovat pozornost (viz bod 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v kombinaci se nedoporučuje. Terapii přípravkem Envarsus je možné zahájit po stanovení koncentrace cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je vhodné pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Léčba rejekce aloštěpu

Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba kortikoidy nebo krátkodobé podávání mono- nebo polyklonálních protilátek. Pokud se objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8), může být nutné dávku přípravku Envarsus snížit.

Léčba rejekce aloštěpu _po transplantaci ledviny nebo _jater

Při přechodu z jiných imunosupresiv na podávání přípravku Envarsus jednou denně je třeba zahájit léčbu počáteční perorální dávkou doporučenou při transplantaci ledvin a jater pro profylaxi rejekce transplantátu.

Sledování hladin léčivé látky

Dávkování by mělo být především založeno na klinickém vyhodnocení rejekce a snášenlivosti, a to u každého pacienta individuálně a za pomoci sledování minimálních hladin takrolimu v krvi.

Jako pomůcka při optimalizaci dávkování se používá několik druhů imunoanalýzy, sloužících ke stanovení koncentrací takrolimu v krvi. Při srovnávání koncentrací publikovaných v literatuře s individuálními hodnotami v klinické praxi je třeba postupovat opatrně a se znalostí použitých analytických metod. V současné klinické praxi se hladiny v plné krvi sledují pomocí imunoanalytických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu a systémovou expozicí (AUC_0-24) vykazuje dobrou korelaci a u lékových forem s okamžitým uvolňováním a přípravku Envarsus je podobný.

V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Envarsus, tedy těsně před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby.

Minimální hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z jiných přípravků obsahujících takrolimus, při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat několik dní, než se po úpravě dávky dosáhne cíleného ustáleného stavu.

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, pokud jsou minimální hladiny takrolimu v krvi nižší než 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je třeba zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi bývají obecně minimální hladiny takrolimu v plné krvi u pacientů po transplantaci ledvin v časném potransplantačním období v rozmezí 5-20 ng/ml a během následné udržovací léčby 5-15 ng/ml.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacientů se závažným poškozením jater může být nezbytné snížení dávky, aby minimální hladiny takrolimu v krvi zůstávaly v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že funkce ledvin nemá na farmakokinetiku takrolimu žádný vliv (viz bod 5.2), není nutná žádná úprava dávky. Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se však doporučuje pečlivé monitorování funkce ledvin (včetně sériového stanovení koncentrací kreatininu v séru, výpočtu clearance kreatininu a sledování výdeje moči).

Rasa

Ve srovnání s kavkazskou rasou mohou být u černošských pacientů k dosažení podobných minimálních hladin potřebné vyšší dávky takrolimu. U pacientů, kteří byli v klinických studiích převáděni z přípravku Prograf podávaného dvakrát denně na přípravek Envarsus, byl použit převodní poměr 1:0,85(mg:mg).

Pohlaví

Neexistují žádné důkazy, že by pacienti mužského a ženského pohlaví potřebovali k dosažení podobných minimálních hladin odlišné dávky.

Starší pacienti (> 65 roků)

V současné době neexistují žádné důkazy, že by starší pacienti potřebovali úpravu dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Envarsus u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Envarsus je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat denní perorální dávku přípravku Envarsus jednou denně.

Pacienty je třeba informovat, že vysoušedlo se nesmí polykat. Tablety se polykají celé spolu s tekutinou (nejlépe s vodou) ihned po vyjmutí z blistru. Přípravek Envarsus se má obecně užívat nalačno, aby byla absorpce maximální (viz bod 5.2).

Přípravek Envarsus nelze vzájemně zaměňovat se stejnými dávkami jiného existujícího léčivého přípravku obsahujícího takrolimus (ať již s okamžitým nebo s prodlouženým uvolňováním).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné makrolidy.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při použití takrolimu byly pozorovány chyby při podávání léku, včetně nezamyšleného, neúmyslného nebo bez patřičného dohledu provedeného nahrazení lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním. Ty vedly k závažným nežádoucím účinkům, mimo jiné k rejekci štěpu nebo jiným nežádoucím účinků, které mohou být následkem nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu smí být prováděny pouze pod pečlivým dohledem lékaře specializovaného na transplantace (viz body 4.2 a 4.8).

Dosud nejsou k dispozici klinické studie s dospělými pacienty léčenými přípravkem s prodlouženým uvolňováním Envarsus pro rejekci aloštěpu rezistentní na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

Pro přípravek Envarsus dosud nejsou k dispozici klinické údaje o použití v profylaxi rejekce transplantátu srdce, plic, pankreatu nebo tenkého střeva u dospělých příjemců aloštěpu.

Během počátečního období po transplantaci musí být rutinně sledovány následující parametry: krevní tlak, EKG, neurologický stav a vidění, glykémie nalačno, elektrolyty (zejména draslík), testy funkce jater a ledvin, hematologické parametry, hodnoty koagulace a stanovení proteinů krevní plazmy. Jestliže se objeví známky klinicky významné změny, je třeba imunosupresivní režim příslušně upravit. Jestliže se s takrolimem kombinují látky, které mohou způsobovat interakce (viz bod 4.5), zejména silné inhibitory CYP3A4 (jako je například telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin nebo klaritromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako je například rifampicin nebo rifabutin), je třeba hladiny takrolimu v krvi monitorovat a dávku takrolimu je nutné vhodným způsobem upravit tak, aby byla zachována podobná expozice takrolimu.

Při užívání přípravku Envarsus je třeba se vyhnout užívání bylinných přípravků z třezalky tečkované (Hypericum perforatum) vzhledem k riziku interakcí vedoucích ke snížení koncentrací takrolimu v krvi i jeho terapeutického účinku (viz bod 4.5).

Je nutné vyhnout se současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a při podávání takrolimu pacientům, kteří dříve užívali cyklosporin, je třeba postupovat opatrně (viz body 4.2 a 4.5).

Je nutné zabránit vysokému příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík (viz bod 4.5).

Určité kombinace takrolimu s látkami, o nichž je známo, že mají nefrotoxické nebo neurotoxické účinky, mohou zvyšovat riziko těchto účinků (viz bod 4.5).

Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování. Očkování během léčby takrolimem může být méně účinné. Živé oslabené vakcíny se nesmí používat.

Gastrointestinální poruchy

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt gastrointestinální perforace. Protože gastrointestinální perforace je významná zdravotní příhoda, která může vést k život ohrožujícímu nebo závažnému stavu, j e třeba při výskytu příznaků nebo známek, které na ni vytvářejí podezření, ihned zvážit odpovídající léčbu.

Pokud dochází během léčby k významným změnám hladin takrolimu v důsledku epizody průjmu, je doporučeno zvláštní sledování hladin takrolimu během těchto příhod.

