Enap I.V.
sp.zn. sukls184192/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Enap i.v.
1,25 mg/1 ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 ml injekčního roztoku (1 ampule) obsahuje enalaprilatum dihydricum 1,25 mg. Pomocné látky se známým účinkem:
1 ml injekčního roztoku (1 ampule) obsahuje 9 mg benzylalkoholu a 2,5 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok.
Popis přípravku: Čirý, bezbarvý roztok bez mechanických částic.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Arteriální hypertenze, pokud není možná perorální léčba.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Obvyklé dávkování léčby hypertenze je 1,25 mg dihydrát enalaprilátu (1 ampule) každých 6 hodin.
Při přechodu z perorální léčby tabletami Enap na léčbu injekčním roztokem Enap i.v. je obvyklá dávka 1,25 mg dihydrát enalaprilátu (1 ampule) každých 6 hodin.
Pro pacienty na diuretické terapii je zahajovací dávka 'A ampule (0,625 mg). Pokud není po jedné hodině dosaženo přiměřené klinické odpovědi, lze tutéž dávku opakovat a pokračovat v léčbě plnou dávkou (1 ampule v šestihodinových intervalech) po šesti hodinách.
Pacienti s poruchou funkce ledvin: Pro pacienty s clearance kreatininu > 0,5 ml/s (hladina kreatininu v krevním séru až do 265 pmol/l), je počáteční dávka 1 ampule (1,25 mg) každých 6 hodin. Pro pacienty s clearance kreatininu < 0,5 ml/s (hladina kreatininu v krevním séru převyšující 265 pmol/l) je zahajovací dávka A ampule (0,625 mg). Pokud se po jedné hodině nedosahuje přiměřené klinické odpovědi, lze tutéž dávku opakovat a pokračovat v léčení s plnou dávkou po 6 hodinách (1 ampule v šestihodinových intervalech).
Dávkování při hemodialýze: Pro pacienty na hemodialýze je doporučená dávka A ampule (0,625 mg) každých 6 hodin.
Léčba enalaprilátem obvykle trvá po dobu 48 hodin. Poté by měl být pacient převeden na léčbu tabletami Enap.
Při přechodu z parenterální léčby injekčním roztokem Enap i.v. na perorální terapii tabletami Enap je doporučená zahajovací dávka 5 mg enalaprilu denně pro pacienty, kterým byl podáván Enap i.v. v dávce 1,25 mg (1 ampule) každých 6 hodin. V případě nutnosti lze tuto dávku zvýšit. Pro pacienty léčené na počátku polovinou zahajovací dávky enalaprilátu je při přechodu na perorální léčbu doporučená dávka 2,5 mg enalaprilu denně.
Způsob podání
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
Enap i.v., injekční roztok, je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na enalapril a/nebo enalaprilát, na jiné inhibitory ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kontraindikován je u pacientů s anamnézou angioedému mající vztah k podání jiných enzymů přeměňujících angiotenzin, u pacientů s dědičným angioedémem nebo u pacientů, kteří někdy měli angioedém z jiných neznámých příčin, druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
Současné užívání přípravku Enap i.v. s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
K hypotenzi může dojít se všemi klinickými následky (od mdlob a nevolnosti až po akutní renální selhání, mrtvici či infarkt myokardu a/nebo úmrtí) po první dávce a/nebo prvních dávkách enalaprilátu. K hypotenzi může dokonce dojít několik hodin po podání těchto dávek. Pacienti se zvýšeným rizikem hypotenze po první dávce jsou: osoby se srdečním selháním (s poškozením ledvin nebo bez tohoto poškození), s hyponatrémií, pacienti léčení vysokými dávkami diuretik a pacienti, u kterých bylo dávkování diuretika před léčbou zvýšeno, pacienti s intenzivní diurézou před léčbou, pacienti na hemodialýze a pacienti ve stavu hypovolémie nebo hyponatrémie z jakéhokoliv jiného důvodu (neslaná dieta, průjem, zvracení). Hypotenze po první dávce může být též nebezpečná pro pacienty s ischemickou srdeční chorobou nebo s cerebrovaskulárním onemocněním a pro starší pacienty.
