SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Emselex 7,5 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 7,5 mg darifenacinum (jako hydrobromid) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Bílá kulatá konvexní tableta, na straně jedné s vyraženým „DF“ a „7.5“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Symptomatická léčba nutkavé inkontinence a/nebo zvýšená frekvence močení a naléhavost močení, která se může vyskytnout u dospělých pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dospělí

Doporučená zahajovací dávka je 7,5 mg denně. Za dva týdny od zahájení léčby by měli být pacienti znovu vyšetřeni. U pacientů, kteří vyžadují větší zmírnění příznaků, je možné podle individuální odpovědi denní dávku zvýšit na 15 mg denně.

Starší pacienti (>65 roků)

Doporučená zahajovací dávka je 7,5 mg denně. Za dva týdny od zahájení léčby by měli být pacienti znovu vyšetřeni pro účinnost a bezpečnost. U pacientů, kteří dobře snášejí léčbu, ale vyžadují větší zmírnění příznaků, je možné podle individuální odpovědi denní dávku zvýšit na 15 mg denně (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Podávání Emselexu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. Avšak při léčbě těchto pacientů je nutno postupovat opatrně (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírně zhoršenou funkcí jater (Child Pugh A) není nutná úprava dávkování. U těchto pacientů je však riziko zvýšené expozice (viz bod 5.2).

Pacienti se středně zhoršenou funkcí jater (Child Pugh B) by měli být léčeni pouze v případě, pokud přínos léčby převáží její riziko a dávka by měla být omezena na 7,5 mg jednou denně (viz bod 5.2). Emselex je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jaterních funkcí (Child Pugh C) (viz bod 4.3).

Pacienti se souběžnou léčbou s látkami, které jsou účinnými inhibitory CYP2D6 nebo středně účinnými inhibitory CYP3A4

U pacientů, kteří jsou současně léčeni účinnými inhibitory CYP2D6, např. paroxetinem, terbinafinem, chinidinem nebo cimetidinem, by léčba měla začít dávkou 7,5 mg. Dávka může být zvýšena, při dobré snášenlivosti na denní dávku 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. Avšak je nutná zvýšená opatrnost.

U pacientů, kteří současně užívají středně účinné inhibitory CYP3A4, např. flukonazol, grapefruitový džus nebo erytromycin, by měla být léčba zahájena denní dávkou 7,5 mg. Dávka může být při dobré snášenlivosti zvýšena na denní dávku 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. Je však nutná zvýšená opatrnost.

Způsob podání

Emselex je určen k perorálnímu podání. Tablety se užívají jednou denně a zapíjí se tekutinou. Mohou se užívat s jídlem nebo nalačno, musí se polykat celé, nekoušou se, nedělí se, ani se nedrtí.

4.3    Kontraindikace

Emselex je kontraindikován u pacientů s:

-    Hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

-    Retencí moče.

-    Žaludeční retencí.

-    Nekorigovaným glaukomem úzkého úhlu.

-    Myasthenia gravis.

-    Závažným poškozením jaterních funkcí (Child Pugh C).

-    Závažnou ulcerózní kolitidou.

-    Toxickým megakolonem.

-    Souběžnou léčbou účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Emselex musí být podáván opatrně pacientům s autonomní neuropatií, hiátovou hernií, klinicky významnou obstrukcí vyprazdňování močového měchýře, rizikem retence moče, závažnou zácpou nebo obstrukčními poruchami v zažívacím traktu, např. stenózou pyloru.

Emselex musí být podáván s opatrností pacientům, kteří jsou léčeni pro glaukom s úzkým úhlem (viz bod 4.3).

Před zahájením léčby Emselexem je nutné vyšetřit jiné případy častého močení (srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). V případě přítomnosti infekce močových cest je nutné zahájit odpovídající antibakteriální léčbu.

U pacientů s rizikem snížení gastrointestinální motility, gastro-ezofageálního refluxu a/nebo u pacientů, kteří užívají současně léky (perorální bisfosfonáty), které mohou vyvolat nebo exacerbovat esofagitidu, musí být Emselex podáván velmi opatrně.

U pacientů s neurogenní příčinou hyperaktivity detrusoru nebyla zatím bezpečnost a účinnost stanovena.

Antimuskarinika musí být předepisována s obezřetností pacientům s preexistujícími srdečními chorobami.

Stejně jako u ostatních antimuskarinik, pacienti by měli být poučeni, aby přestali přípravek Emselex užívat a ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví otok jazyka nebo laryngofarynxu, nebo pokud mají potíže s dýcháním (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na darifenacin

Darifenacin je přednostně metabolizován cytochromem P450, enzymy CYP2D6 a CYP3A4. Inhibitory těchto enzymů mohou proto zvyšovat expozici k darifenacinu.

Inhibitory CYP2D6

Při současném podávání látek, které jsou účinnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin, terbinafin, cimetidin nebo chinidin) se doporučuje zahájit léčbu denní dávkou 7,5 mg. Při dobré snášenlivosti je možné denní dávku zvýšit na 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. Souběžná léčba účinnými inhibitory CYP2D6 vede ke zvýšení expozice (např. o 33% s paroxetinem 20 mg při dávce darifenacinu 30 mg).

Inhibitory CYP3A4

Darifenacin nesmí být podáván společně s účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.3), jako jsou např. inhibitory proteázy (např. ritonavir), ketokonazol a itrakonazol. Také je třeba se vyvarovat podávání účinných inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu. Společné podávání darifenacinu v dávce 7,5 mg s účinným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem v dávce 400 mg má za následek 5násobné zvýšení AUC darifenacinu v rovnovážném stavu. U jedinců, kteří jsou pomalými metabolizátory, se expozice k darifenacinu zvýšila přibližně 10krát. Vzhledem k většímu příspěvku CYP3A4 po vyšších dávkách darifenacinu je možné očekávat zvýraznění velikosti účinku, pokud je ketokonazol kombinován s darifenacinem v dávce 15 mg.

Při souběžné aplikaci se středně silnými inhibitory CYP3A4, jako jsou např. erytromycin, klaritromycin, telitromycin, flukonazol a grapefruitový džus, by měla být doporučená denní zahajovací dávka 7,5 mg. Při dobré snášenlivosti je možné dávku zvýšit na 15 mg denně, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. U jedinců, kteří jsou rychlými metabolizátory, byla AUC₂₄ a C_max darifenacinu po dávce vyšší než 30 mg jednou denně v případě, že byla podávána společně s erytromycinem (středně silným inhibitorem CYP3A4), o 95% a 128% vyšší, než když byl darifenacin podáván samostatně.

Induktory enzymů

Látky, které indukují CYP3A4, jako např. rifampicin, karbamazepin, barbituráty a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), pravděpodobně sníží plazmatické koncentrace darifenacinu.

Vliv darifenacinu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP2D6

Darifenacin je středně silným inhibitorem enzymu CYP2D6. Při současném podávání darifenacinu s léky, které jsou přednostně metabolizovány CYP2D6 a které mají úzkou terapeutickou šíři, např. flekainid, thioridazin nebo tricyklická antidepresiva, jako je imipramin, je nutná zvýšená opatrnost. Účinky darifenacinu na metabolismus substrátů CYP2D6 jsou klinicky významné především pro substráty CYP2D6, u kterých je individuálně titrována dávka.

Substráty CYP3A4

Výsledkem léčby darifenacinem je mírné zvýšení expozice midazolamu, který je substrátem pro CYP3A4. Dostupná data však nenaznačují, že by darifenacin měnil clearance nebo biologickou dostupnost midazolamu. Je tedy možné předpokládat, že podání darifenacinu neovlivňuje farmakokinetiku substrátů CYP3A4 in vivo. Interakce s midazolamem není klinicky významná, a proto není u substrátů CYP3A4 nutná úprava dávky.

Warfarin

Ve standardním terapeutickém monitorování protrombinového času na warfarin se musí pokračovat. Účinek warfarinu na protrombinový čas nebyl při současné aplikaci darifenacinu změněn.

Digoxin

Standardní terapeutické monitorování digoxinu musí být provedeno při zahájení i ukončení léčby darifenacinem, stejně tak i při změnách dávkování darifenacinu. Darifenacin 30 mg jednou denně (toto je dvakrát vyšší dávka, než je doporučená denní dávka) podávaný společně s digoxinem vyvolal v rovnovážném stavu jen malé zvýšení expozice k digoxinu (AUC: 16% a C_max: 20%). Zvýšení expozice k digoxinu může být vyvoláno kompeticí mezi darifenacinem a digoxinem o P-glykoprotein. Jiné interakce související s transportními mechanismy nemohou být vyloučeny.

Antimuskarinika

Obdobně jako ostatní antimuskarinové přípravky může souběžná aplikace léčivých přípravků, které mají antimuskarinové účinky, jako je oxybutynin, tolterodin a flavoxát, vyvolat zesílení terapeutických a nežádoucích účinků. Potenciace anticholinergních účinků antiparkinsoniky a tricyklickými antidepresivy se může objevit při jejich souběžném podávání s antimuskarinovými přípravky. Avšak žádné studie, zahrnující interakce antiparkinsonik a tricyklických antidepresiv, nebyly provedeny.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Údaje o vlivu darifenacinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Darifenacin nemá vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů ani účinek na reprodukční orgány obou pohlaví u potkanů a psů (podrobnosti viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je nutné informovat o neexistenci fertilitních údajů a Emselex smí být podán pouze po zvážení individuálních rizik a prospěchu.