Srdeční poruchy

Vzácně byly u pacientů léčených takrolimem pozorovány komorová hypertrofie nebo hypertrofie septa popsané jako kardiomyopatie. Většina případů byla reverzibilní a vyskytly se v případech, kdy byly koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučené maximální hladiny. Mezi další faktory, o nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko těchto klinických stavů, patří již dříve existující onemocnění srdce, užívání kortikosteroidů, hypertenze, porucha funkce ledvin nebo jater, infekce, nadbytek tekutin v těle a edém. Podobně vysoce rizikoví pacienti, kteří užívají významné dávky imunosupresiv, musí být před transplantací a po transplantaci sledováni (např. zpočátku po 3 měsících a poté po 9 až12 měsících) pomocí takových metod, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je nutné zvážit snížení dávky přípravku Envarsus nebo změnu léčby na jinou imunosupresivní látku. Takrolimus může prodlužovat interval QT, v současné době však neexistují žádné významné důkazy, že by způsoboval arytmii Torsades de Pointes. U pacientů s diagnostikovaným kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu nebo podezřením na něj je nutné postupovat opatrně.

Lymfoproliferativní poruchy a malignity

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch souvisejících s infekcí EBV (viz bod 4.8). Kombinace se souběžně podávanými imunosupresivy, jako jsou antilymfocytární protilátky (např. basiliximab, daclizumab), zvyšuje riziko lymfoproliferativních poruch souvisejících s infekcí EBV. U pacientů negativních na antigen virové kapsidy EBV (Viral Capsid Antigen, VCA) bylo hlášeno zvýšené riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto je třeba u této skupiny pacientů před zahájením léčby přípravkem Envarsus ověřit sérologii EBV-VCA. Během léčby se doporučuje pečlivé sledování pomocí metody EBV-PCR. Pozitivita EBV-PCR může přetrvávat celé měsíce a sama o sobě není známkou lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresivních látek je riziko vzniku sekundární rakoviny neznámé (viz bod 4.8).

Stejně jako je tomu u jiných imunosupresivních látek, vzhledem k možnému riziku maligních kožních změn je nutné omezovat expozici slunečnímu světlu a UV záření nošením ochranného oděvu a používáním krémů proti slunci s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Envarsus, jsou zvýšeně ohroženi oportunními infekcemi (bakteriálními, mykotickými, virovými a protozoálními). Tato onemocnění zahrnují nefropatii spojenou s infekcí BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) spojenou s infekcí JC virem. Tyto infekce často souvisejí s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k vážným nebo smrtelným onemocněním, která musí mít lékaři na paměti při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo neurologickými symptomy.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Jestliže jsou u pacientů užívajících takrolimus přítomny příznaky PRES, jako jsou bolesti hlavy, změny duševního stavu, záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. magnetickou rezonanci - MR). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se adekvátní léčba krevního tlaku a záchvatů a okamžité vysazení systémově podávaného takrolimu. Většina pacientů se po zavedení příslušných opatření úplně zotaví.

Čistá aplazie červené řady

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Všichni tito pacienti uváděli přítomnost rizikových faktorů pro PRCA, jako je například infekce parvovirem B19, základní onemocnění nebo souběžné užívání léčivého přípravku spojovaného s PRCA.

Zvláštní populace

Zkušenosti s pacienty jiné než kavkazské rasy a pacienty se zvýšeným imunologickým rizikem (např. retransplantace, průkaz panel reaktivních protilátek [panel reactive antibodies, PRA]) jsou omezené.

U pacientů se závažným poškozením jater může být nezbytné snížení dávky (viz bod 4.2).

Pomocné látky

Envarsus obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, hereditární deficiencí laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nesmí tento přípravek užívat.

Dětská populace

Envarsus se nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a / nebo účinnosti

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním cytochromem CYP3A4. Rovněž byl prokázán gastrointestinální metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání s látkami, o nichž je známo, že způsobují inhibici nebo indukci CYP3A4, může mít vliv na metabolismus takrolimu a tím zvyšovat nebo snižovat hladiny takrolimu v krvi.

Vždy, když jsou současně užívány látky, které mohou měnit metabolismus CYP3A4 nebo jinak ovlivňovat hladiny takrolimu v krvi, rozhodně doporučujeme pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi, funkci ledvin a další nežádoucí účinky a přerušit podávání takrolimu nebo příslušně upravit jeho dávku tak, aby byla zachována podobná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4, které mohou způsobovat zvýšené hladiny takrolimu v krvi Klinicky bylo prokázáno, že následující látky zvyšují hladiny takrolimu v krvi:

významné interakce byly pozorovány s antimykotickými přípravky, jako je ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol; makrolidové antibiotikum erytromycin; inhibitory proteázy HIV (např. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) nebo inhibitory proteázy viru hepatitidy C (HCV) (např. telaprevir, boceprevir). Souběžné užívání těchto látek může téměř u všech pacientů vyžadovat snížení dávek takrolimu.

Farmakokinetické studie uvádějí, že zvýšení hladin v krvi je převážně výsledkem zvýšení biologické dostupnosti po perorálním podání takrolimu v důsledku inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek jaterní clearance je mnohem méně výrazný.

Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klaritromycinu, josamycinu, nifedipinu, nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolu a nefazodonu.

In vitro bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory metabolismu takrolimu: bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen a (triacetyl)oleandomycin.

Uvádí se, že grapefruitová šťáva zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a proto je třeba vyvarovat se její konzumace.

Lansoprazol a cyklosporin mohou potenciálně způsobovat inhibici metabolismu takrolimu zprostředkovaného CYP3A4 a tím zvyšovat celkovou koncentraci takrolimu v krvi.

Jiné interakce, které mohou způsobovat zvýšené hladiny takrolimu v krvi

Takrolimus se ve velké míře váže na proteiny krevní plazmy. Je nutné brát v úvahu možné interakce s jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým proteinům (např. NSAID, perorální antikoagulanty nebo perorální antidiabetika).

Mezi další látky s potenciálem způsobovat interakce vedoucí k možnému zvýšení systémové expozice takrolimu patří prokinetika (jako je metoklopramid a cisaprid), cimetidin a magnesium-aluminium-hydroxid.

Induktory CYP3A4, které mohou způsobovat snížené hladiny takrolimu v krvi Klinicky bylo prokázáno, že následující látky snižují hladiny takrolimu v krvi:

Byly pozorovány interakce s rifampicinem, fenytoinem a bylinnými přípravky z třezalky tečkované (Hypericum perforatum), které mohou vyžadovat zvýšení dávek takrolimu téměř u všech pacientů. Rovněž byly pozorovány klinicky významné interakce s fenobarbitalem. Bylo prokázáno, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednisolonu nebo methylprednisolonu podávané při léčbě akutní rejekce mohou zvyšovat nebo snižovat hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentrace takrolimu.

Účinek takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4; proto souběžné používání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, může mít vliv metabolismus takových léčivých přípravků.

