Eliquis 5 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Eliquis 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna 2,5 mg potahovaná tableta obsahuje 51,43 mg laktosy (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Žluté, kulaté tablety s vyraženým 893 na jedné straně a 2'A na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence žilních tromboembolických příhod (venous thromboembolic events - VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory jako jsou předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk > 75 let; hypertenze; diabetes mellitus; symptomatické srdeční selhání (třída NYHA > II).

Léčba hluboké žilní trombózy ( DVT) a plicní embolie (PE), a prevence rekurentní DVT a PE u dospělých (pro hemodynamicky nestabilní pacienty s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu

Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka má být užita 12 až

24 hodin po operaci.

Lékař může zvážit potenciální přínos časnějšího užití antikoagulancií k profylaxi VTE stejně jako rizika pooperačního krvácení při rozhodování o době podání během tohoto časového okna.

Pacienti po náhradě kyčelního kloubu:

Doporučená délka léčby je 32 až 38 dní.

Pacienti po náhradě kolenního kloubu:

Doporučená délka léčby je 10 až 14 dní.

Prevence cévní mozkové _příhody a systémové embolie u _pacientů s nevalvulární _ fibrilací síní (NVAF) Doporučená dávka apixabanu je 5 mg perorálně 2x denně.

Snížení dávky

Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně 2x denně u pacientů s NVAF a za přítomnosti nejméně dvou z následujících skutečností: věk > 80 let, tělesná hmotnost < 60 kg nebo kreatinin v séru > 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l).

Léčba má být dlouhodobá.

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)

Doporučená dávka apixabanu pro léčbu akutní DVT a léčbu PE je 10 mg užívaných perorálně dvakrát denně po dobu prvních 7 dní; poté se užívá 5 mg perorálně dvakrát denně. Podle dostupných doporučených lékařských postupů má krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) vycházet z přechodných rizikových faktorů (např. nedávná operace, úraz, znehybnění).

Doporučená dávka apixabanu pro prevenci rekurentní DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálně dvakrát denně. Je-li prevence rekurentní DVT a PE indikována, má se dávka 2,5 mg dvakrát denně nasadit po dokončení šestiměsíční léčby apixabanem 5 mg dvakrát denně nebo jiným antikoagulanciem, jak ukazuje Tabulka 1 (viz také bod 5.1).

Tabulka 1:

	Rozpis dávkování	Maximální denní dávka
Léčba DVT nebo PE	10 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní	20 mg
Léčba DVT nebo PE	poté 5 mg dvakrát denně	10 mg
Prevence rekurentní DVT a/nebo PE po dokončení 6 měsíců léčby DVT nebo PE	2,5 mg dvakrát denně	5 mg

Celkové trvání léčby musí být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti riziku krvácení (viz bod 4.4).

Vynechaná dávka

Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient má přípravek Eliquis užít ihned, jak si vzpomene, a potom pokračovat v užívání 2x denně jako předtím.

Převedení léčby

Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií na přípravek Eliquis (a naopak) může být provedeno v následující plánované dávce (viz bod 4.5). Tyto léčivé přípravky nemají být podávány současně.

Převedení léčby z antagonisty vitamínu K (VKA) na přípravek Eliquis

Při převádění pacienta z léčby antagonistou vitamínu K (VKA) na přípravek Eliquis je třeba vysadit warfarin nebo jinou léčbu VKA a nasadit přípravek Eliquis, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2.

Převedení z přípravku Eliquis na léčbu VKA

Při převádění pacienta z přípravku Eliquis na léčbu VKA je třeba pokračovat v podávání přípravku Eliquis nejméně po dobu dvou dnů od zahájení léčby VKA. Po dvou dnech společného podávání přípravku Eliquis a léčby VKA je třeba zjistit INR před další plánovanou dávkou přípravku Eliquis. Ve společném podávání přípravku Eliquis a léčby VKA je třeba pokračovat, dokud nebude INR > 2.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) platí tato doporučení (viz body 4.4 a 5.2):

- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu DVT, léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) je třeba užívat apixaban s opatrností;

- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF:

-mají pacienti dostávat nižší dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně.

-pacienti s kreatininem v séru > 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ve spojení s věkem > 80 let nebo tělesnou hmotností < 60 kg mají také dostávat nižší dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně.