Těhotenství

K dispozici jsou pouze omezené údaje o užití darifenacinu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázály toxicitu po zabřeznutí (podrobnosti viz bod 5.3). Podávání přípravku Emselex se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Darifenacin je vylučován do mléka potkanů. Není známo, zda se darifenacin vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Rozhodnutí, zda se zdržet kojení nebo se neléčit Emselexem během kojení, musí být založeno na porovnání prospěchu a rizika.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky Emselexu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Obdobně jako u jiných antimuskarinových přípravků může Emselex způsobovat závratě a rozmazané vidění, nespavost nebo ospalost. Pacienti, u kterých se tyto nežádoucí účinky objeví, by neměli řídit ani obsluhovat stroje. Pro Emselex byly tyto nežádoucí účinky hlášeny jako méně časté.

4.8    Nežádoucí účinky

V souladu s farmakologickým profilem byla většina často hlášených nežádoucích účinků následující: sucho v ústech (20,2% a 35% po dávce 7,5 a 15 mg, 18,7% po flexibilní titraci dávky a 8% - 9% po placebu) a zácpa (14,8% a 21% po dávce 7,5 a 15 mg, 20,9% po flexibilní titraci dávky a 5,4% - 7,9% po placebu). Anticholinergní účinek je v zásadě závislý na dávce.

Avšak počet pacientů, kteří z důvodu těchto nežádoucích účinků přerušili léčbu, byl nízký (sucho v ústech: 0% - 0,9% a zácpa: 0,6% - 2,2% po darifenacinu v závislosti na dávce, sucho v ústech: 0% a zácpa: 0,3% po placebu).

Tabulka 1: Nežádoucí reakce po Emselexu 7,5 a 15 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

Frekvence výskytu: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Méně časté	Infekce močových cest
Psychiatrické poruchy
Méně časté	Nespavost, abnormální myšlení
Poruchy nervového systému
Časté	Bolest hlavy
Méně časté	Závratě, dysgeuzie, somnolence
Poruchy oka
Časté	Suchost očí
Méně časté	Abnormální vidění včetně rozmazaného vidění
Cévní poruchy
Méně časté	Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	Suchost nosní sliznice
Méně časté	Dyspnoe, kašel, rinitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Zácpa, sucho v ústech
Časté	Bolest břicha, nauzea, dyspepsie
Méně časté	Nadýmání, průjem, tvoření vředů v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	Vyrážka, suchost kůže, svědění, hyperhidróza
Není známo	Angioedém
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté	Retence moči, onemocnění močových cest, bolest
	v oblasti močového měchýře
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté	Erektilní dysfunkce, vaginitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté	Periferní otoky, astenie, otok tváře, otoky
Vyšetření
Méně časté	Zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy a
	alaninaminotransferázy
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté	Poranění

V orientačních klinických studiích s dávkami Emselexu 7,5 mg a 15 mg byly hlášeny nežádoucí účinky, jak jsou prezentovány ve výše uvedené tabulce. Většina nežádoucích účinků byla mírné nebo střední intenzity a u většiny pacientů neměly nežádoucí účinky za následek přerušení léčby.

Léčba Emselexem může někdy maskovat projevy související s onemocněním žlučníku. Avšak u pacientů léčených darifenacinem nebyla s přibývajícím věkem nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky vztahujícími se k žlučovodům.

Výskyt nežádoucích účinků po Emselexu v dávkách 7,5 mg a 15 mg klesal až do 6. měsíce léčby. Podobný trend byl také pozorován při přerušení léčby.

Postmarketingové zkušenosti

V celosvětovém postmarketingovém sledování byly hlášeny ve spojení s užíváním darifenacinu následující nežádoucí účinky: celkové reakce hypersenzitivity zahrnující angioedém, depresivní nálada/změny nálad, halucinace. Protože jsou tyto účinky odvozeny ze spontánních hlášení v celosvětovém postmarketingovém sledování, nelze frekvenci nežádoucích účinků z dostupných údajů určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Emselex byl podáván v klinických studiích v dávkách až do 75 mg (5násobek maximální terapeutické dávky). Nejčastější vyskytující se nežádoucí reakce byly sucho v ústech, zácpa, bolest hlavy, dyspepsie a sucho v nose. Avšak předávkování darifenacinem může potenciálně vést k závažným anticholinergním účinkům, které musí být léčeny adekvátně. Léčba musí být zaměřena na odstranění anticholinergních projevů a musí být prováděna pod pečlivým lékařským dohledem. Použití přípravků, např. fysostigminu, může pomoci tyto projevy odstranit.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Močová spazmolytika, ATC kód: G04BD10

Darifenacin je selektivní antagonista muskarinových M3 receptorů (M3 SRA) in vitro. Receptor M3 je hlavním subtypem, který řídí kontrakce svaloviny močového měchýře. Není známo, zda tato selektivita pro M3 receptory se projevuje jakoukoliv klinickou výhodností při léčbě dráždivého močového měchýře.

Cystometrické studie provedené s darifenacinem u pacientů s mimovolně se kontrahujícím měchýřem prokázaly po léčbě darifenacinem zvýšenou kapacitu měchýře, zvýšení prahu objemu při nestabilních kontrakcích a snížení frekvence kontrakcí nestabilního detrusoru.

Léčba Emselexem v dávce 7,5 mg a 15 mg denně byla hodnocena ve čtyřech dvojitě slepých randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích fáze III u mužů a žen s projevy dráždivého močového měchýře. Jak je uvedeno v následující tabulce č. 2, souhrnná analýza údajů ze 3 studií při léčbě Emselexem v dávce 7,5 mg a 15 mg prokázala statisticky signifikantní zlepšení primárních end pointů, snížení inkontinenčních epizod ve srovnání s placebem.

Tabulky č. 2: Analýza souhrnných dat ze 3 klinických studí fáze III hodnotící fixní dávky 7,5 mg a 15 mg Emselexu

Dávka	N	Inkontinenční epizody za týden				95% CI	P hodnota2
		Výchozí hodnota (medián)	Týden 12 (medián)	Změny od výchozí hodnoty (medián)	Rozdíl od placeba1 (medián)
Emselex 7,5 mg jednou denně	335	16,0	4,9	-8,8 (-68%)	-2,0	(-3,6, -0,7)	0,004

Placebo	271	16,6	7,9	-7,0 (-54%)	--	--	--
Emselex 15 mg jednou denně	330	16,9	4,1	-10,6 (-77%)	-3,2	(-4,5, -2,0)	<0,001
Placebo	384	16,6	6,4	-7,5 (-58%)	--	--	--

¹    Hodges Lehmannův odhad: střední diference od placeba ve změnách od výchozí hodnoty

²    Stratifikovaný Wilcoxonův test na rozdíl od placeba

Emselex v dávkách 7,5 mg a 15 mg významně snižuje jak závažnost, tak i počet urgentního nucení na močení, tak i počet močení. Současně došlo k významnému zvýšení objemu moči ve srovnání s výchozími hodnotami.

Léčba Emselexem 7,5 mg a 15 mg byla, ve srovnání s placebem, doprovázena statisticky významným zlepšením v některých aspektech kvality života, stanoveno pomocí Kings Health dotazníku, zahrnující důsledky inkontinence (osobní omezení, sociální omezení a závažnosti příznaků).

Procento střední hodnoty snížení počtu inkontinencí za týden od výchozího stavu bylo po dávkách 7,5 mg a 15 mg podobné u mužů i u žen. Pozorované rozdíly, v porovnání s placebem, byly v procentech i v absolutním poklesu počtu inkontinencí nižší u mužů než u žen.

Účinek léčby darifenacinem 15 mg a 75 mg na QT/QTc interval byl hodnocen ve studii u 179 zdravých dobrovolníků (44% mužů, 56% žen) ve věku od 18 do 65 let po dobu 6 dnů (dosažení rovnovážného stavu). Terapeutické a supra terapeutické dávky darifenacinu nevedly ke zvýšenému prodloužení od výchozích hodnot QT/QTc intervalu ve srovnání s placebem, při maximální expozici k darifenacinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Darifenacin je metabolizován CYP3A4 a CYP2D6. Vzhledem ke genetické rozdílnosti, přibližně 7% bělochů nemá enzym CYP2D6, proto jsou uváděni jako slabí metabolizátoři. Několik procent populace má zvýšenou hladinu enzymu CYP2D6 (velmi rychlí metabolizátoři). Následující informace se vztahují k jedincům s normální aktivitou CYP2D6 (silní metabolizátoři), pokud není uvedeno jinak.