Hypotenze a její závažné následky jsou vzácné a přechodné. Lze jí předejít přerušením léčby diuretiky a diety s nízkým obsahem soli před zahájením léčby přípravkem Enap, pokud je to možné. V dalších zmíněných stavech, nebo pokud nelze přerušit léčbu diuretiky, se doporučuje zavést léčbu poloviční dávkou, tj. 0,625 mg enalaprilátu (% ampule).
V případě hypotenze by měl být pacient umístěn do polohy vleže na zádech s nízkým polštářem. Dle potřeby by se měl plazmatický objem upravit infuzí fyziologického roztoku. Přechodná hypotenze nepředstavuje kontraindikaci léčby enalaprilem. Po úpravě krevního tlaku a objemu krevní plazmy pacienti obvykle dobře tolerují následující dávky.
Při opakované symptomatické hypotenzi by se buď měla upravit dávka, nebo by se měla léčba přípravkem Enap ukončit.
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
U pacientů s bilaterální stenózou renálních artérií může nastat přechodné zhoršení renální funkce nebo dokonce akutní renální selhání následkem vazodilatace glomerulární eferentní arterioly. U pacientů s arteriální stenózou solitární ledviny může nastat přechodné zhoršení renální funkce nebo dokonce akutní selhání. Proto je třeba před léčbou a v průběhu léčby sledovat funkci ledviny. Tito pacienti by měli být léčeni enalaprilátem s velkou opatrností a léčba by mělo být vždy zahajováno poloviční dávkou.
Opatrnost se též vyžaduje u pacientů s hemodynamicky významnou stenózou aortální chlopně nebo stenózou výtokové části levé srdeční komory a u pacientů s generalizovanou aterosklerózou vzhledem k riziku hypotenze a myokardiální, cerebrální a renální ischémie. Pacienti s periferní obstrukční arteriální chorobou nebo s generalizovanou aterosklerózou mohou rovněž mít renovaskulární onemocnění a proto by měli být léčeni opatrně a léčba by měla být vždy zahájena s nejnižší dávkou enalaprilátu.
V průběhu léčby tabletami Enap může dojít ke zvýšení hladin draslíku, zejména u pacientů
s chronickým renálním selháním, s diabetem, při současném užívání diuretik šetřících draslík, (jako je spironolakton, amilorid, triamteren) nebo tablet obsahujících draslík. Proto se v průběhu léčby injekčním roztokem Enap současné užívání těchto léků nedoporučuje.
V průběhu léčby injekčním roztokem Enap i.v. může nastat angioedém obličeje a krku, jazyka, hlasivkové štěrbiny, hrdla a končetin. V případě že se objeví angioedém, obvykle postačuje přerušit léčbu a sledovat stav pacienta do vymizení všech příznaků. Angioedém obličeje, rtů, krku a končetin obvykle zmizí bez léčby, i když k ulehčení těchto symptomů mohou být užitečná antihistaminika. Angioedém jazyka, hlasivkové štěrbiny a hrdla by měl být ihned léčen adrenalinem (podkožní podání 0,3 ml až 0,5 ml roztoku adrenalinu v poměru 1:1 000) a průchod vzduchu by měl být udržován intubací a v případě nutnosti též laryngotomií.
V literatuře existují zprávy o závažné neutropenii a agranulocytóze, při kterých nebylo možno vyloučit kauzální souvislost s enalaprilem. Proto se při léčbě injekčním roztokem Enap i.v. rovněž doporučuje sledování počtu leukocytů, zejména u pacientů s chorobami pohybové tkáně nebo s onemocněními ledvin.
V průběhu léčby inhibitory ACE bylo několik případů akutního poškození jater s cholestatickou žloutenkou, náhlou hepatickou nekrózou a (s některými) fatálními následky. Příčina výskytu tohoto syndromu nebyla dosud zcela vyjasněna. Pacienti užívající přípravek Enap, u kterých se rozvine žloutenka a zvýšení jaterních enzymů, by měli ihned léčbu přerušit; měli by být pečlivě sledováni a v případě potřeby též léčeni.