U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické zkušenosti, a proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Přípravek Eliquis je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek se má používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B). U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy alaninaminotransferázou (ALT) / aspartátaminotransferázou (AST) > 2x ULN nebo celkovým bilirubinem > 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto je nutné u této populace přípravek Eliquis užívat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Před nasazením přípravku Eliquis mají být provedeny testy jaterních funkcí.

Tělesná hmotnost

VTEp a VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2)

NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování (viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2).

Pohlaví

Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2)

Starší _ pacienti

VTEp a VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2)

NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování (viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2).

Kardioverze (NVAF)

Pacienti podstupující léčbu kardioverzí mohou užívat apixaban.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Eliquis u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Eliquis se má zapíjet vodou, lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Eliquis rozdrtit a rozmíchat ve vodě nebo v 5 % roztoku dextrózy ve vodě (D5W) či v jablečném džusu nebo je lze smíchat s jablečným protlakem a ihned podat perorálně (viz bod 5.2). Případně lze tablety přípravku Eliquis rozdrtit a rozmíchat v 60 ml vody nebo D5W a ihned podat nazogastrickou sondou (viz bod 5.2). Rozdrcené tablety přípravku Eliquis jsou stabilní ve vodě, D5W, jablečném džusu a jablečném protlaku po dobu až 4 hodin.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Aktivní klinicky významné krvácení.

• Jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz bod 5.2).

• Léze nebo stav považovaný za významný rizikový faktor závažného krvácení. Toto může zahrnovat současný nebo nedávný gastrointestinální vřed, přítomnost maligních novotvarů

s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, nedávná operace mozku, míchy nebo oka, nedávné nitrolební krvácení, známé nebo suspektní jícnové varixy, arteriovenózní malformace, vaskulární aneurysma nebo závažné intraspinální nebo intracerebrální vaskulární abnormality.

• Souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, dabigatran atd.), vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie (viz bod 4.2), nebo kdy je podáván UFH

v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katetru (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení

Podobně jako při užívání jiných antikoagulancií mají být pacienti užívající přípravek Eliquis pečlivě sledováni s ohledem na známky krvácení. Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách vyššího rizika krvácení. Podávání přípravku Eliquis se musí přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení (viz body 4.8 a 4.9).

I když léčba apixabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, ve výjimečných situacích, kdy může znalost expozice apixabanu pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování a naléhavé operaci, může být užitečný kalibrovaný kvantitativní test anti-Faktor Xa aktivity (viz bod 5.1).

Interakce s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu

Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžné užívání přípravku Eliquis s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení (viz bod 4.5).

Jsou-li pacienti léčeni souběžně nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové, je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Po operaci se souběžné podávání jiných inhibitorů agregace destiček spolu s přípravkem Eliquis nedoporučuje.

U pacientů s fibrilací síní a stavy vyžadujícími monoterapii nebo duální antiagregační terapii by se dříve, než se tato léčba zkombinuje s přípravkem Eliquis, měly pečlivě vyhodnotit možné výhody proti potenciálním rizikům.

V klinické studii u pacientů s fibrilací síní zvýšilo souběžné užívání ASA riziko závažného krvácení u apixabanu z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a u rizika krvácení u warfarinu došlo ke zvýšení z 2,7 % za rok na 4,6 % za rok. V této klinické studii byla v omezené míře (2,1 %) použita souběžná duální antiagregační terapie.

V klinické studii s pacienty s vysoce rizikovým post-akutním koronárním syndromem, kteří se vyznačovali mnohonásobnými srdečními a nesrdečními komorbiditami a kteří dostávali ASA nebo kombinaci ASA a klopidogrelu, bylo hlášeno významné zvýšení rizika závažného krvácení podle ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) u apixabanu (5,13 % za rok) ve srovnání s placebem (2,04 % za rok).

Použití trombolytik k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody

S použitím trombolytik k léčbě akutní cévní mozkové příhody u pacientů užívajících apixaban jsou velmi omezené zkušenosti.

Pacienti s umělými srdečními chlopněmi

U pacientů s umělými srdečními chlopněmi a s atriální fibrilací nebo bez ní nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Eliquis studována. Použití přípravku Eliquis se proto za těchto okolností nedoporučuje.

Operace a invazivní výkony

Přípravek Eliquis má být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se středním nebo vysokým rizikem krvácení. To platí i pro zákroky, u nichž nelze vyloučit pravděpodobnost klinicky významného krvácení, nebo u kterých by riziko krvácení bylo nepřijatelné.