Absorpce

Vzhledem k extenzivnímu first pass metabolismu je biologická dostupnost darifenacinu v ustáleném stavu přibližně 15% po denní dávce 7,5 mg a 19% po denní dávce 15 mg. Maximálních hladin v plazmě je dosaženo přibližně za 7 hodin po podání tablet s prodlouženým uvolňováním a rovnovážného stavu je dosaženo šestý den aplikace. V rovnovážném stavu je kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou darifenacinu malé (Peak-to-Trough Fluctuations = PTF: 0,87 pro dávku 7,5 mg a 0,76 pro 15 mg), a tak je mezi jednotlivými dávkami dobře udržovaná terapeutická koncentrace v plazmě. Při opakovaném podávání tablet s prodlouženým uvolňováním nemá potrava vliv na farmakokinetiku darifenacinu.

Distribuce

Darifenacin je lipofilní povahy a z 98% se váže na proteiny plazmy (primárně na kyselý alfa-1-glykoprotein). Distribuční prostor (V_ss) stanovený v ustáleném stavu je 163 litrů.

Metabolismus

Po perorálním podání je darifenacin extenzivně metabolizován v játrech.

Darifenacin je významně metabolizován cytochromy CYP3A4 a CYP2D6 v játrech a CYP3A4 ve stěně střevní. Tři hlavní metabolické cesty jsou: monohydroxylace v dihydrobenzfuranovém kruhu; otevření dihydrobenzfuranového kruhu;

N-dealkylace pyrolidinového dusíku.

Výchozími produkty hydroxylace a N-dealkylačního procesu jsou především cirkulující metabolity, ale žádný významně nepřispívá k celkovému klinickému účinku darifenacinu.

Farmakokinetika darifenacinu v ustáleném stavu je závislá na dávce vzhledem k saturaci enzymu CYP2D6.

Zdvojení dávky darifenacinu ze 7,5 mg na 15 mg má za následek zvýšení expozice v ustáleném stavu na 150%. Tato závislost na dávce je pravděpodobně vyvolána saturací katabolického metabolismu enzymem CYP2D6 s určitou saturací metabolismu CYP3A4 ve stěně střevní.

Vylučování

14

Po perorálním podání dávky roztoku C-darifenacinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 60% radioaktivity nalezeno v moči a 40% ve stolici. Pouze malé procento (3%) vyloučené dávky darifenacinu bylo nalezeno nezměněno. U jedinců s extenzivním metabolismem byla odhadovaná clearance darifenacinu 40 litrů/hodinu. Eliminační poločas darifenacinu po dlouhodobém podávání je přibližně 13 - 19 hodin.

Zvláštní populace pacientů

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila, že expozice k darifenacinu byla o 23% nižší u mužů než u žen (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila tendenci snížení klírens v závislosti na věku (19% na dekádu na základě populační farmakokinetické analýzy studií fáze III u pacientů ve věku 60 až 89 let), viz bod 4.2.

Děti

U dětí nebyla farmakokinetika darifenacinu stanovena.

CYP2D6 slabí metabolizátoři

Metabolismus darifenacinu u slabých metabolizátorů CYP2D6 je v zásadě zprostředkován CYP3A4.

V    jedné farmakokinetické studii byla expozice v ustáleném stavu u slabých metabolizátorů o 164% a 99% vyšší v průběhu léčby dávkami 7,5 mg a 15 mg jednou denně. Avšak údaje získané v populační farmakokinetické analýze fáze III ukazují, že průměrná expozice v ustáleném stavu je o 66% vyšší u slabých metabolizátorů ve srovnání se silnými metabolizátory. Bylo zde však významné překrytí

v rozmezí expozic pozorovaných u těchto dvou populací (viz bod 4.2).

Zhoršená funkce ledvin

V    malé studii jedinců (n = 24) s různým stupněm poškození ledvin (kreatininová clearance mezi 10 a 136 ml/min), kterým byl podáván darifenacin 15 mg jednou denně až do dosažení rovnovážného stavu, nebyl prokázán vztah mezi funkcí ledvin a clearance darifenacinu (viz bod 4.2).

Zhoršená funkce jater

Farmakokinetika darifenacinu byla studována u jedinců s mírným (Child Pugh A) nebo středním (Child Pugh B) zhoršením jaterních funkcí, kterým byl podáván darifenacin 15 mg jednou denně do dosažení rovnovážného stavu. Mírně zhoršená funkce jater neměla vliv na farmakokinetiku darifenacinu. Avšak střední zhoršení jaterních funkcí mělo vliv na vazbu darifenacinu na proteiny. Expozice k nenavázanému darifenacinu byla 4,7krát vyšší u jedinců se středně těžkým postižením jater než u jedinců s normální funkcí jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nebyly pozorovány účinky na fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními dávkami 50 mg/kg/den (78násobek AUC0-24h volné plazmatické koncentrace při maximální doporučené dávce u člověka [MRHD]). Nebyly ovlivněny reprodukční orgány u psů obou pohlaví léčených darifenacinem po dobu 1 roku perorálnímí dávkami až 6 mg/kg/den (82násobek AUC0-24h volné plazmatické koncentrace při MRHD). Darifenacin nebyl teratogenní u potkanů a králíků v dávkách do 50, respektive 30 mg/kg/den. U potkanů byla při dávce 50 mg/kg/den (59násobek AUC0-2411 volné plazmatické koncentrace při MRHD) pozorována opožděná osifikace křížových a ocasních obratlů. U králíků byla při dávce 30 mg/kg/den (28násobek AUC0-2411 volné plazmatické koncentrace při MRHD) pozorována toxicita pro matku a plod (zvýšené postimplantační ztráty a snížený počet životaschopných plodů ve vrhu). V peri- a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována dystonie, zvýšená úmrtnost plodů in utero a toxicita v postnatálním vývoji (tělesná hmotnost mláďat a vývojové znaky) při systémové expozici dosahující až 11násobku AUC0-24h volné plazmatické koncentrace při MRHD.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Polyethylenglykol

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Čirý PVC/CTFE/Al blistr nebo PVC/PVDC/Al blistr v krabičce o obsahu 7, 14, 28, 49, 56 nebo 98 tablet v jednom balení nebo ve vícečetném balení obsahujícím 140 (10x14) tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merus Labs Luxco S.a R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/294/001-006 EU/1/04/294/013 EU/1/04/294/015 -020 EU/1/04/294/027

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.10.2004 Datum posledního prodloužení: 22.10.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Emselex 15 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 15 mg darifenacinum (jako hydrobromid) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Světle broskvová, kulatá konvexní tableta s vyraženým „DF“ na straně jedné a „15“ na opačné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Symptomatická léčba nutkavé inkontinence a/nebo zvýšená frekvence močení a naléhavost močení, která se může vyskytnout u dospělých pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dospělí

Doporučená zahajovací dávka je 7,5 mg denně. Za dva týdny od zahájení léčby by měli být pacienti znovu vyšetřeni. U pacientů, kteří vyžadují větší zmírnění příznaků, je možné podle individuální odpovědi denní dávku zvýšit na 15 mg denně.

Starší pacienti (>65 roků)

Doporučená zahajovací dávka je 7,5 mg denně. Za dva týdny od zahájení léčby by měli být pacienti znovu vyšetřeni pro účinnost a bezpečnost. U pacientů, kteří dobře snášejí léčbu, ale vyžadují větší zmírnění příznaků, je možné podle individuální odpovědi denní dávku zvýšit na 15 mg denně (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Podávání Emselexu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. Avšak při léčbě těchto pacientů je nutno postupovat opatrně (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírně zhoršenou funkcí jater (Child Pugh A) není nutná úprava dávkování. U těchto pacientů je však riziko zvýšené expozice (viz bod 5.2).

Pacienti se středně zhoršenou funkcí jater (Child Pugh B) by měli být léčeni pouze v případě, pokud přínos léčby převáží její riziko a dávka by měla být omezena na 7,5 mg jednou denně (viz bod 5.2). Emselex je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jaterních funkcí (Child Pugh C) (viz bod 4.3).

Pacienti se souběžnou léčbou s látkami, které jsou účinnými inhibitory CYP2D6 nebo středně účinnými inhibitory CYP3A4

U pacientů, kteří jsou současně léčeni účinnými inhibitory CYP2D6, např. paroxetinem, terbinafinem, chinidinem nebo cimetidinem, by léčba měla začít dávkou 7,5 mg. Dávka může být zvýšena, při dobré snášenlivosti na denní dávku 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. Avšak je nutná zvýšená opatrnost.

U pacientů, kteří současně užívají středně účinné inhibitory CYP3A4, např. flukonazol, grapefruitový džus nebo erytromycin, by měla být léčba zahájena denní dávkou 7,5 mg. Dávka může být při dobré snášenlivosti zvýšena na denní dávku 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. Je však nutná zvýšená opatrnost.

Způsob podání

Emselex je určen k perorálnímu podání. Tablety se užívají jednou denně a zapíjí se tekutinou. Mohou se užívat s jídlem nebo nalačno, musí se polykat celé, nekoušou se, nedělí se, ani se nedrtí.

4.3    Kontraindikace

Emselex je kontraindikován u pacientů s:

-    Hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

-    Retencí moče.