Následkem zvýšeného rizika anafylaktoidních reakcí by se neměl Enap i.v. podávat pacientům hemodialyzovaným polyakrylonitrilovými membránami, pacientům podrobujícím se aferéze s dextran-sulfátem a bezprostředně před desensibilizací proti vosímu či včelímu jedu.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost enalaprilátu u dětí nebyla dosud dostatečně zkoumána.
Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).
Injekční roztok Enap i.v. obsahuje benzylalkohol, který může způsobit toxické a anafylaktické reakce u kojenců a dětí do 3 let. Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům.
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez-sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Enalaprilát je metabolit enalaprilu. Následkem toho mohou při léčbě injekčním roztokem Enap i.v. nastat stejné interakce jako při použití tablet Enap. Současné užívání přípravků Enap s glykosidy digitalis, beta-adrenergními blokátory, methyldopou, nitráty, blokátory vápníku, hydralazinem nebo prazosinem vykazuje mírný synergní účinek.
Současné užívání přípravku Enap a diuretik má synergní účinek na krevní tlak. Pacient by měl pokud možno ukončit užívání diuretika (nebo snížit jeho dávkování) a přerušit dietu s nízkým obsahem soli alespoň dva až tři dny před zahájením léčby. Pokud to není možné, lze snížit riziko hypotenze podáváním fyziologického roztoku před zahájením léčby přípravkem Enap nebo zahájením léčby poloviční dávkou, tj. 0,625 mg enalaprilátu (1/2 ampule) enalaprilátu.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Současné užívání přípravku Enap a spironolaktonu, amiloridu, triamterenu nebo přidání draslíku může vést k hyperkalémii, zejména u pacientů s chronickou renální nedostatečností. Pokud je léčba přípravkem Enap a uvedenými léky zřejmě nezbytná následkem hypokalemie, měly se podávat s opatrností a s častým sledováním hladin draslíku v krevním séru.
Současné užívání přípravku Enap a lithia může vést následkem snížené clearance lithia k otravě lithiem. Koncentrace lithia v krevním séru by se měly během léčby sledovat a na základě tohoto sledování dávky upravit. Je-li to možné, mělo by se předejít současné léčbě přípravkem Enap a lithiem.
Současné užívání přípravku Enap a nesteroidních protizánětlivých léků a analgetik může (následkem inhibice tvorby prostaglandinu) snižovat účinnost přípravku Enap a zvyšovat rizika zhoršení renální funkce a/nebo srdečního selhání.
V literatuře se vyskytly dvě zprávy o akutním renálním selhání po transplantaci ledvin. Tito pacienti dostávali současně enalapril a cyklosporin. Předpokládá se, že akutní renální selhání vzniklo snížením průtoku krve ledvinami způsobeným cyklosporinem a snížením glomerulární filtrace způsobeným enalaprilem. Proto je třeba dbát opatrnosti při současném užívání enalaprilátu a cyklosporinu.
Při současném užívání přípravku Enap a theofylinu se může zkracovat poločas theofylinu.
Při současném užívání přípravku Enap a cimetidinu se může prodlužovat poločas přípravku Enap.
V literatuře existují zprávy o nebezpečných anafylaktoidních reakcích (otok obličeje, zrudnutí, hypotenze a dušnost) u pacientů léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a současně dialyzovaných polyakrylonitrilovými membránami nebo léčených aferézou dextran-sulfátem. U těchto pacientů by se měly užívat jiné typy dialyzačních membrán nebo jiný antihypertenzní lék.
V literatuře též existují zprávy o anafylaktoidních reakcích u pacientů léčených současně enalaprilem a desenzibilizací včelím jedem. Pacienti léčení přípravkem Enap by se neměli podrobovat desensibilizaci včelím či vosím jedem. Před zahájením desensibilizace by měl být přípravek Enap odebrán a měl by být předepsán jiný antihypertenzní lék.