Přípravek Eliquis má být vysazen nejméně 24 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony s nízkým rizikem krvácení. To platí i pro zákroky, u nichž se očekává, že každé krvácení, které se objeví, bude minimální, nebude kritické vzhledem k místu výskytu nebo bude snadno kontrolovatelné.

Jestliže nelze odložit operaci nebo invazivní výkon, je třeba dbát řádné opatrnosti a vzít v úvahu zvýšené riziko krvácení. Toto riziko krvácení se má vážit oproti naléhavosti zásahu.

V podávání přípravku Eliquis se má pokračovat co nejdříve po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku, jakmile to dovoluje klinický stav a je ustavena hemostáza (informace ke kardioverzi viz bod 4.2).

Dočasné přerušení

Přerušení podávání antikoagulancií, včetně přípravku Eliquis, kvůli aktivnímu krvácení, elektivní operaci nebo invazivním výkonům vystavuje pacienty zvýšenému riziku trombózy. Je třeba se vyhýbat výpadkům léčby, a pokud musí být z jakéhokoliv důvodu přípravek Eliquis dočasně vysazen, je třeba obnovit terapii co nejdříve.

Spinální/epidurální anestézie nebo punkce

Když se použije neuraxiální anestézie (spinální/epidurální anestézie) nebo spinální/epidurální punkce, jsou pacienti léčení trombolytiky v prevenci tromboembolických komplikací vystaveni riziku rozvoje epidurálního nebo spinálního hematomu, což může vést k dlouhodobé nebo trvalé paralýze. Riziko takových příhod může zvýšit pooperační použití zavedených vnitřních epidurálních katetrů nebo souběžné užívání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. Zavedené epidurální nebo intratekální katetry musí být odstraněny nejméně pět hodin před první dávkou přípravku Eliquis. Také traumatická nebo opakovaná epidurální nebo spinální punkce může riziko zvýšit. Pacienti musí být často monitorováni kvůli příznakům a symptomům neurologického zhoršení (např. strnulost nebo slabost nohou, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Jestliže je zaznamenáno neurologické zhoršení, je nezbytná urgentní diagnóza a léčba. Před neuroaxiálním zákrokem má lékař zvážit potenciální benefit proti riziku u pacientů na antikoagulanciích nebo u těch, kteří mají dostávat antikoagulancia kvůli tromboprofylaxi.

Nejsou klinické zkušenosti s použitím apixabanu při zavedeném intratekálním nebo epidurálním katetru. Pokud by se taková potřeba vyskytla, měla by podle obecných farmakokinetických vlastností apixabanu nastat prodleva v intervalu 20-30 hodin (tj. dvojnásobek poločasu) mezi poslední dávkou apixabanu a odstraněním katetru, a před odstraněním katetru by se měla vynechat nejméně jedna dávka. Další dávka apixabanu se může podat nejméně pět hodin po odstranění katetru. Podobně jako u všech nových antikoagulačních léčivých přípravků jsou zkušenosti při neuraxiální blokádě omezené, a proto se doporučuje extrémní opatrnost při použití apixabanu v přítomnosti neuraxiální blokády.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří potřebují trombolýzu nebo plicní embolektomii

U pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo se u nich uvažuje o trombolýze nebo plicní embolektomii, se Eliquis nedoporučuje jako alternativa k nefrakcionovanému heparinu, protože v těchto klinických situacích nebyla bezpečnost a účinnost apixabanu stanovena.

Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním

Účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT, léčbě PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním nebyla stanovena.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Omezená klinická data ukazují zvýšenou koncentraci apixabanu v plazmě u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. V prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), léčbě DVT, léčbě PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) se musí apixaban užívat s opatrností u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearence kreatininu 15-29 ml/min), (viz body 4.2 a 5.2).

Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF musí pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) a pacienti s kreatininem v séru > 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ve spojení s věkem > 80 let nebo tělesnou váhou < 60 kg dostávat nižší dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min, nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické zkušenosti, proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti

Vyšší věk může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).

Také kombinaci přípravku Eliquis s kyselinou acetylsalicylovou u starších pacientů je třeba používat s opatrností z důvodu možného vyššího rizika krvácení.

Tělesná hmotnost

Nižší tělesná hmotnost (< 60 kg) může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Přípravek Eliquis je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Přípravek se má používat opatrně u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST > 2x ULN nebo se zvýšeným celkovým bilirubinem > 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto se musí přípravek Eliquis v této populaci používat s opatrností (viz bod 5.2). Před nasazením přípravku Eliquis musí být provedeny testy jaterních funkcí.

Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp)

Použití přípravku Eliquis se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 i P-gp, jako jsou například azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir). Tyto léčivé přípravky mohou zvyšovat expozici apixabanu dvojnásobně (viz bod 4.5) nebo vícenásobně v případě přítomnosti přídatných faktorů, které zvyšují expozici apixabanu (např. těžká porucha funkce ledvin).

Interakce s induktorv CYP3A4 a P-gp

Současné použití přípravku Eliquis se silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může vést k ~ 50 % snížení expozice apixabanu. V klinické studii u pacientů s fibrilací síní byla při současném podávání apixabanu a silných induktorů CYP3A4 a P-gp pozorována snížená účinnost a vyšší riziko krvácení ve srovnání s podávání apixabanu samostatně.

U pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp platí tato doporučení (viz bod 4.5):

- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE je třeba apixaban užívat s opatrností;

- pro léčbu DVT a léčbu PE se apixaban užívat nemá, protože může mít nižší účinnost.

Operace zlomeniny v oblasti proximálního femuru

Apixaban nebyl hodnocen v klinických studiích z hlediska účinnosti a bezpečnosti u pacientů, kteří podstupují operaci zlomeniny v oblasti proximálního femuru. Proto se u těchto pacientů jeho použití nedoporučuje.

Laboratorní parametry

Testy srážlivosti [např. protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)] jsou podle očekávání ovlivněny mechanismem účinku apixabanu. Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů, které rovněž velmi kolísaly (viz bod 5.1).

Informace o pomocných látkách

Přípravek Eliquis obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp

Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg 1x denně), silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné Cmax apixabanu.

Užívání přípravku Eliquis se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) (viz bod 4.4).

Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např. diltiazem, naproxen, amiodaron,verapamil, chinidin) zvyšují plazmatické koncentrace apixabanu minimálně. Například diltiazem (360 mg 1x denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení Cmax. Naproxen (500 mg v jediné dávce), který je inhibitorem P-gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC a respektive Cmax apixabanu. Při současném podávání se slabšími inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp není nutná úprava dávky apixabanu.

Induktory CYP3A4 a P-gp

Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně 54% a 42% snížení průměrné AUC a Cmax apixabanu. Současné použití apixabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto léčivých přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp by se pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE měl apixaban užívat s opatrností.

Apixaban se nedoporučuje pro léčbu DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček a NSAID

Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii kontraindikována (viz bod 4.3).

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce) byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa.

Při současném podávání apixabanu s ASA 325 mg 1x denně nebyly zjštěny farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce.

V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání s klopidogrelem (75 mg 1x denně) nebo s kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg 1x denně, nebo s prasugrelem (60 mg a dále 10 mg jednou denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení nebo další inhibice agregace destiček ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. Nárůsty v testech srážlivosti (PT, INR a aPTT) byly konzistentní s účinky samotného apixabanu.

Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC, respektive Cmax apixabanu. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po současném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci destiček indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby krvácení.

Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců objevit výraznější farmakodynamická odpověď při současném podávání antiagregancií s apixabanem. Přípravek Eliquis je nutné užívat s opatrností při současné léčbě s NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové), protože tyto léčivé přípravky typicky zvyšují riziko krvácení. Významné zvýšení rizika krvácení bylo hlášeno při použití trojkombinace apixabanu, ASA a klopidogrelu v klinických studiích u pacientů s akutním koronárním syndromem (viz bod 4.4.).

Léčivé přípravky spojené se závažným krvácením nejsou doporučeny k současnému podání s přípravkem Eliquis, např. se jedná o: trombolytika, antagonisty receptorů GPIIb/IIIa, tienopyridiny (např. klopidogrel), dipyridamol, dextran a sulfinpyrazon.

Jiné současně podávané léky

Při současném podávní apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání apixabanu 10 mg s atenololem 100 mg nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po podání těchto dvou přípravků současně byla průměrná AUC a Cmax apixabanu o 15 % resp. 18 % nižší než při samostatném podání. Podání apixabanu 10 mg s famotidinem 40 mg nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax apixabanu.

Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky

In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 > 45 pM) a prokázaly slabý inhibiční účinek na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 pM) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 v koncentracích do 20 pM. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou clearance součaně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Apixaban není významným inhibitorem P-gp.