-    Žaludeční retencí.

-    Nekorigovaným glaukomem úzkého úhlu.

-    Myasthenia gravis.

-    Závažným poškozením jaterních funkcí (Child Pugh C).

-    Závažnou ulcerózní kolitidou.

-    Toxickým megakolonem.

-    Souběžnou léčbou účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Emselex musí být podáván opatrně pacientům s autonomní neuropatií, hiátovou hernií, klinicky významnou obstrukcí vyprazdňování močového měchýře, rizikem retence moče, závažnou zácpou nebo obstrukčními poruchami v zažívacím traktu, např. stenózou pyloru.

Emselex musí být podáván s opatrností pacientům, kteří jsou léčeni pro glaukom s úzkým úhlem (viz bod 4.3).

Před zahájením léčby Emselexem je nutné vyšetřit jiné případy častého močení (srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). V případě přítomnosti infekce močových cest je nutné zahájit odpovídající antibakteriální léčbu.

U pacientů s rizikem snížení gastrointestinální motility, gastro-ezofageálního refluxu a/nebo u pacientů, kteří užívají současně léky (perorální bisfosfonáty), které mohou vyvolat nebo exacerbovat esofagitidu, musí být Emselex podáván velmi opatrně.

U pacientů s neurogenní příčinou hyperaktivity detrusoru nebyla zatím bezpečnost a účinnost stanovena.

Antimuskarinika musí být předepisována s obezřetností pacientům s preexistujícími srdečními chorobami.

Stejně jako u ostatních antimuskarinik, pacienti by měli být poučeni, aby přestali přípravek Emselex užívat a ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví otok jazyka nebo laryngofarynxu, nebo pokud mají potíže s dýcháním (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na darifenacin

Darifenacin je přednostně metabolizován cytochromem P450, enzymy CYP2D6 a CYP3A4. Inhibitory těchto enzymů mohou proto zvyšovat expozici k darifenacinu.

Inhibitory CYP2D6

Při současném podávání látek, které jsou účinnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin, terbinafin, cimetidin nebo chinidin) se doporučuje zahájit léčbu denní dávkou 7,5 mg. Při dobré snášenlivosti je možné denní dávku zvýšit na 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. Souběžná léčba účinnými inhibitory CYP2D6 vede ke zvýšení expozice (např. o 33% s paroxetinem 20 mg při dávce darifenacinu 30 mg).

Inhibitory CYP3A4

Darifenacin nesmí být podáván společně s účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.3), jako jsou např. inhibitory proteázy (např. ritonavir), ketokonazol a itrakonazol. Také je třeba se vyvarovat podávání účinných inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu. Společné podávání darifenacinu v dávce 7,5 mg s účinným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem v dávce 400 mg má za následek 5násobné zvýšení AUC darifenacinu v rovnovážném stavu. U jedinců, kteří jsou pomalými metabolizátory, se expozice k darifenacinu zvýšila přibližně 10krát. Vzhledem k většímu příspěvku CYP3A4 po vyšších dávkách darifenacinu je možné očekávat zvýraznění velikosti účinku, pokud je ketokonazol kombinován s darifenacinem v dávce 15 mg.

Při souběžné aplikaci se středně silnými inhibitory CYP3A4, jako jsou např. erytromycin, klaritromycin, telitromycin, flukonazol a grapefruitový džus, by měla být doporučená denní zahajovací dávka 7,5 mg. Při dobré snášenlivosti je možné dávku zvýšit na 15 mg denně, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. U jedinců, kteří jsou rychlými metabolizátory, byla AUC₂₄ a C_max darifenacinu po dávce vyšší než 30 mg jednou denně v případě, že byla podávána společně s erytromycinem (středně silným inhibitorem CYP3A4), o 95% a 128% vyšší, než když byl darifenacin podáván samostatně.

Induktory enzymů

Látky, které indukují CYP3A4, jako např. rifampicin, karbamazepin, barbituráty a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), pravděpodobně sníží plazmatické koncentrace darifenacinu.

Vliv darifenacinu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP2D6

Darifenacin je středně silným inhibitorem enzymu CYP2D6. Při současném podávání darifenacinu s léky, které jsou přednostně metabolizovány CYP2D6 a které mají úzkou terapeutickou šíři, např. flekainid, thioridazin nebo tricyklická antidepresiva, jako je imipramin, je nutná zvýšená opatrnost. Účinky darifenacinu na metabolismus substrátů CYP2D6 jsou klinicky významné především pro substráty CYP2D6, u kterých je individuálně titrována dávka.

Substráty CYP3A4

Výsledkem léčby darifenacinem je mírné zvýšení expozice midazolamu, který je substrátem pro CYP3A4. Dostupná data však nenaznačují, že by darifenacin měnil clearance nebo biologickou dostupnost midazolamu. Je tedy možné předpokládat, že podání darifenacinu neovlivňuje farmakokinetiku substrátů CYP3A4 in vivo. Interakce s midazolamem není klinicky významná, a proto není u substrátů CYP3A4 nutná úprava dávky.

Warfarin

Ve standardním terapeutickém monitorování protrombinového času na warfarin se musí pokračovat. Účinek warfarinu na protrombinový čas nebyl při současné aplikaci darifenacinu změněn.

Digoxin

Standardní terapeutické monitorování digoxinu musí být provedeno při zahájení i ukončení léčby darifenacinem, stejně tak i při změnách dávkování darifenacinu. Darifenacin 30 mg jednou denně (toto je dvakrát vyšší dávka, než je doporučená denní dávka) podávaný společně s digoxinem vyvolal v rovnovážném stavu jen malé zvýšení expozice k digoxinu (AUC: 16% a C_max: 20%). Zvýšení expozice k digoxinu může být vyvoláno kompeticí mezi darifenacinem a digoxinem o P-glykoprotein. Jiné interakce související s transportními mechanismy nemohou být vyloučeny.

Antimuskarinika

Obdobně jako ostatní antimuskarinové přípravky může souběžná aplikace léčivých přípravků, které mají antimuskarinové účinky, jako je oxybutynin, tolterodin a flavoxát, vyvolat zesílení terapeutických a nežádoucích účinků. Potenciace anticholinergních účinků antiparkinsoniky a tricyklickými antidepresivy se může objevit při jejich souběžném podávání s antimuskarinovými přípravky. Avšak žádné studie, zahrnující interakce antiparkinsonik a tricyklických antidepresiv, nebyly provedeny.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Údaje o vlivu darifenacinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Darifenacin nemá vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů ani účinek na reprodukční orgány obou pohlaví u potkanů a psů (podrobnosti viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je nutné informovat o neexistenci fertilitních údajů a Emselex smí být podán pouze po zvážení individuálních rizik a prospěchu.

Těhotenství

K dispozici jsou pouze omezené údaje o užití darifenacinu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázály toxicitu po zabřeznutí (podrobnosti viz bod 5.3). Podávání přípravku Emselex se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Darifenacin je vylučován do mléka potkanů. Není známo, zda se darifenacin vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Rozhodnutí, zda se zdržet kojení nebo se neléčit Emselexem během kojení, musí být založeno na porovnání prospěchu a rizika.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky Emselexu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Obdobně jako u jiných antimuskarinových přípravků může Emselex způsobovat závratě a rozmazané vidění, nespavost nebo ospalost. Pacienti, u kterých se tyto nežádoucí účinky objeví, by neměli řídit ani obsluhovat stroje. Pro Emselex byly tyto nežádoucí účinky hlášeny jako méně časté.

4.8    Nežádoucí účinky

V souladu s farmakologickým profilem byla většina často hlášených nežádoucích účinků následující: sucho v ústech (20,2% a 35% po dávce 7,5 a 15 mg, 18,7% po flexibilní titraci dávky a 8% - 9% po placebu) a zácpa (14,8% a 21% po dávce 7,5 a 15 mg, 20,9% po flexibilní titraci dávky a 5,4% - 7,9% po placebu). Anticholinergní účinek je v zásadě závislý na dávce.

Avšak počet pacientů, kteří z důvodu těchto nežádoucích účinků přerušili léčbu, byl nízký (sucho v ústech: 0% - 0,9% a zácpa: 0,6% - 2,2% po darifenacinu v závislosti na dávce, sucho v ústech: 0% a zácpa: 0,3% po placebu).

Tabulka 1: Nežádoucí reakce po Emselexu 7,5 a 15 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

Frekvence výskytu: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Méně časté	Infekce močových cest
Psychiatrické poruchy
Méně časté	Nespavost, abnormální myšlení
Poruchy nervového systému
Časté	Bolest hlavy
Méně časté	Závratě, dysgeuzie, somnolence
Poruchy oka
Časté	Suchost očí
Méně časté	Abnormální vidění včetně rozmazaného vidění
Cévní poruchy
Méně časté	Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	Suchost nosní sliznice
Méně časté	Dyspnoe, kašel, rinitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Zácpa, sucho v ústech
Časté	Bolest břicha, nauzea, dyspepsie
Méně časté	Nadýmání, průjem, tvoření vředů v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	Vyrážka, suchost kůže, svědění, hyperhidróza
Není známo	Angioedém
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté	Retence moči, onemocnění močových cest, bolest
	v oblasti močového měchýře
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté	Erektilní dysfunkce, vaginitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté	Periferní otoky, astenie, otok tváře, otoky
Vyšetření
Méně časté	Zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy a
	alaninaminotransferázy
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté	Poranění

V orientačních klinických studiích s dávkami Emselexu 7,5 mg a 15 mg byly hlášeny nežádoucí účinky, jak jsou prezentovány ve výše uvedené tabulce. Většina nežádoucích účinků byla mírné nebo střední intenzity a u většiny pacientů neměly nežádoucí účinky za následek přerušení léčby.