Poločas cyklosporinu je při souběžném podávání takrolimu prodloužen. Navíc může docházet k synergickým/aditivním nefrotoxickým účinkům. Z těchto důvodů se podávání kombinace cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří dříve užívali cyklosporin, je třeba postupovat opatrně (viz body 4.2 a 4.4).

Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi.

Protože takrolimus může snižovat clearanci antikoncepčních přípravků obsahujících steroidy, což vede ke zvýšeným expozicím hormonů, je třeba při rozhodování o antikoncepci postupovat s obzvláštní opatrností.

Znalosti o interakcích mezi takrolimem a statiny jsou omezené. Klinické údaje naznačují, že farmakokinetika statinů se souběžným podáváním takrolimu z velké míry nemění.

Údaje získané na zvířatech prokázaly, že takrolimus by případně mohl snižovat clearanci a prodlužovat poločas pentobarbitalu a antipyrinu.

Jiné interakce vedoucí ke klinicky škodlivým účinkům

Souběžné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxické nebo neurotoxické účinky, může tyto účinky zesilovat (např. u aminoglykosidů, inhibitorů gyrázy, vankomycinu, kotrimoxazolu, NSAID, gancikloviru nebo acikloviru).

Po podání amfotericinu B a ibuprofenu spolu s takrolimem byla pozorována zvýšená nefrotoxicita.

Protože léčba takrolimem může být spojena s hyperkalémií nebo může zesilovat již existující hyperkalémii, je třeba vyhnout se vysokému příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton (viz bod 4.4).

Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování a očkování během léčby takrolimem může být méně účinné. Živé oslabené vakcíny se nesmí používat (viz bod 4.4).

Dětská populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané u člověka prokázaly, že takrolimus prostupuje placentou. Omezené údaje od příjemců transplantátů orgánů neprokázaly žádné známky zvýšeného rizika nežádoucích účinků léčby takrolimem na průběh a výsledek těhotenství ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými přípravky. Byly však hlášeny případy spontánního potratu.

Doposud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Léčbu takrolimem lze zvážit u těhotných žen v případech, kdy není k dispozici žádná bezpečnější možnost a kdy předpokládaný přínos ospravedlňuje možné riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledovat novorozence, zda nevykazuje možné nežádoucí účinky takrolimu (zejména účinky na ledviny). Je přítomno riziko předčasného porodu (před 37. týdnem) s incidencí 66 ze 123 porodů, tj. 53,7%, přičemž však údaje prokázaly, že většina novorozenců měla normální porodní hmotnost odpovídající gestačnímu věku), a riziko hyperkalémie u novorozence (s incidencí 8 ze 111 novorozenců, tj. 7,2 %) - ta se však spontánně upraví. U potkanů a králíků takrolimus způsoboval embryofetální toxicitu při dávkách, které byly toxické i pro matky (viz bod 5.3).

Kojení

Údaje získané u člověka prokázaly, že takrolimus se vylučuje do mateřského mléka. Protože nelze vyloučit škodlivé účinky na novorozence, ženy užívající přípravek Envarsus nesmí kojit.

Fertilita

U potkanů byl pozorován nepříznivý účinek takrolimu na samčí fertilitu v podobě snížení počtu spermií a jejich snížené pohyblivosti (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Envarsus možná má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Takrolimus může způsobovat poruchy vidění a neurologické poruchy. Tento účinek může být zesílen, jestliže je přípravek Envarsus podán spolu s alkoholem.

Nebyly provedeny žádné studie vlivu takrolimu (přípravek Advagraf) na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Profil nežádoucích účinků souvisejících s imunosupresivy je často obtížné stanovit vzhledem k základnímu onemocnění a souběžnému užívání mnoha dalších léčivých přípravků. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky takrolimu (vyskytujícími se u >10 % pacientů) jsou tremor, porucha funkce ledvin, hyperglykemický stav, diabetes mellitus, hyperkalémie, infekce, hypertenze a nespavost.

Přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Stejně jako je tomu u jiných silných imunosupresiv, pacienti užívající takrolimus jsou často zvýšeně ohroženi infekcemi (virovými, bakteriálními, mykotickými, protozoálními). Průběh již existujících infekcí může být ztížen. Může dojít jak k celkovým, tak k místním infekcím.

U pacientů léčených imunosupresivy včetně takrolimu byly hlášeny případy nefropatie spojené s BK virem i případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s JC virem.

Neoplazmata benigní, maligní a nespecifikovaná (včetně cyst a _polypů)

Pacienti na imunosupresivní léčbě jsou zvýšeně ohroženi vznikem maligních onemocnění. V souvislosti s léčbou takrolimem byla hlášena benigní i maligní neoplasmata, včetně lymphoproliferativních poruch spojených s EBV a kožních malignit.

Poruchy imunitního systému

U pacientů užívajících takrolimus byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Třída orgánového systému	Frekvence nežádoucích účinků
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému		anémie, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy červených krvinek, leukocytóza	koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýzy koagulace a krvácení	tromboticko- trombocytope nická purpura, hypopro- trombinémie		čistá aplazie červených krvinek, agranulocytó- za, hemolytická anémie
Endokrinní poruchy				hirsutismus
Poruchy metabolismu a výživy	diabetes mellitus, hyperglyke- mické stavy, hyperkalé- mie	anorexie, metabolická acidóza, jiné abnormality elektrolytů, hyponatrémie, nadbytek tekutin v těle, hyperurikémie, hypomagnezémie, hypokalémie, hypokalcémie, snížená chuť k jídlu, hypercholesterolé- mie, hyperlipidémie, hypertriglyceridé- mie, hypofosfatémie	dehydratace, hypoglykémie hypoproteiné- mie, hyperfosfaté- mie

Třída orgánového systému	Frekvence nežádoucích účinků
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Psychiatrické poruchy	nespavost	zmatenost a dezorientace, deprese, úzkostné příznaky, halucinace, duševní poruchy, depresivní nálada, poruchy a abnormality nálady, noční děs	psychotická porucha
Poruchy nervového svstému	bolesti hlavy, tremor	záchvaty, poruchy vědomí, periferní neuropatie, závratě, parestezie a dysestezie, poruchy psaní	encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové příhody, koma, abnormality řeči a jazyka, paralýza a paréza, amnézie	hypertonie	myastenie
Poruchy oka		rozmazané vidění, fotofobie	katarakta	slepota
Poruchv ucha a labyrintu		tinitus	nedoslýchavo st	neurosenzo- rická hluchota	poškození sluchu
Srdeční poruchy		ischemická choroba srdeční, tachykardie	srdeční selhání, komorové arytmie a srdeční zástava, supraventri- kulární arytmie, kardiomyo- patie, abnormality EKG, komorová hypertrofie, palpitace, abnormální vyšetření srdeční frekvence a pulzu	perikardiální výpotek	abnormální echokardio- gram
Cévní poruchy	hypertenze	tromboembolické a ischemické příhody, hypotenzní cévní poruchy, krvácení, periferní cévní poruchy	hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt

Třída orgánového systému	Frekvence nežádoucích účinků
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Respirační. hrudní a		poruchy plicního parenchymu, dušnost, pleurální výpotek, kašel, faryngitida, kongesce a záněty nosní sliznice	respirační selhání, poruchy dýchacího ústrojí, astma	syndrom akutní dechové tísně
mediastinální poruchy
Gastrointestinální poruchy	průjem, nevolnost	gastrointestinální známky a příznaky, zvracení, bolesti trávicího ústrojí a břicha, zánětlivá onemocnění trávicího ústrojí, krvácení do trávicího ústrojí, gastrointestinální ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a ulcerace, zácpa, dyspeptické známky a příznaky, flatulence, plynatost a distenze břicha, řídká stolice	akutní a chronická pankreatitida, peritonitida, zvýšená krevní amyláza, paralytický ileus, gastroezo-fageální refluxní onemocnění, porucha vyprazdňování žaludku	pankreatická pseudocysta, subileus
Poruchy jater a žlučových cest	abnormální výsledky testů jaterních funkcí	poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a žloutenka		veno- okluzivní onemocnění jater, trombóza jaterní tepny	jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně		vyrážka, svědění, alopecie, akné, zvýšené pocení	dermatitida, fotosenzitivita	toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)	Stevens- Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a ponvové tkáně		artralgie, bolesti zad, svalové křeče, bolesti končetin	poruchy kloubů
Poruchy ledvin a močových cest	porucha funkce ledvin	selhání ledvin, akutní selhání ledvin, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza, abnormality moči, oligurie, příznaky v oblasti močového měchýře a močové trubice	hemolyticko- uremický syndrom, anurie		nefropatie, hemoragická cystitida

Třída orgánového systému	Frekvence nežádoucích účinků
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy reprodukčního systému a prsu			dysmenorea a krvácení z dělohy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		febrilní poruchy, bolest a nepříjemné pocity, astenické stavy, edém, poruchy vnímání tělesné teploty, zvýšená krevní alkalická fosfatáza, zvýšená tělesná hmotnost	snížená tělesná hmotnost, chřipkovité onemocnění, zvýšená krevní laktát- dehydrogená- za, pocit roztřesenosti, abnormální pocity, multiorgáno- vé selhání, pocit tlaku na hrudníku, špatná snášenlivost teploty	pád, vřed, tíseň na hrudníku, snížená pohyblivost, žízeň	zmnožená tuková tkáň
Poranění, otravy a procedurální komplikace		primární dysfunkce štěpu

Byly pozorovány chyby při podávání léku, včetně nepromyšleného, neúmyslného nebo bez patřičného dohledu provedeného nahrazení lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním. Bylo hlášeno několik souvisejících případů rejekce transplantátu.

V    klinických studiích s pacienty po transplantaci ledviny užívajícími přípravek Envarsus byly nejčastějšími nežádoucími účinky (nejméně u 2 % pacientů) třes, diabetes mellitus, zvýšený krevní kreatinin, infekce močového ústrojí, hypertenze, infekce virem BK, porucha funkce ledvin, průjem, toxicita po podání různých látek a toxická nefropatie, přičemž o všech těchto stavech je známo, že se vyskytují v příslušné populaci pacientů užívajících imunosupresivní léčbu. Ve všech těchto případech se mezi přípravkem Envarsus podávaným jednou denně a tobolkami s okamžitým uvolňováním takrolimu (Prograf) neprojevil žádný významný rozdíl ve struktuře nežádoucích účinků, o nichž se předpokládá, že s hodnoceným lékem kauzálně souvisejí.

V    klinických studiích s pacienty po transplantaci jater užívajícími přípravek Envarsus byly mezi nejčastějšími nežádoucími účinky (nejméně u 2 % pacientů) třes, bolesti hlavy, únava, hyperkalémie, hypertenze, selhání ledvin, zvýšený krevní kreatinin, závratě, hepatitida C, svalové spazmy, dermatofytóza (tinea), leukopenie, sinusitida a infekce horních cest dýchacích, přičemž o všech těchto stavech je známo, že se vyskytují v příslušné populaci pacientů užívajících imunosupresivní léčbu. Stejně jako u příjemců transplantátů ledvin, mezi přípravkem Envarsus podávaným jednou denně a tobolkami s okamžitým uvolňováním takrolimu (Prograf) se neprojevil žádný významný rozdíl ve skladbě předpokládaných nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Ve spojení s takrolimem bylo hlášeno několik případů náhodného předávkování. Mezi příznaky patřil třes, bolesti hlavy, nevolnost a zvracení, infekce, kopřivka, letargie a zvýšení hladin dusíku krevní močoviny v krvi, sérového kreatininu a alaninaminotransferázy.

Žádné specifické antidotum léčby takrolimem není k dispozici. Pokud dojde k předávkování, je třeba zavést všeobecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.

Na základě vysoké molekulové hmotnosti takrolimu a jeho špatné rozpustnosti ve vodě a rozsáhlé vazby na erytrocyty a plazmatické proteiny se předpokládá, že takrolimus nelze odstranit dialýzou. V izolovaných případech pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byly při snižování toxických koncentrací účinné hemofiltrace nebo diafiltrace. V případech intoxikace po perorálním užití mohou pomoci výplach žaludku a/nebo použití adsorpčních přípravků (jako je například aktivní uhlí), pokud jsou užity krátce po požití.

Je však třeba mít na paměti, že s předávkováním přípravku Envarsus. nejsou k dispozici žádné přímé zkušenosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02 Mechanismus účinku

Na molekulární úrovni jsou účinky takrolimu patrně zprostředkovány vazbou na cytosolický protein (FKBP12), který je zodpovědný za intracelulární akumulaci této sloučeniny. Komplex FKBP12-takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, tím způsobuje jeho inhibici, a následně vyvolá kalciumdependentní inhibici signálu v transdukčních drahách T-buněk a tím zabrání transkripci určité skupiny genů pro cytokiny.

Farmakodynamický účinek

Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum, které prokázalo svou účinnost v pokusech in vitro i v pokusech in vivo.

Takrolimus inhibuje zejména vznik cytotoxických lymfocytů, které hlavně zodpovídají za rejekci transplantátu. Takrolimus potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, závislých na pomocných T-buňkách, a potlačuje také tvorbu lymfokinů (např. interleukinu-2, -3, a y-interferonu) a expresi receptoru pro interleukin-2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Výsledky klinických hodnocení takrolimu podávaného jednou denně (přípravek Envarsus)

Transplantace ledviny

U 543 příjemců de novo transplantátu ledviny byla v randomizované, dvojitě zaslepené a dvojitě matoucí studii srovnávána účinnost a bezpečnost přípravků Envarsus a Prograf, v obou případech podávaných v kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF) a kortikosteroidy, a antagonistou receptoru pro IL-2 podle léčebných standardů.