V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu.

Digoxin

Současné podávání apixabanu (20 mg 1x denně) a digoxinu (0,25 mg 1x denně), substrátu P-gp, neovlivnilo AUC nebo Cmax digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů zprostředkovaný ^P-gp.

Naproxen

Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSAID, nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax naproxenu.

Atenolol

Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného beta blokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu.

Aktivní uhlí

Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití apixabanu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie u zvířat neprokazují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu. Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly exkreci apixabanu do mléka. U mléka potkanů byl zjištěn vysoký poměr mléko / mateřská plazma (Cmax přibližně 8, AUC přibližně 30), pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka. Nemůže být vyloučeno riziko pro novorozence a kojence.

Je nutné učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo užívání apixabanu.

Fertilita

Studie u zvířat, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Eliquis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost apixabanu byla studována v sedmi klinických studiích fáze III zahrnujících přes 21 000 pacientů: přes 5 000 pacientů ve studiích VTEp, přes 11 000 pacientů ve studiích NVAF a přes 4 000 pacientů ve studiích léčby VTE (VTEt), s průměrnou celkovou expozicí 20 dní, resp. 1,7 roku a 221 dní (viz bod 5.1).

Časté nežádoucí účinky byly krvácení, kontuze, epistaxe a hematom (viz Tabulka 2, uvádějící profil a četnost nežádoucích účinků podle indikace).

Ve studiích VTEp mělo nežádoucí účinky celkem 11 % pacientů léčených apixabanem 2,5 mg dvakrát denně. Ve studiích apixabanu ve srovnání s enoxaparinem byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků spojených s krvácením 10 %.

Ve studiích NVAF byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u apixabanu 24,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem a 9,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou. Ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem byla četnost výskytu závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně horního GI, dolního GI a krvácení z rekta) u apixabanu 0,76 %/rok. Četnost výskytu závažného nitroočního krvácení podle ISTH u apixabanu byla 0,18 %/rok.

Ve studiích VTEt byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u apixabanu 15,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem a 13,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1).

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce č.2 jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené pod záhlavím jednotlivých tříd orgánových systémů a četností s použitím následujících kategorií: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit) pro VTEp, resp. NVAF VTEt.

Tabulka 2

Třídy orgánových systémů	Prevence VTE u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp)	Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF, s jedním nebo více rizikovými faktory (NVAF)	Léčba DVT a PE, a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie	Časté	-	-
T rombocytopénie	Méně časté	-	-
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita, alergický otok a anafylaxe	Vzácné	Méně časté	-
Pruritus	Méně časté	Méně časté	Méně časté*
Poruchy nervového systému
Mozkové krvácení	-	Méně časté	Vzácné
Poruchy oka
Oční hemoragie (včetně spojivkového krvácení)	Vzácné	Časté	Méně časté
Cévní poruchy
Krvácení, hematom	Časté	Časté	Časté
Hypotenze (včetně procedurální hypotenze)	Méně časté	-	-
Intraabdominální krvácení	-	Méně časté	_-
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe	Méně časté	Časté	Časté
Hemoptýza	Vzácné	Méně časté	Méně časté
Krvácení do dýchacího traktu	_-	Vzácné	Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Nauzea	Časté	-	-
Gastrointestinální krvácení	Méně časté -	Časté	Časté -
Krvácení z hemoroidů, krvácení z úst	-	Méně časté	-
Hematochezie	Méně časté	Méně časté	Méně časté
Rektální krvácení, krvácení z dásní	Vzácné	Časté	Časté
Retroperitoneální krvácení	-	Vzácné	-

Třídy orgánových systémů	Prevence VTE u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp)	Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF, s jedním nebo více rizikovými faktory (NVAF)	Léčba DVT a PE, a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšené transaminázy, zvýšená aspartát aminotransferáza, zvýšená gamaglutamyltransferáza, abnormální jaterní test, zvýšená krevní alkalická fosfatáza, zvýšený krevní bilirubin	Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážka	-	Méně časté	-
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalové krvácení	Vzácné	-	-
Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie	Méně časté	Časté	Časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Abnormální vaginální krvácení, urogenitální krvácení	-	Méně časté	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě aplikace	-	Méně časté	-
Vyšetření
Pozitivní okultní krvácení	-	Méně časté	Méně časté
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontuze	Časté	Časté	Časté
Krvácení po zákroku (včetně hematomu po zákroku, krvácení z rány, hematomu v místě cevního vpichu a krvácení v místě katetru), sekrece z rány, krvácení v místě incize (včetně hematomu v místě incize), operační krvácení	Méně časté
Traumatické krvácení, krvácení po výkonech, krvácení v místě incize	-	Méně časté	Méně časté

*Ve studii CV185057 (dlouhodobá prevence VTE) se nevyskytly žádné případy generalizovaného pruritu.