Léčba Emselexem může někdy maskovat projevy související s onemocněním žlučníku. Avšak u pacientů léčených darifenacinem nebyla s přibývajícím věkem nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky vztahujícími se k žlučovodům.

Výskyt nežádoucích účinků po Emselexu v dávkách 7,5 mg a 15 mg klesal až do 6. měsíce léčby. Podobný trend byl také pozorován při přerušení léčby.

Postmarketingové zkušenosti

V celosvětovém postmarketingovém sledování byly hlášeny ve spojení s užíváním darifenacinu následující nežádoucí účinky: celkové reakce hypersenzitivity zahrnující angioedém, depresivní nálada/změny nálad, halucinace. Protože jsou tyto účinky odvozeny ze spontánních hlášení v celosvětovém postmarketingovém sledování, nelze frekvenci nežádoucích účinků z dostupných údajů určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V

4.9 Předávkování

Emselex byl podáván v klinických studiích v dávkách až do 75 mg (5násobek maximální terapeutické dávky). Nejčastější vyskytující se nežádoucí reakce byly sucho v ústech, zácpa, bolest hlavy, dyspepsie a sucho v nose. Avšak předávkování darifenacinem může potenciálně vést k závažným anticholinergním účinkům, které musí být léčeny adekvátně. Léčba musí být zaměřena na odstranění anticholinergních projevů a musí být prováděna pod pečlivým lékařským dohledem. Použití přípravků, např. fysostigminu, může pomoci tyto projevy odstranit.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Močová spazmolytika, ATC kód: G04BD10

Darifenacin je selektivní antagonista muskarinových M3 receptorů (M3 SRA) in vitro. Receptor M3 je hlavním subtypem, který řídí kontrakce svaloviny močového měchýře. Není známo, zda tato selektivita pro M3 receptory se projevuje jakoukoliv klinickou výhodností při léčbě dráždivého močového měchýře.

Cystometrické studie provedené s darifenacinem u pacientů s mimovolně se kontrahujícím měchýřem prokázaly po léčbě darifenacinem zvýšenou kapacitu měchýře, zvýšení prahu objemu při nestabilních kontrakcích a snížení frekvence kontrakcí nestabilního detrusoru.

Léčba Emselexem v dávce 7,5 mg a 15 mg denně byla hodnocena ve čtyřech dvojitě slepých randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích fáze III u mužů a žen s projevy dráždivého močového měchýře. Jak je uvedeno v následující tabulce č. 2, souhrnná analýza údajů ze 3 studií při léčbě Emselexem v dávce 7,5 mg a 15 mg prokázala statisticky signifikantní zlepšení primárních end pointů, snížení inkontinenčních epizod ve srovnání s placebem.

Tabulky č. 2: Analýza souhrnných dat ze 3 klinických studí fáze III hodnotící fixní dávky 7,5 mg a 15 mg Emselexu

Dávka	N	Inkontinenční epizody za týden				95% CI	P hodnota2
		Výchozí hodnota (medián)	Týden 12 (medián)	Změny od výchozí hodnoty (medián)	Rozdíl od placeba1 (medián)
Emselex 7,5 mg jednou denně	335	16,0	4,9	-8,8 (-68%)	-2,0	(-3,6, -0,7)	0,004

Placebo	271	16,6	7,9	-7,0 (-54%)	--	--	--
Emselex 15 mg jednou denně	330	16,9	4,1	-10,6 (-77%)	-3,2	(-4,5, -2,0)	<0,001
Placebo	384	16,6	6,4	-7,5 (-58%)	--	--	--

¹    Hodges Lehmannův odhad: střední diference od placeba ve změnách od výchozí hodnoty

²    Stratifikovaný Wilcoxonův test na rozdíl od placeba

Emselex v dávkách 7,5 mg a 15 mg významně snižuje jak závažnost, tak i počet urgentního nucení na močení, tak i počet močení. Současně došlo k významnému zvýšení objemu moči ve srovnání s výchozími hodnotami.

Léčba Emselexem 7,5 mg a 15 mg byla, ve srovnání s placebem, doprovázena statisticky významným zlepšením v některých aspektech kvality života, stanoveno pomocí Kings Health dotazníku, zahrnující důsledky inkontinence (osobní omezení, sociální omezení a závažnosti příznaků).

Procento střední hodnoty snížení počtu inkontinencí za týden od výchozího stavu bylo po dávkách

7,5 mg a 15 mg podobné u mužů i u žen. Pozorované rozdíly, v porovnání s placebem, byly v procentech i v absolutním poklesu počtu inkontinencí nižší u mužů než u žen.

Účinek léčby darifenacinem 15 mg a 75 mg na QT/QTc interval byl hodnocen ve studii u 179 zdravých dobrovolníků (44% mužů, 56% žen) ve věku od 18 do 65 let po dobu 6 dnů (dosažení rovnovážného stavu). Terapeutické a supra terapeutické dávky darifenacinu nevedly ke zvýšenému prodloužení od výchozích hodnot QT/QTc intervalu ve srovnání s placebem, při maximální expozici k darifenacinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Darifenacin je metabolizován CYP3A4 a CYP2D6. Vzhledem ke genetické rozdílnosti, přibližně 7% bělochů nemá enzym CYP2D6, proto jsou uváděni jako slabí metabolizátoři. Několik procent populace má zvýšenou hladinu enzymu CYP2D6 (velmi rychlí metabolizátoři). Následující informace se vztahují k jedincům s normální aktivitou CYP2D6 (silní metabolizátoři), pokud není uvedeno jinak.

Absorpce

Vzhledem k extenzivnímu first pass metabolismu je biologická dostupnost darifenacinu v ustáleném stavu přibližně 15% po denní dávce 7,5 mg a 19% po denní dávce 15 mg. Maximálních hladin v plazmě je dosaženo přibližně za 7 hodin po podání tablet s prodlouženým uvolňováním a rovnovážného stavu je dosaženo šestý den aplikace. V rovnovážném stavu je kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou darifenacinu malé (Peak-to-Trough Fluctuations = PTF: 0,87 pro dávku 7,5 mg a 0,76 pro 15 mg), a tak je mezi jednotlivými dávkami dobře udržovaná terapeutická koncentrace v plazmě. Při opakovaném podávání tablet s prodlouženým uvolňováním nemá potrava vliv na farmakokinetiku darifenacinu.

Distribuce

Darifenacin je lipofilní povahy a z 98% se váže na proteiny plazmy (primárně na kyselý alfa-1-glykoprotein). Distribuční prostor (V_ss) stanovený v ustáleném stavu je 163 litrů.

Metabolismus

Po perorálním podání je darifenacin extenzivně metabolizován v játrech.

Darifenacin je významně metabolizován cytochromy CYP3A4 a CYP2D6 v játrech a CYP3A4 ve stěně střevní. Tři hlavní metabolické cesty jsou: monohydroxylace v dihydrobenzfuranovém kruhu; otevření dihydrobenzfuranového kruhu;

N-dealkylace pyrolidinového dusíku.

Výchozími produkty hydroxylace a N-dealkylačního procesu jsou především cirkulující metabolity, ale žádný významně nepřispívá k celkovému klinickému účinku darifenacinu.

Farmakokinetika darifenacinu v ustáleném stavu je závislá na dávce vzhledem k saturaci enzymu CYP2D6.

Zdvojení dávky darifenacinu ze 7,5 mg na 15 mg má za následek zvýšení expozice v ustáleném stavu na 150%. Tato závislost na dávce je pravděpodobně vyvolána saturací katabolického metabolismu enzymem CYP2D6 s určitou saturací metabolismu CYP3A4 ve stěně střevní.

Vylučování

14

Po perorálním podání dávky roztoku C-darifenacinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 60% radioaktivity nalezeno v moči a 40% ve stolici. Pouze malé procento (3%) vyloučené dávky darifenacinu bylo nalezeno nezměněno. U jedinců s extenzivním metabolismem byla odhadovaná clearance darifenacinu 40 litrů/hodinu. Eliminační poločas darifenacinu po dlouhodobém podávání je přibližně 13 - 19 hodin.

Zvláštní populace pacientů

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila, že expozice k darifenacinu byla o 23% nižší u mužů než u žen (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila tendenci snížení klírens v závislosti na věku (19% na dekádu na základě populační farmakokinetické analýzy studií fáze III u pacientů ve věku 60 až 89 let), viz bod 4.2.