Procento pacientů s jednou nebo více než jednou epizodou rejekce stanovenou na základě klinického podezření a léčenou během studie trvající 360 dní bylo 13,8 % ve skupině užívající přípravek Envarsus (N=268) a 15,6 % ve skupině užívající přípravek Prograf (N=275). Četnost epizod centrálně diagnostikované a biopsií prokázané akutní rejekce (biopsy-confirmed acute rejection, BPAR) během studie trvající 360 dní byla 13,1 % ve skupině užívající přípravek Envarsus (N=268) a 13,5 % ve skupině užívající přípravek Prograf (N=275). Míra selhání účinku, posuzovaná podle kompozitního cílového parametru, kterým byla smrt, ztráta štěpu, centrálně diagnostikovaná BPAR a výpadek pacienta ze sledování, byla 18,3 % ve skupině užívající přípravek Envarsus a 19,6 % ve skupině užívající přípravek Prograf. Rozdíl mezi oběma léčbami (Envarsus - Prograf) byl -1,35 % (95% interval spolehlivosti [-7,94 %, 5,27 %]). Ke smrtelným nežádoucím účinkům vzniklým během léčby došlo u 1,8 % pacientů užívajících přípravek Envarsus a u 2,5 % pacientů užívajících přípravek Prograf.

U 324 stabilizovaných příjemců transplantátu ledviny byla srovnávána účinnost a bezpečnost přípravků Envarsus a Prograf, v obou případech podávaných v kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF) nebo s mykofenolátem sodným (MPS) a kortikosteroidy. Četnost epizod akutní rejekce prokázané biopsií (biopsy-confirmed acute rejection, BPAR), diagnostikované na místním pracovišti, během studie, která trvala 360 dní, byla 1,2 % ve skupině užívající Envarsus (N=162) po převedení z přípravku Prograf při převodním poměru dávek 1:0,7 (mg:mg), a 1,2 % ve skupině, která nadále užívala přípravek Prograf (N=162). Míra selhání účinku, posuzovaná podle kompozitního cílového parametru, kterým byla smrt, ztráta štěpu, BPAR diagnostikovaná na místním pracovišti a výpadek pacienta ze sledování, byla 2,5 % jak ve skupině užívající přípravek Envarsus, tak ve skupině užívající přípravek Prograf. Rozdíl mezi oběma léčbami (Envarsus - Prograf) byl 0 % (95% interval spolehlivosti [-4,21 %, 4,21 %]). Míra selhání léčby, posuzovaná podle stejného kompozitního cílového parametru, avšak s centrálně diagnostikovanou BPAR, byla 1,9 % ve skupině užívající přípravek Envarsus a 3,7 % ve skupině užívající přípravek Prograf (95% interval spolehlivosti [6,51 %, 2,31 %]). Ke smrtelným nežádoucím účinkům vzniklým během léčby došlo u 1,2 % pacientů užívajících přípravek Envarsus a u 0,6 % pacientů užívajících přípravek Prograf.

Transplantace jater

Farmakokinetika, účinnost a bezpečnost přípravku Envarsus a tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu(prograf), v obou případech podávaných v kombinaci s kortikosteroidy, byla porovnávána u 117 příjemců transplantátu jater, z nichž 88 bylo léčeno přípravkem Envarsus. Ve studii de novo transplantátů jater bylo 29 subjektů léčeno přípravkem Envarsus. Četnost epizod akutní rejekce prokázané biopsií za 360denní období studie ve skupině užívající přípravek Envarsus a skupině užívající přípravek s okamžitým uvolňováním takrolimu nebyla významně odlišná. Celková incidence smrtelných nežádoucích účinků vzniklých během léčby společně pro populaci transplantovaných de novo a stabilizovanou populaci po transplantaci jater ve skupině užívající přípravek Envarsus a skupině užívající přípravek s okamžitým uvolňováním takrolimu nebyla významně odlišná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Jestliže byl přípravek Envarsus podáván po jídle, jeho biologická dostupnost po perorálním podání byla snížena; pokud byl přípravek užit přímo po jídle s vysokým obsahem tuku, míra absorpce byla snížena o 55 % a maximální koncentrace v plazmě byla snížena o 22 %. Proto se přípravek Envarsus má obecně užívat nalačno, aby byla absorpce maximální.

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém gastrointestinálním traktu. Dostupný takrolimus je obecně rychle absorbován. Envarsus je léková forma takrolimu s prodlouženým uvolňováním, což vede k prodlouženému absorpčnímu profilu po perorálním podání s průměrnou dobou do dosažení maximální koncentrace v krvi (Cmax) přibližně 6 hodin (tmax) v ustáleném stavu.

Absorpce je proměnlivá a průměrná biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání je v rozmezí 20-25 % (u dospělých pacientů je rozmezí individuální, 6-43 %). U pacientů s transplantovanou ledvinou je biologická dostupnost přípravku Envarsus po perorálním podání přibližně o 40 % vyšší než po stejné dávce lékové formy takrolimu s okamžitým uvolňováním (Prograf).

U přípravku Envarsus byly ve srovnání jak s lékovou formou takrolimu s okamžitým uvolňováním (Prograf), tak s lékovou formou takrolimu podávanou jednou denně (Advagraf), zjištěny vyšší C _avg (~50 %), menší fluktuace maximálních a minimálních koncentrací (C_max/C_min) a delší T_max. Průměrné hodnoty C_max, procento fluktuací a procento rozdílu byly při podávání přípravku Envarsus tablety významně nižší.

U přípravku Envarsus existuje v ustáleném stavu silná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v plné krvi. Sledování minimálních hladin takrolimu v krvi je proto dobrým odhadem systémové expozice.

Výsledky testu in vitro naznačují, že v souvislosti s požitím alkoholu nebude in vivo přítomno riziko dávkového dumpingu.

Distribuce

Distribuci takrolimu po intravenózním podání u člověka lze popsat jako bifázickou.

V systémové cirkulaci se takrolimus silně váže na erytrocyty, což vede k přibližnému distribučnímu poměru koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus ve velké míře (>98,8 %) váže na plazmatické proteiny, především na sérový albumin a na a-1-kyselý glykoprotein.

Takrolimus je v těle rozsáhle distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu, stanovený na základě koncentrací v plazmě, je přibližně 1300 litrů (u zdravých osob). Odpovídající údaj vycházející ze zprůměrované koncentrace v plné krvi je 47,6 litrů.