Použití přípravku Eliquis může být spojeno s vyšším rizikem okultního nebo zjevného krvácení z kterékoli tkáně nebo orgánu, které může vést k posthemoragické anémii. Známky, příznaky a závažnost budou kolísat podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení (viz body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje antidotum přípravku Eliquis. Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. V případě výskytu hemoragických komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Má se zvážit zahájení vhodné léčby, např. chirurgická zástava krvácení nebo transfuze mražené plazmy.

V kontrolovaných klinických hodnoceních neměl apixaban podávaný perorálně zdravým jedincům

v dávkách až 50 mg denně po dobu 3 až 7 dnů (25 mg 2x denně po dobu 7 dnů nebo 50 mg 1x denně po dobu 3 dnů) žádné klinicky významné nežádoucí účinky.

U zdravých subjektů snížilo podávání aktivního uhlí 2 a 6 hodin po požití 20mg dávky apixabanu střední AUC apixabanu o 50 % , resp. 27 %, a nemělo žádný dopad na Cmax. Střední poločas apixabanu klesl z 13,4 hodiny, když byl apixaban podáván samotný, na 5,3 hodiny, když bylo aktivní uhlí podáno 2 hodiny po apixabanu, a na 4,9 hodiny, když bylo podáno po šesti hodinách. Tudíž podávání aktivního uhlí může být užitečné při řešení předávkování apixabanem nebo při náhodném požití.

Jestliže není možné život ohrožující krvácení zastavit výše uvedenými opatřeními, je možné zvážit podání koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) nebo rekombinantního faktoru VIIa. U zdravých subjektů, kterým byla podána 30minutová infuze 4faktorového PCC, bylo na konci infuze pozorováno zjevné zvrácení farmakodynamických účinků přípravku Eliquis, prokázané změnami ve stanovení tvorby trombinu, přičemž během 4 hodin od začátku infuze bylo dosaženo výchozích hodnot. Nejsou však žádné klinické zkušenosti s použitím 4faktorových přípravků PCC k zástavě krvácení u jedinců, kterým byl podán přípravek Eliquis. V současné době nejsou žádné zkušenosti s použitím rekombinantního faktoru VIIa u jedinců léčených apixabanem. Je možné zvážit opakované podání rekombinantního faktoru VIIa a jeho titraci v závislosti na zlepšení krvácení.

V závislosti na lokální dostupnosti odborníka na koagulaci se má u závažných krvácení zvážit konzultace s tímto odborníkem.

Pokud byla jednorázová dávka 5 mg apixabanu podána perorálně, snížila hemodialýza u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) AUC apixabanu o 14 %. Proto je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF02

Mechanismus účinku

Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu vázaný faktor Xa a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci destiček, ale nepřímo inhibuje agregaci destiček indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje apixaban tvorbě trombinu a vzniku trombu.V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech byla prokázána antitrombotická účinnost v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při kterých byla zachována hemostáza.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se nedoporučují ke zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. Ve stanovení tvorby trombinu snížil apixaban endogenní trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě.

Apixaban také vykazuje anti-FXa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity faktoru Xa v mnoha komerčních anti-FXa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými soupravami liší. Údaje z klinických hodnocení jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní analýzu Rotachrom® Heparin. Anti-FXa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické koncentraci apixabanu a dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace apixabanu. Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-FXa aktivitou je přibližně lineární v širokém rozsahu dávek apixabanu.

Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa u každé z indikací. U pacientů užívajících apixaban v prevenci VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu vykazují výsledky méně než 1,6násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie, výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů užívajících apixaban pro léčbu DVT a PE nebo prevenci rekurentní DVT a PE výsledky vykazují méně než 2,2násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami.