Děti

U dětí nebyla farmakokinetika darifenacinu stanovena.

CYP2D6 slabí metabolizátoři

Metabolismus darifenacinu u slabých metabolizátorů CYP2D6 je v zásadě zprostředkován CYP3A4.

V    jedné farmakokinetické studii byla expozice v ustáleném stavu u slabých metabolizátorů o 164% a 99% vyšší v průběhu léčby dávkami 7,5 mg a 15 mg jednou denně. Avšak údaje získané v populační farmakokinetické analýze fáze III ukazují, že průměrná expozice v ustáleném stavu je o 66% vyšší u slabých metabolizátorů ve srovnání se silnými metabolizátory. Bylo zde však významné překrytí

v rozmezí expozic pozorovaných u těchto dvou populací (viz bod 4.2).

Zhoršená funkce ledvin

V    malé studii jedinců (n = 24) s různým stupněm poškození ledvin (kreatininová clearance mezi 10 a 136 ml/min), kterým byl podáván darifenacin 15 mg jednou denně až do dosažení rovnovážného stavu, nebyl prokázán vztah mezi funkcí ledvin a clearance darifenacinu (viz bod 4.2).

Zhoršená funkce jater

Farmakokinetika darifenacinu byla studována u jedinců s mírným (Child Pugh A) nebo středním (Child Pugh B) zhoršením jaterních funkcí, kterým byl podáván darifenacin 15 mg jednou denně do dosažení rovnovážného stavu. Mírně zhoršená funkce jater neměla vliv na farmakokinetiku darifenacinu. Avšak střední zhoršení jaterních funkcí mělo vliv na vazbu darifenacinu na proteiny. Expozice k nenavázanému darifenacinu byla 4,7krát vyšší u jedinců se středně těžkým postižením jater než u jedinců s normální funkcí jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nebyly pozorovány účinky na fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními dávkami 50 mg/kg/den (78násobek AUC0-24h volné plazmatické koncentrace při maximální doporučené dávce u člověka [MRHD]). Nebyly ovlivněny reprodukční orgány u psů obou pohlaví léčených darifenacinem po dobu 1 roku perorálnímí dávkami až 6 mg/kg/den (82násobek AUC0-24h volné plazmatické koncentrace při MRHD). Darifenacin nebyl teratogenní u potkanů a králíků v dávkách do 50, respektive 30 mg/kg/den. U potkanů byla při dávce 50 mg/kg/den (59násobek AUC0-2411 volné plazmatické koncentrace při MRHD) pozorována opožděná osifikace křížových a ocasních obratlů. U králíků byla při dávce 30 mg/kg/den (28násobek AUC0-2411 volné plazmatické koncentrace při MRHD) pozorována toxicita pro matku a plod (zvýšené postimplantační ztráty a snížený počet životaschopných plodů ve vrhu). V peri- a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována dystonie, zvýšená úmrtnost plodů in utero a toxicita v postnatálním vývoji (tělesná hmotnost mláďat a vývojové znaky) při systémové expozici dosahující až 11násobku AUC0-24h volné plazmatické koncentrace při MRHD.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Polyethylenglykol

Hypromelosa

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Čirý PVC/CTFE/Al blistr nebo PVC/PVDC/Al blistr v krabičce o obsahu 7, 14, 28, 49, 56 nebo 98 tablet v jednom balení nebo ve vícečetném balení obsahujícím 140 (10x14) tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merus Labs Luxco S.a R.L.

26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/294/007-012 EU/1/04/294/014 EU/1/04/294/021 -026 EU/1/04/294/028

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.10.2004 Datum posledního prodloužení: 22.10.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY REGISTRACE

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Merus Labs Netherlands B.V.,

Alexander Battalaan 37 6221 CB Maastricht Nizozemska

B.    PODMÍNKY REGISTRACE

•    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

•    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Neuplatňuje se.

•    DALŠÍ PODMÍNKY

PSUR

Držitel rozhodnutí o registraci bude i nadále předkládat periodické zprávy o bezpečnosti přípravku v ročních intervalech, pokud CHMP neurčí jinak.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merus Labs Luxco S.a R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

7 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 14 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 28 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 49 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 56 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 98 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 7 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 14 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 28 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 49 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 56 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 98 tablet (PVC/PVDC/Al blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE

c.s.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Merus Labs Luxco S.a R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CÍSLA

EU/1/04/294/013    (PVC/CTFE/Al blistr)

EU/1/04/294/027    (PVC/PVDC/Al blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE c.s.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Merus Labs Luxco S.a R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CÍSLA

EU/1/04/294/013    (PVC/CTFE/Al blistr)

EU/1/04/294/027    (PVC/PVDC/Al blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE c.s.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Emselex 7,5 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním Darifenacinum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merus Labs Luxco S.a R.L.

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merus Labs Luxco S.a R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

7 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 14 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 28 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 49 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 56 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 98 tablet (PVC/CTFE/Al blistr) 7 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 14 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 28 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 49 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 56 tablet (PVC/PVDC/Al blistr) 98 tablet (PVC/PVDC/Al blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE

c.s.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Merus Labs Luxco S.a R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CÍSLA

EU/1/04/294/014    (PVC/CTFE/Al blistr)

EU/1/04/294/028    (PVC/PVDC/Al blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE c.s.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Merus Labs Luxco S.a R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

12. REGISTRAČNÍ CÍSLO/CÍSLA

EU/1/04/294/014    (PVC/CTFE/Al blistr)

EU/1/04/294/028    (PVC/PVDC/Al blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE c.s.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Emselex 15 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním Darifenacinum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merus Labs Luxco S.a R.L.

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

Emselex 7,5 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

Darifenacinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-    Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.    Co je Emselex a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Emselex užívat

3.    Jak se Emselex užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak Emselex uchovávat

6.    Další informace

1.    CO JE EMSELEX A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Jak Emselex účinkuje

Emselex snižuje aktivitu hyperaktivního měchýře. To Vám umožňuje prodloužit dobu mezi používáním toalety a zvyšuje množství moče, kterou je Váš močový měchýř schopen udržet.

K čemu se Emselex používá

Emselex patří do skupiny léků, které relaxují (uvolňují) svalovinu měchýře. Používá se u dospělých k léčbě projevů hyperaktivního měchýře, jako je náhlé nucení a spěch na toaletu, nutnost chodit na toaletu často, a/nebo nedojdete na toaletu včas a pomočíte se (náhlá inkontinence).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE EMSELEX UŽÍVAT

Neužívejte Emselex:

•    Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na darifenacin nebo na kteroukoli další složku Emselexu.

•    Jestliže trpíte retencí moče (neschopnost vyprázdnit močový měchýř).

•    Jestliže trpíte žaludeční retencí (máte potíže s vyprazdňováním žaludku).

•    Jestliže trpíte nekorigovaným glaukomem úzkého úhlu (vysoký nitrooční tlak se ztrátou zraku, který nebyl léčen odpovídajícím způsobem).

•    Jestliže máte myastenia gravis (onemocnění, které se vyznačuje zvýšenou nenormální únavou a slabostí některých svalů).

•    Jestliže máte ulcerózní kolitidu nebo toxický megakolon (akutní rozšíření tlustého střeva kvůli infekčním nebo zánětlivým komplikacím).

•    Jestliže máte závažné onemocnění jater.

•    Jsou některé léky, jako cyklosporin (lék užívaný při transplantacích k zábraně odvržení orgánu nebo při jiných stavech, např. revmatoidní artritida nebo atopický ekzém), verapamil (lék užívaný ke snížení krevního tlaku, k úpravě srdečního rytmu nebo k léčbě anginy pectoris), protiplísňové léky (např. ketokonazol, itrakonazol) a některé antivirové léky (např. ritonavir), které nesmí být užívány společně s Emselexem.

Zvláštní opatrnosti při použití Emselexu je zapotřebí:

•    jestliže trpíte autonomní neuropatií (poškození nervů, které zprostředkují spojení mezi mozkem a vnitřními orgány, svaly, pokožkou a cévami a umožňují řízení životních funkcí, včetně srdeční tepové frekvence, krevního tlaku a funkce střeva) - Váš lékař by Vás o tom měl informovat.

•    jestliže trpíte pálením žáhy a říháním.

•    jestliže máte potíže s vyprazdňováním    moče    a jestliže je proud    moče slabý.

•    jestliže trpíte závažnou zácpou (stolice    2krát    týdně nebo méně    často).

•    jestliže trpíte poruchou motility trávicího ústrojí.

•    jestliže máte obstrukční poruchu zažívacího ústrojí (jakékoli zúžení při průchodu střevního nebo žaludečního obsahu, jako jsou zúžení pyloru, spodní části žaludku) - Váš lékař by Vás o tom měl informovat.

•    jestliže užíváte léky, které mohou vyvolat nebo zhoršit zánět jícnu, jako jsou perorální bisfosfonáty (skupina léků, které zabraňují ztrátě kostní hmoty a jsou určeny k léčbě osteoporózy).

•    jestliže užíváte léky k léčbě glaukomu s úzkým úhlem.