Biotransformace

Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, především prostřednictvím cytochromu P450-3A4. Takrolimus je také významně metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná jako u takrolimu. Ostatní metabolity mají pouze slabou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity proto nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace

Clearance takrolimu je nízká. U zdravých subjektů byla na základě koncentrací v krvi průměrná celotělová clearance odhadována na 2,25 l/h. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledviny a srdce byly zjištěny hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h (v uvedeném pořadí). Předpokládá se, že za vyšší hodnoty clearance pozorované po transplantacích zodpovídají faktory, které vedou ke zvýšení volné frakce takrolimu, jako je například nízký hematokrit a nízké hladiny proteinů, nebo zvýšený metabolismus indukovaný kortikosteroidy.

Takrolimus má dlouhý a proměnlivý poločas. Průměrný poločas v krvi u zdravých subjektů je přibližně 30 hodin.

Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného ¹⁴C se většina radioaktivity vyloučila stolicí. Přibližně 2 % radioaktivity se vyloučilo močí. V moči a stolici bylo zjištěno méně než 1 % nezměněného takrolimu, což naznačuje, že takrolimus je před exkrecí téměř úplně metabolizován; hlavní cestou eliminace je tedy žluč.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity provedených na potkanech a paviánech byly hlavními postiženými orgány ledviny a pankreas. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků po intravenózním podání takrolimu byly pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.

U potkanů a králíků byly pozorovány projevy embryofetální toxicity, které se omezovaly na dávky způsobující významnou toxicitu i u matek. U potkanů byly při toxických dávkách poškozeny samičí reprodukční funkce včetně porodu a u potomstva bylo zjištěno snížení porodní hmotnosti, snížení životaschopnosti a zpomalení růstu.

U potkanů byl pozorován nepříznivý účinek takrolimu na samčí fertilitu v podobě snížení počtu spermií a jejich snížené pohyblivosti.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Hypromelosa Monohydrát laktosy Makrogol 6000 Poloxamer 188 Magnesium-stearát Kyselina tartarová (E334)

Butylhydroxytoluen (E321)

Dimetikon 350

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců.

Po otevření vnitřního obalu z hliníkové fólie: 45 dnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC blistry obsahující 10 tablet s prodlouženým uvolňováním. 3 blistry jsou společně zabaleny ve vnitřním obalu z hliníkové fólie obsahující sušidlo.

Velikosti balení: 30, 60 a 90 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26 43122 Parma Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.07.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96 43122 Parma Itálie

Veloxis Pharmaceuticals A/S

Agern Allé 24, Bygning 4, 2. sal DK-2970 Hcrsholm Dánsko

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51-61 D-59320 Ennigerloh Německo

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16 1010 Wien Rakousko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na zvláštní lékařský předpis a lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•    Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením na trh v jednotlivých členských státech se držitel rozhodnutí o registraci dohodne s příslušným státním úřadem na obsahu a formě vzdělávacího programu. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby při uvedení na trh všichni lékaři, kteří budou přípravek Envarsus předepisovat, dostali edukační balíček.

Edukační balíček by měl obsahovat následující prvky:

•    Souhrn údajů o přípravku a Příbalová informace pro pacienta

•    Příručka pro zdravotnické pracovníky

•    Karta pro pacienta, kterou pacient obdrží spolu s léčivým přípravkem

Příručka pro zdravotnické pracovníky bude obsahovat následující klíčové informace:

-    Schválené indikace.

-    Nutnost předepisování a vydávání léčivého přípravku s opatrností vzhledem k lékové formě (prodloužené uvolňování) a dávkování (podávání jedenkrát denně).

-    Upozornění na nutnost vyvarovat se náhodné záměny za jiný léčivý přípravek obsahující tacrolimus a na riziko poddávkování nebo předávkování při nedostatečném sledování.

-    Klinická rizika poddávkování nebo předávkování.

-    Nutnost sledování a supervize specialistou při převedení pacienta na jiný léčivý přípravek obsahující tacrolimus.

-    Úloha karty pacienta, kdy informace uvedené na kartě zajistí, že pacient bude informován o léčivém přípravku a obdrží doporučení o bezpečném a účinném podávání zejména s ohledem na dávkování jednou denně a o důležitosti vyvarovat se záměny za jiné léčivé přípravky obsahující tacrolimus, kromě situací podle doporučení lékaře a pod dohledem lékaře.

Karta pacienta bude obsahovat následující klíčové informace:

-    Název léčivého přípravku

-    Informace o dávkování jednou denně

-    Důležitosti vyvarovat se záměny za jiné léčivé přípravky obsahující tacrolimus, kromě situací podle doporučení lékaře a pod dohledem lékaře.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Tacrolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Envarsus a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Envarsus užívat

3.    Jak se přípravek Envarsus užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Envarsus uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je přípravek Envarsus a k čemu se používá

Přípravek Envarsus obsahuje léčivou látku takrolimus. Je to imunosupresivum. Po transplantaci ledviny nebo jater se imunitní systém Vašeho těla bude snažit nový orgán odloučit. Přípravek Envarsus se používá k řízení imunitní odpovědi Vašeho těla tak, aby Vaše tělo transplantovaný orgán přijalo.

Přípravek Envarsus Vám také může být podáván, pokud již dochází k odlučování jater, ledviny, srdce nebo jiného orgánu, který Vám byl transplantován a pokud veškerá předchozí Vámi užívaná léčba nebyla pro kontrolu Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.

Přípravek Envarsus se používá k léčbě dospělých.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Envarsus užívat Neužívejte přípravek Envarsus:

-    jestliže jste alergický(á) na takrolimus nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    jestliže jste alergický(á) na sirolimus nebo na jakékoli makrolidové antibiotikum (např. erytromycin, klaritromycin, josamycin).

Upozornění a opatření

Přípravek Envarsus obsahuje léčivou látku takrolimus v lékové formě s prodlouženým uvolňováním. Přípravek Envarsus se užívá jednou denně a nelze jej vzájemně zaměňovat se stejnými dávkami jiného existujícího léčivého přípravku obsahujícího takrolimus (ať již s okamžitým nebo s prodlouženým uvolňováním).

Informujte svého lékaře v následujících případech:

-    jestliže máte nebo jste v minulosti měl(a) problémy s játry,

-    jestliže máte déle než jeden den průjem.

Váš lékař možná bude potřebovat upravit Vaši dávku přípravku Envarsus.

Buďte v pravidelném kontaktu se svým lékařem. Váš lékař Vám možná občas bude potřebovat provést vyšetření krve, moči, srdce nebo zraku, aby mohl stanovit správnou dávku přípravku Envarsus.

Pokud užíváte přípravek Envarsus, neměl(a) byste se příliš vystavovat slunečnímu nebo UV (ultrafialovému) záření, protože imunosupresiva by mohla zvýšit riziko vzniku rakoviny kůže. Noste vhodné ochranné oblečení a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Děti a dospívající

Použití přípravku Envarsus u dětí a dospívajících ve věku do 18 let se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Envarsus

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu a bylinných přípravků.

Nedoporučuje se užívat přípravek Envarsus současně s cyklosporinem (jiný přípravek používaný k prevenci odloučení orgánu po transplantaci).