U pacientů po velké operaci a u pacientů, kterým byly v průběhu narkózy podávány léky vyvolávající hypotenzi, může enalaprilát blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně po kompenzačním uvolnění reninu. Hypotenze, o které lékař uvažuje v souvislosti s tímto mechanismem, by se měla upravit zvýšením množství cirkulující tekutiny.
4.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství:_
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4).
Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
O expozici ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru je známo, že u člověka vyvolává fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic. Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi.
Kojení:
Podle omezených farmakokinetických údajů jsou koncentrace v mateřském mléce velmi nízké (viz bod 5.2). I když jsou tyto koncentrace pravděpodobně bez klinického významu, podávání přípravku Enap i.v. během kojení se nedoporučuje matkám nedonošených dětí a během několika prvních týdnů po porodu pro nedostatek klinických zkušeností a pro hypotetické riziko kardiovaskulárních a renálních nežádoucích účinků. U matek kojících starší dítě lze podávání přípravku Enap i.v. zvažovat, je-li léčba nezbytná a dítě bude pečlivě sledováno.
4.7 Účinky na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje
Neexistuje žádný důkaz o vlivu injekčního roztoku Enap i.v. na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Enalaprilát je metabolit enalaprilu. Následkem toho mohou při léčbě injekčním roztokem Enap i.v. nastat podobné nežádoucí účinky jako při použití tablet Enap nebo jiných ACE inhibitorů.
Nežádoucí účinky, které se vyskytují v průběhu léčby přípravkem Enap, jsou obvykle mírné a přechodné a obecně nevyžadují přerušení léčby. Při přerušení léčby jsou většinou reverzibilní a obvykle se po opětovném zavedení léčby neopakují.
Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby enalaprilem jsou řazeny do skupin podle četnosti:
- velmi časté (>1/10),
- časté (>1/100 až <1/10),
- méně časté (>1/1 000 až <1/100),
- vzácné (>1/10 000 až <1/1 000),
- velmi vzácné (<1/10 000),
- není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Četnost nežádoucích účinků řazených podle třídy orgánových systémů:
|
Velm i časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné |
Není známo | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
anémie (včetně aplastické a hemolytické anémie) |
neutropenie, hypohemoglobin émie, snížení hematokritu, trombocytopénie , agranulocytóza, deprese kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění | ||||
|
Endokrinní poruchy |
syndrom nepřiměřen é sekrece antidiuretic kého hormonu (SIADH) | |||||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
hypoglykémie (viz bod 4.4) | |||||
|
Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy |
bolest hlavy, |
ospalost, parestézie, |
abnormální sny, poruchy spánku | |||
|
Poruchy oka |
zastře né viděn í | |||||
|
Srdeční a cévní poruchy |
závrat ě |
(včetně ortostatické hypotenze) synkopa, bolest na hrudi, poruchy rytmu, angina pectoris, |
ortostatická palpitace, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulárn í příhoda*, možná sekundární nadměrná vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4) |
Raynaudův fenomén | ||
|
Respirační, hrudní a |
vodnatý výtok z nosu, bolest v |
plicní infiltráty, rinitida, |
|
mediastinální poruchy |
krku, chrapot, bronchospazmus/ |
alergická alveolitida/eosin ofilní | ||||
|
Gastrointesti nální poruchy |
nauze a |
bolest břicha, poruchy chuti |
ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho v ústech, peptický vřed |
stomatitida/ afty, glositida |
intestin ální angioed ém | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
selhání jater, hepatitida -hepatocelulární nebo cholestatická, hepatitida včetně nekrózy, cholestáza (včetně žloutenky) | |||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně** |
hypersenziti vita/ angioneuroti cký edém: byl hlášen angioneuroti cký edém tváře, končetin, rtů, jazyka, hlasivek a/nebo hrtanu (viz bod 4.4) |
diaforéza, pruritus, kopřivka, alopecie |
erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom, exfoliativní toxická epidermální nekrolýza, pemfigus, erytrodermie | |||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
renální dysfunkce, renální selhání, proteinurie |
oligurie | ||||
|
Poruchy reprodukčníh o systému a prsu |
impotence |
gynekomastie | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
asteni e |
svalové křeče, návaly horka, tinitus, nevolnost, horečka | ||||
|
Vyšetření |
hyperkalémi e, zvýšení sérového kreatininu |
zvýšení sérové močoviny, hyponatrémie |
zvýšení jaterních enzymů, zvýšení sérového bilirubinu |
*Míra výskytu byla v klinických studiích srovnatelná ve skupinách s placebem a v aktivní kontrole.