•    jestliže trpíte onemocněním j ater.

•    jestliže trpíte onemocněním ledvin.

•    jestliže trpíte srdečními chorobami.

Pokud se Vás kterýkoliv z výše uvedených bodů týká, řekněte to svému lékaři dříve, než začnete Emselex užívat.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Emselex objeví otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla (příznaky angioedému), informujte ihned svého lékaře a přestaňte užívat Emselex.

Užití u dětí (věk do 18 let)

Užití přípravku Emselex u dětí se nedoporučuje.

Vzájemné působení Emselexu s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To je zvláště důležité, pokud užíváte kterýkoliv z následujících léků, neboť lékař bude možná muset upravit dávku přípravku Emselex a/nebo jiného přípravku:

•    některá antibiotika (např. erytromycin, klaritromycin a rifampicin),

•    léky proti plísním (např. ketokonazol a itrakonazol),

•    léky proti virovým chorobám (např. nelfinavir a ritonavir),

•    léky proti duševním chorobám (např. thioridazin),

•    některé léky proti depresím (např. imipramin),

•    některé léky proti křečím (karbamazepin, barbituráty),

•    některé léky užívané k léčbě srdečních potíží (např. flekainid, verapamil a digoxin)

•    jiné antimuskarinové léky (např. tolterodin, oxybutynin a flavoxát).

Informujte prosím rovněž lékaře, pokud užíváte přípravky obsahující třezalku.

Užívání Emselexu s jídlem a pitím

Příjem potravy nemá na Emselex žádný vliv. Grapefruitový džus může Emselex ovlivnit. Úprava dávkování Emselexu však není nutná.

Těhotenství a kojení

Jestliže jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, řekněte to svému lékaři. Emselex se nedoporučuje během těhotenství.

Jestliže kojíte, požádejte o radu lékaře. Jestliže kojíte, musí být Emselex užíván s velkou opatrností. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Emselex může způsobovat závratě, rozmazané vidění, poruchy spánku a ospalost. Jestliže se při užívání Emselexu u Vás objeví některý z těchto příznaků, poraďte se se svým lékařem, aby mohl změnit dávkování nebo zvážit alternativní léčbu. Neřiďte ani neobsluhujte žádné stroje, pokud se u Vás objeví tyto příznaky. U Emselexu byly tyto nežádoucí účinky hlášeny jako méně časté (viz bod 4).

3. JAK SE EMSELEX UŽÍVÁ

Vždy užívejte Emselex přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže máte pocit, že účinek Emselexu je příliš silný nebo slabý, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Kolik se má Emselexu užívat

Doporučená počáteční dávka, včetně užití u pacientů starších 65 let, je 7,5 mg denně. Na základě léčebné odpovědi na Emselex může Váš lékař po dvou týdnech od zahájení léčby dávku zvýšit na 15 mg denně.

Tyto dávky jsou vhodné pro osoby s mírným postižením jater nebo s onemocněním ledvin.

Tablety přípravku Emselex užívejte jednou denně, ve stejnou denní dobu a zapíjejte je vodou.

Tablety můžete užívat společně s jídlem nebo nalačno. Tabletu polykejte celou. Tabletu nekousejte, nedělte ani nedrťte.

Jak dlouho máte Emselex užívat

Váš lékař Vám řekne, jak dlouho bude léčba Emselexem trvat. Léčbu neukončujte předčasně, protože účinek není vidět hned. Váš močový měchýř potřebuje nějaký čas k adaptaci (aby se mohl přizpůsobit). Dokončete cyklus léčby tak, jak Vám ji lékař předepsal. Pokud ani potom neuvidíte žádný efekt, prodiskutujte to s lékařem.

Jestliže jste užil(a) více Emselexu, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a) užít, nebo pokud někdo jiný náhodou užil Vaše tablety, jděte se ihned poradit k lékaři nebo do nemocnice. Pokud vyhledáte lékařskou pomoc, ujistěte se, že máte s sebou tuto příbalovou informaci a zbylé tablety, abyste je mohl(a) ukázat lékaři. Osoby, které užijí větší dávku, mohou mít sucho v ústech, zácpu, bolesti hlavy, nechutenství a suchou sliznici nosu. Předávkování Emselexem může vést k závažným příznakům vyžadujícím první pomoc v nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Emselex

Jestliže jste zapomněl(a) užít Emselex v obvyklou dobu, vezměte si ho, jakmile si vzpomenete, pokud to není v době, kdy byste měl(a) užít další dávku. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat Emselex

Bylo prokázáno, že využívání všech dávek ve stanovenou dobu může vysoce zvýšit účinnost Vašeho léku. Proto je důležité užívat správně Emselex, jak je popsáno výše. Užívání Emselexu nepřerušujte, dokud Vám to lékař neřekne. Pokud léčbu přerušíte, nemusel(a) byste pozorovat žádný účinek.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Emselex nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky vyvolané Emselexem jsou obvykle mírné a dočasné.

Tyto nežádoucí účinky se mohou objevit s jistou četností, která je definována níže:

•    velmi časté: postihují více než 1 pacienta z 10

•    časté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100

•    méně časté: postihují 1 až 10 pacientů z 1000

•    vzácné: postihují 1 až 10 pacientů z 10000

•    velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10000

•    není známo: z dostupných údajů nelze určit

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné

Těžké alergické reakce zahrnující otoky zejména obličeje a hrdla.

Další nežádoucí účinky Velmi časté

Sucho v ústech, zácpa.

Časté

Bolesti hlavy, bolesti břicha, poruchy trávení, pocit nevolnosti, suchost očí, suchost nosní sliznice. Méně časté

Únava, náhodná poranění, otoky obličeje, vysoký krevní tlak, průjem, nadýmání, záněty ústní sliznice, zvýšení hodnot jaterních testů, otoky, závratě, nespavost, ospalost, poruchy myšlení, rýma, kašel, dušnost, suchost kůže, svědění, vyrážka, pocení, poruchy vidění včetně rozmazaného vidění, změna chuti, poruchy nebo infekce močových cest, impotence, vaginální výtok a svědění, bolesti močového měchýře, neschopnost vyprázdnit močový měchýř.

Není známo

Depresivní nálada/změny nálad, halucinace.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    JAK EMSELEX UCHOVÁVAT

•    Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

•    Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce.

•    Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

•    Neužívejte přípravek, pokud si všimnete poškození obalu nebo známky po otevření.

6. DALŠÍ INFORMACE Co Emselex obsahuje

-    Léčivou látkou je darifenacinum. Jedna tableta obsahuje 7,5 mg darifenacinu (jako hydrobromid).

-    Pomocnými látkami jsou: bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, hypromelosa, magnesium-stearát, polyethylenglykol, oxid titaničitý (E171) a mastek.

Jak Emselex vypadá a co obsahuje toto balení

Emselex 7,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou bílé, kulaté konvexní tablety, které mají na jedné straně vyražené „DF“ a na straně druhé „7.5“.

Tablety jsou v blistrovém balení obsahujícím 7, 14, 28, 49, 56 nebo 98 tablet, nebo ve větším balení (multipack) obsahujícím 140 (10x14) tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Merus Labs Luxco S.á R.L.

26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

Výrobce

Merus Labs Netherlands B.V.,

Alexander Battalaan 37 6221 CB Maastricht Nizozemska

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

Emselex 15 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

Darifenacinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-    Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.    Co je Emselex a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Emselex užívat

3.    Jak se Emselex užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak Emselex uchovávat

6.    Další informace

1.    CO JE EMSELEX A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Jak Emselex účinkuje

Emselex snižuje aktivitu hyperaktivního měchýře. To Vám umožňuje prodloužit dobu mezi používáním toalety a zvyšuje množství moče, kterou je Váš močový měchýř schopen udržet.

K čemu se Emselex používá

Emselex patří do skupiny léků, které relaxují (uvolňují) svalovinu měchýře. Používá se u dospělých k léčbě projevů hyperaktivního měchýře, jako je náhlé nucení a spěch na toaletu, nutnost chodit na toaletu často, a/nebo nedojdete na toaletu včas a pomočíte se (náhlá inkontinence).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE EMSELEX UŽÍVAT

Neužívejte Emselex:

•    Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na darifenacin nebo na kteroukoli další složku Emselexu.

•    Jestliže trpíte retencí moče (neschopnost vyprázdnit močový měchýř).

•    Jestliže trpíte žaludeční retencí (máte potíže s vyprazdňováním žaludku).

•    Jestliže trpíte nekorigovaným glaukomem úzkého úhlu (vysoký nitrooční tlak se ztrátou zraku, který nebyl léčen odpovídajícím způsobem).

•    Jestliže máte myastenia gravis (onemocnění, které se vyznačuje zvýšenou nenormální únavou a slabostí některých svalů).

•    Jestliže máte ulcerózní kolitidu nebo toxický megakolon (akutní rozšíření tlustého střeva kvůli infekčním nebo zánětlivým komplikacím).

•    Jestliže máte závažné onemocnění jater.