Hladiny přípravku Envarsus v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a naopak hladiny jiných léků v krvi mohou být ovlivněny užíváním přípravku Envarsus, takže může být nezbytné přerušení podávání, zvýšení nebo snížení dávky přípravku Envarsus. Zejména byste měl(a) upozornit svého lékaře, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) tyto nebo podobné léky:

-    léky proti plísním a antibiotika, zejména takzvaná makrolidová antibiotika, používaná k léčbě infekcí (např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, erytromycin, klaritromycin, josamycin a rifampicin),

-    inhibitory HIV proteáz (např. ritonavir, nelfinavir, sachinavir), používané k léčbě infekce HIV,

-    inhibitory HCV proteáz (např. telaprevir, boceprevir), používané k léčbě infekční hepatitidy typu C,

-    léky na žaludeční vředy a kyselý reflux (např. omeprazol, lansoprazol nebo cimetidin),

-    antiemetika, používaná k léčbě nevolnosti a zvracení (např. metoklopramid),

-    cisaprid nebo antacidum magnesium-aluminium-hydroxid používané k léčbě pálení žáhy,

-    antikoncepční tablety nebo jiné hormonální přípravky s ethinylestradiolem, hormonální léčba danazolem,

-    léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku nebo problémů se srdcem (např. nifedipin, nikardipin, diltiazem a verapamil),

-    antiarytmika (např. amiodaron), používaná k léčbě arytmie (nepravidelná činnost srdce),

-    léky nazývané „statiny“, které se používají k léčbě zvýšeného cholesterolu a triglyceridů,

-    fenytoin nebo fenobarbital, používané k léčbě epilepsie,

-    prednisolon a methylprednisolon, léky ze skupiny kortikosteroidů, používané k léčbě zánětů nebo k potlačení imunitního systému (např. u odloučení transplantátu),

-    nefazodon, užívaný k léčbě deprese

-    bylinné přípravky obsahující výtažek z třezalky tečkované (Hypericum perforatum).

Informujte svého lékaře, pokud užíváte nebo potřebujete užívat ibuprofen (užívaný k léčbě horečky, zánětu a bolesti), amfotericin B (užívaný k léčbě plísňových infekcí) nebo protivirové léky (užívané k léčbě virových infekcí, např. aciklovir). Jejich současné podávání s přípravkem Envarsus může zhoršit problémy s ledvinami nebo s nervovým systémem.

Pokud užíváte přípravek Envarsus, Váš lékař také potřebuje vědět, zda užíváte přípravky doplňující draslík nebo některá diuretika užívaná při selhání srdce, vysokém krevním tlaku a chorobách ledvin (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton), nesteroidní antirevmatika (NSAID, např. ibuprofen) užívaná při horečce, zánětech a bolesti, antikoagulanty (léky na „ředění krve“) nebo perorální léky na cukrovku.

Pokud potřebujete absolvovat jakékoli očkování, informujte prosím svého lékaře předem.

Přípravek Envarsus s jídlem a pitím

Pokud užíváte přípravek Envarsus, nejezte grapefruity (ani nepijte grapefruitovou šťávu), protože mohou ovlivnit jeho hladiny v krvi.

Těhotenství a kojení

Takrolimus prostupuje placentou. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Takrolimus se vylučuje do mateřského mléka. Proto pokud užíváte přípravek Envarsus, nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud po užití přípravku Envarsus pociťujete ospalost, máte závratě nebo problémy s ostrým viděním. Tyto účinky se vyskytují častěji, pokud také pijete alkohol.

Přípravek Envarsus obsahuje laktosu.

Přípravek Envarsus obsahuje laktosu (mléčný cukr). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Envarsus užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Tento přípravek Vám smí předepsat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů po transplantacích. Při převzetí předepsaného léku v lékárně se vždy ujistěte, že dostáváte stále stejný přípravek obsahující takrolimus, kromě případů, kdy Váš lékař specializovaný na transplantace rozhodl o přechodu na jiný přípravek s takrolimem.

Tento přípravek se užívá jednou denně. Pokud přípravek vypadá jinak než obvykle nebo pokud se změnily pokyny ohledně dávkování, poraďte se co nejdříve se svým lékařem nebo lékárníkem a ověřte, že máte správný přípravek.

Počáteční dávku k prevenci odloučení transplantovaného orgánu stanoví Váš lékař výpočtem na základě Vaší tělesné hmotnosti. Počáteční denní dávky v období těsně po transplantaci obvykle bývají v rozmezí: 0,11 - 0,17 mg/kg hmotnosti/den v závislosti na transplantovaném orgánu. Při léčbě odloučení mohou být užívány stejné dávky.

Užívaná dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, která další imunosupresiva užíváte. Po zahájení léčby tímto přípravkem Vám lékař bude provádět častá vyšetření krve, aby mohl stanovit správnou dávku přípravku. Později bude potřeba, aby Vám lékař pravidelně vyšetřoval krev a podle vyšetření stanovil správnou dávku přípravku a čas od času ji upravil. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař obvykle dávku přípravku Envarsus sníží.

Přípravek Envarsus musíte užívat každý den tak dlouho, dokud budete potřebovat imunosupresi, aby se zabránilo odloučení orgánu, který Vám byl transplantován. Buďte v pravidelném kontaktu se svým lékařem.

Přípravek Envarsus se užívá perorálně jednou denně, obvykle nalačno.

Užijte tablety ihned po vyjmutí z blistru. Tablety se polykají celé se sklenicí vody. Nepolykejte vysoušedlo, které je přiloženo do vnitřního obalu z hliníkové fólie.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Envarsus, než jste měl(a)

Pokud jste nedopatřením užil(a) příliš mnoho přípravku Envarsus, okamžitě navštivte svého lékaře nebo pohotovost v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Envarsus

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Užijte tabletu co nejdříve týž den.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Envarsus

Přerušení léčby přípravkem Envarsus může zvýšit nebezpečí odloučení transplantovaného orgánu. Nepřerušujte léčbu, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Takrolimus potlačuje obranný mechanismus těla (imunitní systém), který pak není tak výkonný v boji

s infekcemi. Proto při užívání přípravku Envarsus můžete být náchylnější k infekcím.

Pokud zpozorujete závažné účinky, okamžitě vyhledejte svého lékaře.