**Byl hlášen soubor symptomů: horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artritida, pozitivní ANA, zvýšení ESR, eozinofilie a leukocytóza. Mohou se také vyskytnout vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy.
Jestliže se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, musí být léčba přerušena.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Hlavním důsledkem předávkování je hypotenze.
Léčba
Při výskytu hypotenze by měl být pacient umístěn do polohy vleže na zádech s nízkým polštářem a v případě nutnosti by měl být upraven objem krevní plazmy infuzí fyziologického roztoku. V průběhu léčby z předávkování by se měl sledovat krevní tlak, dýchání, koncentrace draslíku v krevním séru a diuréza. Enalaprilát lze odstraňovat z krevního oběhu hemodialýzou. Clearance enalaprilátu při hemodialýze je 38 až 60 ml/min, koncentrace enalaprilátu v krevním séru se po čtyřhodinové hemodialýze sníží o 45 až 57 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA02 Mechanismus účinku
Enalaprilát inhibuje enzym přeměňující angiotenzin, který katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II. Inhibice enzymu přeměňujícího angiotenzin vede ke snížení koncentrací angiotenzinu II, zvýšení reninové aktivity v krevní plazmě a snížení vylučování aldosteronů.
Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní účinek a hemodynamické účinky přípravku Enap u pacientů se zvýšeným krevním tlakem jsou výsledkem dilatace cest kladoucích odpor a snížení celkové periferní rezistence, čímž se postupně snižuje krevní tlak. Srdeční tepová frekvence a minutový objem zůstávají obvykle nezměněny.
Po intravenózní injekci nastává tento účinek již po 5 až 16 min, maximální účinek v průběhu 1 až 4 hodin a jeho působení přetrvává po dobu zhruba 6 hodin.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulámího onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Enalaprilát se po perorálním podání špatně absorbuje a je prakticky neúčinný, a proto se podává výlučně intravenózně.
Distribuce
Po intravenózním podání se rychle distribuuje do většiny tkání těla s nejvyššími koncentracemi v plicích, ledvinách a cévách, avšak není žádný důkaz o tom, že terapeutické dávky pronikají do mozku. Poločas distribuce je 4 hodiny. Podíl 50 až 60 % se váže na proteiny krevního séra.
Eliminace
Nepodléhá metabolické přeměně a 100 % jeho množství se vylučuje močí. Exkrece představuje kombinaci glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Poločas eliminace je zhruba 35 hodin.
Starší osoby
Mezi mladšími a staršími osobami byly prokázány rozdíly ve farmakokinetice enalaprilátu. Závisí na funkci ledvin a metabolických změnách ve stáří. Celková plocha pod křivkou koncentrace v krvi (AUC) je větší u starších osob, distribuční objem je menší, poločas je delší, renální clearance nižší, avšak nejsou žádné rozdíly v citlivosti vůči inhibici enzymu, který přeměňuje angiotenzin. Proto je farmakokinetická odpověď u starších pacientů větší.
Porucha funkce ledvin
Eliminace se zpomaluje u pacientů s renálním selháním, a proto jsou nutné úpravy dávkování v závislosti na funkci ledvin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika enalaprilátu se nemění u pacientů se selháním jater.
Další zvláštní populace
Farmakokinetika enalaprilátu je poněkud pozměněná u pacientů se srdečním selháním: poločas eliminace se prodlužuje, renální clearance se zpomaluje, což ukazuje na potřebu snížení dávkování.