•    Jsou některé léky, jako cyklosporin (lék užívaný při transplantacích k zábraně odvržení orgánu nebo při jiných stavech, např. revmatoidní artritida nebo atopický ekzém), verapamil (lék užívaný ke snížení krevního tlaku, k úpravě srdečního rytmu nebo k léčbě anginy pectoris), protiplísňové léky (např. ketokonazol, itrakonazol) a některé antivirové léky (např. ritonavir), které nesmí být užívány společně s Emselexem.

Zvláštní opatrnosti při použití Emselexu je zapotřebí:

•    jestliže trpíte autonomní neuropatií (poškození nervů, které zprostředkují spojení mezi mozkem a vnitřními orgány, svaly, pokožkou a cévami a umožňují řízení životních funkcí, včetně srdeční tepové frekvence, krevního tlaku a funkce střeva) - Váš lékař by Vás o tom měl informovat.

•    jestliže trpíte pálením žáhy a říháním.

•    jestliže máte potíže s vyprazdňováním    moče    a jestliže je    proud    moče slabý.

•    jestliže trpíte závažnou zácpou (stolice    2krát    týdně nebo    méně    často).

•    jestliže trpíte poruchou motility trávicího ústrojí.

•    jestliže máte obstrukční poruchu zažívacího ústrojí (jakékoli zúžení při průchodu střevního nebo žaludečního obsahu, jako jsou zúžení pyloru, spodní části žaludku) - Váš lékař by Vás o tom měl informovat.

•    jestliže užíváte léky, které mohou vyvolat nebo zhoršit zánět jícnu, jako jsou perorální bisfosfonáty (skupina léků, které zabraňují ztrátě kostní hmoty a jsou určeny k léčbě osteoporózy).

•    jestliže užíváte léky k léčbě glaukomu s úzkým úhlem.

•    jestliže trpíte onemocněním j ater.

•    jestliže trpíte onemocněním ledvin.

•    jestliže trpíte srdečními chorobami.

Pokud se Vás kterýkoliv z výše uvedených bodů týká, řekněte to svému lékaři dříve, než začnete Emselex užívat.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Emselex objeví otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla (příznaky angioedému), informujte ihned svého lékaře a přestaňte užívat Emselex.

Užití u dětí (věk do 18 let)

Užití přípravku Emselex u dětí se nedoporučuje.

Vzájemné působení Emselexu s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To je zvláště důležité, pokud užíváte kterýkoliv z následujících léků, neboť lékař bude možná muset upravit dávku přípravku Emselex a/nebo jiného přípravku:

•    některá antibiotika (např. erytromycin, klaritromycin a rifampicin),

•    léky proti plísním (např. ketokonazol a itrakonazol),

•    léky proti virovým chorobám (např. nelfinavir a ritonavir),

•    léky proti duševním chorobám (např. thioridazin),

•    některé léky proti depresím (např. imipramin),

•    některé léky proti křečím (karbamazepin, barbituráty),

•    některé léky užívané k léčbě srdečních potíží (např. flekainid, verapamil a digoxin)

•    jiné antimuskarinové léky (např. tolterodin, oxybutynin a flavoxát).

Informujte prosím rovněž lékaře, pokud užíváte přípravky obsahující třezalku.

Užívání Emselexu s jídlem a pitím

Příjem potravy nemá na Emselex žádný vliv. Grapefruitový džus může Emselex ovlivnit. Úprava dávkování Emselexu však není nutná.

Těhotenství a kojení

Jestliže jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, řekněte to svému lékaři. Emselex se nedoporučuje během těhotenství.

Jestliže kojíte, požádejte o radu lékaře. Jestliže kojíte, musí být Emselex užíván s velkou opatrností. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Emselex může způsobovat závratě, rozmazané vidění, poruchy spánku a ospalost. Jestliže se při užívání Emselexu u Vás objeví některý z těchto příznaků, poraďte se se svým lékařem, aby mohl změnit dávkování nebo zvážit alternativní léčbu. Neřiďte ani neobsluhujte žádné stroje, pokud se u Vás objeví tyto příznaky. U Emselexu byly tyto nežádoucí účinky hlášeny jako méně časté (viz bod 4).

3. JAK SE EMSELEX UŽÍVÁ

Vždy užívejte Emselex přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže máte pocit, že účinek Emselexu je příliš silný nebo slabý, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Kolik se má Emselexu užívat

Doporučená počáteční dávka, včetně užití u pacientů starších 65 let, je 7,5 mg denně. Na základě léčebné odpovědi na Emselex může Váš lékař po dvou týdnech od zahájení léčby dávku zvýšit na 15 mg denně.

Tyto dávky jsou vhodné pro osoby s mírným postižením jater nebo s onemocněním ledvin.

Tablety přípravku Emselex užívejte jednou denně, ve stejnou denní dobu a zapíjejte je vodou.

Tablety můžete užívat společně s jídlem nebo nalačno. Tabletu polykejte celou. Tabletu nekousejte, nedělte ani nedrťte.

Jak dlouho máte Emselex užívat

Váš lékař Vám řekne, jak dlouho bude léčba Emselexem trvat. Léčbu neukončujte předčasně, protože účinek není vidět hned. Váš močový měchýř potřebuje nějaký čas k adaptaci (aby se mohl přizpůsobit). Dokončete cyklus léčby tak, jak Vám ji lékař předepsal. Pokud ani potom neuvidíte žádný efekt, prodiskutujte to s lékařem.

Jestliže jste užil(a) více Emselexu, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a) užít, nebo pokud někdo jiný náhodou užil Vaše tablety, jděte se ihned poradit k lékaři nebo do nemocnice. Pokud vyhledáte lékařskou pomoc, ujistěte se, že máte s sebou tuto příbalovou informaci a zbylé tablety, abyste je mohl(a) ukázat lékaři. Osoby, které užijí větší dávku, mohou mít sucho v ústech, zácpu, bolesti hlavy, nechutenství a suchou sliznici nosu. Předávkování Emselexem může vést k závažným příznakům vyžadujícím první pomoc v nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Emselex

Jestliže jste zapomněl(a) užít Emselex v obvyklou dobu, vezměte si ho, jakmile si vzpomenete, pokud to není v době, kdy byste měl(a) užít další dávku. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat Emselex

Bylo prokázáno, že využívání všech dávek ve stanovenou dobu může vysoce zvýšit účinnost Vašeho léku. Proto je důležité užívat správně Emselex, jak je popsáno výše. Užívání Emselexu nepřerušujte, dokud Vám to lékař neřekne. Pokud léčbu přerušíte, nemusel(a) byste pozorovat žádný účinek.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Emselex nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky vyvolané Emselexem jsou obvykle mírné a dočasné.

Tyto nežádoucí účinky se mohou objevit s jistou četností, která je definována níže:

•    velmi časté: postihují více než 1 pacienta z 10

•    časté: postihují 1 až 10 pacientů ze 100

•    méně časté: postihují 1 až 10 pacientů z 1000

•    vzácné: postihují 1 až 10 pacientů z 10000

•    velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z 10000

•    není známo: z dostupných údajů nelze určit

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné

Těžké alergické reakce zahrnující otoky zejména obličeje a hrdla.

Další nežádoucí účinky Velmi časté

Sucho v ústech, zácpa.

Časté

Bolesti hlavy, bolesti břicha, poruchy trávení, pocit nevolnosti, suchost očí, suchost nosní sliznice. Méně časté

Únava, náhodná poranění, otoky obličeje, vysoký krevní tlak, průjem, nadýmání, záněty ústní sliznice, zvýšení hodnot jaterních testů, otoky, závratě, nespavost, ospalost, poruchy myšlení, rýma, kašel, dušnost, suchost kůže, svědění, vyrážka, pocení, poruchy vidění včetně rozmazaného vidění, změna chuti, poruchy nebo infekce močových cest, impotence, vaginální výtok a svědění, bolesti močového měchýře, neschopnost vyprázdnit močový měchýř.

Není známo

Depresivní nálada/změny nálad, halucinace.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    JAK EMSELEX UCHOVÁVAT

•    Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

•    Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce.

•    Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

•    Neužívejte přípravek, pokud si všimnete poškození obalu nebo známky po otevření.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Emselex obsahuje

-    Léčivou látkou je darifenacinum. Jedna tableta obsahuje 15 mg darifenacinu (jako hydrobromid).

-    Pomocnými látkami jsou: bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, hypromelosa, magnesium-stearát, polyethylenglykol, oxid titaničitý (E171), mastek, červený oxid železitý (E172) a žlutý oxid železitý (E172).

Jak Emselex vypadá a co obsahuje toto balení

Emselex 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou kulaté konvexní světle broskvové tablety s vyraženým „DF“ na straně jedné a „15“ na straně druhé.

Tablety jsou v blistrovém balení obsahujícím 7, 14, 28, 49, 56 nebo 98 tablet, nebo ve větším balení (multipack) obsahujícím 140 (10x14) tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Merus Labs Luxco S.á R.L.

26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko

Výrobce

Merus Labs Netherlands B.V.,

Alexander Battalaan 37 6221 CB Maastricht Nizozemska

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

50