Mohou se vyskytnout závažné účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě

přípravkem Envarsus byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):

-    Zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíku v krvi

-    Potíže se spánkem

-    Třes, bolest hlavy

-    Zvýšený krevní tlak

-    Abnormální výsledky testů j aterních funkcí

-    Průjem, nevolnost

-    Problémy s ledvinami

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10):

-    Snížení počtu krevních elementů (krevních destiček, červených nebo bílých krvinek), zvýšení počtu bílých krvinek, změny v červeném krevním obraze (patrné z krevních testů)

-    Snížené hladiny hořčíku, fosfátů, draslíku, vápníku nebo sodíku v krvi, nadbytek tekutin v těle, zvýšené hladiny kyseliny močové nebo tuků v krvi, snížená chuť k jídlu, zvýšená kyselost krve, jiné změny obsahu solí v krvi (patrné z krevních testů)

-    Příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, změny nálady, noční děsy, halucinace, duševní poruchy

-    Záchvaty, poruchy vědomí, pocity brnění a necitlivosti (někdy bolestivé) v rukou a nohou, závratě, poruchy schopnosti psaní, poruchy nervového systému

-    Rozmazané vidění, zvýšená citlivost na světlo, oční poruchy

-    Zvonění v uších

-    Snížený průtok krve srdečními cévami, zrychlená srdeční činnost

-    Krvácení, částečné nebo úplné ucpání krevních cév, snížený krevní tlak

-    Dušnost, poškození respirační tkáně v plicích, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel, příznaky podobné chřipce

-    Problémy se žaludkem jako zánět nebo vřed způsobující bolesti břicha nebo průjem, žaludeční krvácení, zánět nebo vřed v ústech, hromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolesti břicha, špatné trávení, zácpa, plynatost, nadýmání, řídká stolice

-    Poruchy žlučovodů, zežloutnutí kůže způsobené problémy s játry, poškození jaterní tkáně a zánět jater

-    Svědění, vyrážka, vypadávání vlasů, akné, zvýšené pocení

-    Bolesti kloubů, končetin nebo zad, svalové křeče

-    Nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, ztížené nebo bolestivé močení

-    Celková slabost, horečka, hromadění tekutin v těle, bolest a nepříjemné pocity, zvýšení enzymu alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, poruchy vnímání teploty

-    Nedostatečná funkce transplantovaného orgánu

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100):

-    Změny srážlivosti krve, pokles počtu všech druhů krevních elementů (patrný z krevních testů)

-    Dehydratace, nemožnost močení

-    Abnormální výsledky krevních testů: snížení bílkovin nebo cukru, zvýšení fosfátů, zvýšení enzymu laktát-dehydrogenázy

-    Kóma, krvácení do mozku, cévní mozková příhoda, ochrnutí, mozkové poruchy, abnormality řeči a používání jazyka, problémy s pamětí

-    Zákal oční čočky, poškození sluchu

-    Nepravidelná srdeční akce, zástava srdce, snížený srdeční výkon, poruchy srdečního svalu, zbytnění srdeční svaloviny, bušení srdce, abnormální EKG, abnormality srdeční frekvence a pulzu

-    Krevní sraženina v žíle končetiny, šok

-    Potíže s dýcháním, poruchy dýchacího ústrojí, astma

-    Neprůchodnost střeva, zvýšená hladina enzymu amylázy v krvi, zpětný tok žaludečního obsahu do krku, opožděné vyprazdňování žaludku

-    Zánět kůže, pocit pálení při oslunění

-    Poruchy kloubů

-    Bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení

-    Selhání několika orgánů, onemocnění podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudníku, pocit roztřesenosti nebo abnormální pocity, pokles tělesné hmotnosti

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000 osob):

-    Drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin

-    Zvýšená ztuhlost svalů

-    Slepota, hluchota

-    Nahromadění tekutiny kolem srdce

-    Akutní zástava dechu

-    Tvorba cyst ve slinivce břišní

-    Problémy s průtokem krve játry

-    Vážné onemocnění s výskytem puchýřů na kůži, v ústech, očích a pohlavních orgánech; zvýšené ochlupení

-    Žízeň, pád, pocit sevření hrudníku, snížená pohyblivost, vřed

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000 osob):

-    Svalová slabost

-    Abnormální nález při zobrazovacích vyšetřeních srdce

-    Selhání jater

-    Bolestivé močení s výskytem krve v moči

-    Zmnožení tukové tkáně

Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí (mohou postihnout méně než 1 osobu z 10 000):

-    Případy čisté aplazie červených krvinek (velmi závažného snížení počtů červených krvinek)

-    agranulocytóza (závažně snížený počet bílých krvinek)

-    hemolytická anémie (snížený počet červených krvinek způsobený abnormálním zánikem) Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Envarsus uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a vnitřním obalu za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25°C

Uchovávejte v původním vnitřním obalu z hliníkové fólie, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Užijte všechny tablety s prodlouženým uvolňováním do 45 dnů od otevření vnitřního obalu z hliníkové fólie.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Envarsus obsahuje

-    Léčivou látkou j e takrolimus.

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,75 mg (ve formě monohydrátu).

Jedna    tableta    s prodlouženým    uvolňováním    obsahuje    tacrolimusum    1 mg    (ve    formě

monohydrátu).

Jedna    tableta    s prodlouženým    uvolňováním    obsahuje    tacrolimusum    4 mg    (ve    formě

monohydrátu).

-    Dalšími složkami jsou hypromelosa, monohydrát laktosy, makrogol 6000, poloxamer 188, magnesium-stearát, kyselina tartarová (E334), butylhydroxytoluen (E321), dimetikon 350.

Jak přípravek Envarsus vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Envarsus 0,75 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „0.75“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně.

Přípravek Envarsus 1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „1“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně

Přípravek Envarsus 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou oválné, bílé až téměř bílé nepotahované tablety, s vyraženým „4“ na jedné straně a „TCS“ na druhé straně

Envarsus se dodává v blistrech z PVC obsahujících 10 tablety. 3 blistry jsou společně zabaleny ve vnitřním ochranném obalu z hliníkové fólie spolu s vysoušedlem. K dispozici jsou balení obsahující 30, 60 a 90 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A 43122 Parma Itálie

Výrobce

Veloxis Pharmaceuticals A/S

Agem Allé 24, Bygning 4, 2. sal

2970 H0rsholm

Dánsko

nebo

Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder StraPe 51 - 61 59320 Ennigerloh Severní Porýní-Vestfálsko Německo nebo

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96 43122 Pharma Itálie nebo

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16 1010 Wien Rakousko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien    Lietuva

Chiesi sa/nv    Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00    Tel: +43 1 4073919

France Chiesi S.A.S Tél: + 33 1 47688899	Portugal Chiesi Farmaceutici S.p.A Tel: + 39 0521 2791
Hrvatska Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919	Románia Chiesi Romania S.R.L. Tel: + 40 212023642
Ireland Chiesi Ltd Tel: + 44 0161 4885555	Slovenija Chiesi Slovenija d.o.o. Tel: + 386-1-43 00 901
Ísland Chiesi Pharma AB Sími: +46 8 753 35 20	Slovenská republika Chiesi Slovakia s.r.o. Tel: + 421 259300060
Italia Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791 Kónpoq Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tqk + 39 0521 2791	Suomi/Finland Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20 Sverige Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20
Latvija Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + + 43 1 4073919	United Kingdom Chiesi Ltd Tel: + 44 0161 4885555

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

44