Kojení: Po jednorázové dávce 20 mg enalaprilu p.o. podané pěti ženám po porodu byla maximální hladina enalaprilu v mléce v průměru 1,7 pg/l (rozmezí 0,54 - 5,9 pg/l) za 4 a 6 hodin po dávce. Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7pg/l (rozmezí 1,2 - 2,3pg/l); maximální hladiny byly zjištěny v různou dobu během 24 hod. Při výpočtu vycházejícím z maximální hladiny v mléce činí maximální denní příjem enalaprilu plně kojeného dítěte přibližně 0,16 % dávky užité matkou v přepočtu na hmotnost dítěte. Žena, která užívala enalapril 10 mg denně po dobu 11 měsíců, měla maximální koncentrace enalaprilu v mléce 2 pg/l čtyři hod po užití dávky a maximální koncentrace enalaprilátu 0,75 pg/l devět hod po užití dávky. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu v mléce za 24 h bylo 1,44pg/l a 0,63 pg/l. U jedné matky byla hladina enalaprilátu v mléce nedetekovatelná (<0,2pg/l) 4 hod po jednorázové dávce 5 mg enalaprilu a u dvou matek po dávce 10 mg; hladiny enalaprilu nebyly stanoveny.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxikologické studie prováděné na četných laboratorních zvířatech prokázaly bezpečnost a nízkou toxicitu enalapril-maleátu a enalaprilátu po jednotlivých podáních. Po perorálním podání enalaprilu byly hodnoty LD50 více než 2 g/kg u myší a potkanů (nebo o málo nižší než je tato uvedená dávka), 250 mg/kg u psů a 125 mg/kg u fen. Hodnoty LD50 enalaprilu podávaného hlodavcům byly mezi 300 a 600 mg/kg po intraperitoneálním podání, více než 1 g/kg po subkutánním podání a zhruba 900 mg/kg po intravenózním podání. Enalaprilát nebyl toxický u myší po intraperitoneálním a intravenózním podání. Hodnoty LD50 byly více než 7 g/kg respektive více než 2 g/kg. Hodnoty LD50 enalaprilátu u potkanů po intraperitoneálním a intravenózním podání nebyly s konečnou platností určeny, avšak byly rozhodně vyšší než 600 mg/kg.
Toxikologické studie vykazovaly nízkou toxicitu enalapril-maleátu dokonce i po opakovaném podávání, i když dlouhodobé užívání velkých dávek může způsobovat změny funkce a struktury ledvin. Opakovaná intravenózní a intramuskulární podávání injekčního přípravku Enap (Krka) rovněž nezpůsobovala systémovou toxickou aktivitu a u zvířat, která dostávala enalaprilát byly ve srovnání s kontrolními zvířaty poněkud větší známky poškození tkáně v místě injekce (céva, sval).
Reprodukční studie prokázaly, že enalapril nezpůsobuje teratogenní účinky.
Fetotoxické účinky testované látky byly prokázány u několika druhů zvířat.
Enalapril-maleát a enalaprilát nebyly mutagenní v testech in vivo a in vitro.
Neexistují žádné údaje o možných kancerogenních účincích tohoto přípravku.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Benzylalkohol (konzervant), chlorid sodný, hydroxid sodný, voda na injekci.
6.2 Inkompatibility
Enalaprilát v injekci či infuzi se nesmí mísit s amfotericinem B a fenytoinem, protože se v takové směsi může tvořit zákal nebo sraženina.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Ampule z bezbarvého skla, plastikový přířez uzavřený Al folií, krabička.
Velikost balení: 5 x 1 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Injekční roztok Enap i.v. by se měl podávat v pomalé intravenózní injekci v průběhu alespoň 5 min. Může se též podávat zředěný v 50 ml 5% glukosy, 0,9% roztoku chloridu sodného (fyziologický roztok), 5% glukosy v 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% glukosy v Ringerově laktátu.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána ve výše uvedených roztocích na dobu 24 hodin při teplotách 25 °C a 5 °C.
Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Doporučuje se, aby byly roztoky aplikovány okamžitě po naředění.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
58/858/95-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
3.11.1995/ 10.10.2012