Tabulka 3: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Xa aktivita

	Apix. Cmax (ng/ml)	Apix. Cmin (ng/ml)	Apix. anti-Xa aktivita Max (IU/ml)	Apix. anti-Xa aktivita Min (IU/ml)
	Medián [5., 95. percentil]
Prevence VTE: po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
2,5 mg 2x denně	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF
2,5 mg 2x denně*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg 2x denně	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
2,5 mg 2 x denně	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg 2 x denně	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg 2 x denně	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Populace s upravenou dávkou na základě 2 ze 3 kritérií snížení dávky ve studii ARISTOTLE.

Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování expozice, může být kalibrovaný kvantitativní test anti-Faktor Xa aktivity užitečný ve výjimečných situacích, kdy by mohla znalost expozice apixabanu pomoci učinit informovaná klinická rozhodnutí, např. při předávkování či mimořádné operaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu

Klinický program apixabanu byl naplánován k průkazu účinnosti a bezpečnosti apixabanu v prevenci VTE u širokého spektra dospělých pacientů podstupujících plánovanou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Do dvou pivotních, dvojitě zaslepených, mezinárodních klinických hodnocení srovnávajících apixaban 2,5 mg perorálně 2x denně (4236 pacientů) nebo enoxaparin 40 mg 1x denně (4228 pacientů) bylo randomizováno celkem 8464 pacientů. Do tohoto počtu bylo zařazeno 1262 pacientů (618 bylo ve skupině s apixabanem) ve věku 75 let nebo více, 1004 pacientů (499 ve skupině s apixabanem) s nízkou tělesnu hmotností (< 60 kg), 1495 pacientů (743 ve skupině s apixabanem) s BMI > 33 kg/m² a 415 pacientů (203 ve skupině s apixabanem) se středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Do klinického hodnocení ADVANCE-3 bylo zařazeno 5407 pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního kloubu, a do klinického hodnocení ADVANCE-2 bylo zařazeno 3057 pacientů postupujících elektivní náhradu kolenního kloubu. Pacienti byli léčení buď apixabanem 2,5 mg podávaným perorálně 2x denně (p.o. 2x denně), nebo enoxaparinem 40 mg podávaným subkutánně jednou denně (s.c. 1x denně). První dávka apixabanu byla podána 12 až 24 hodin po operaci, zatímco podávání enoxaparinu bylo zahájeno 9 až 15 hodin před operací. Jak apixaban, tak enoxaparin byly podávány po dobu 32-38 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-3 a po dobu 10-14 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-2.

Na základě anamnézy pacientů v populaci klinického hodnocení ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (8464 pacientů) bylo zjištěno, že 46 % trpělo hypertenzí, 10 % hyperlipidémií, 9 % diabetem a 8 % ischemickou chorobou srdeční.

Apixaban vykazoval statisticky superiorní snížení primárního cílového parametru složeného ze všech VTE/úmrtí ze všech příčin a cílového parametru závažné VTE, složeného z proximální DVT, nefatální PE a úmrtím souvisejícím s VTE ve srovnání s enoxaparinem jak u náhrady kyčelního kloubu, tak kolenního kloubu (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti z pivotních klinických hodnocení fáze III

Klinické hodnocení	ADVANCE-3 (kyčel)			ADVA	NCE-2 (koleno)
Studijní léčba Dávka Trvání léčby	Apixaban 2,5 mg p.o. 2x denně 35 ± 3 d	Enoxaparin 40 mg s.c. 1x denně 35 ± 3 d	p- hodnot a	Apixaban 2,5 mg p.o. 2x denně 12 ± 2 d	Enoxaparin 40 mg s.c. 1x denně 12 ± 2 d	p- hodnot a
Celková VTE/úmrtí ze všech příčin
Počet příhod/pacientů Výskyt příhod	27/1949 1,39 %	74/1917 3,86 %	<0,000 1	147/976 15,06 %	243/997 24,37 %	<0,000 1
Relativní riziko 95% CI	0,36 (0,22; 0,54)		<0,000 1	0,62 (0,51; 0,74)		<0,000 1
Závažné VTE
Počet příhod/pacientů Výskyt příhod	10/2199 0,45 %	25/2195 1,14 %	0,0107	13/1195 1,09 %	26/1199 2,17 %	0,0373
Relativní riziko 95% CI	0,40 (0,15; 0,80)		0,0107	0,50 (0,26; 0,97)		0,0373

Bezpečnostní cílové parametry - závažné krvácení, složené ze závažného a klinicky významného nezávažného (clinically relevant non-major bleeding, CRNM) krvácení a všechna krvácení vykazovaly podobný výskyt u pacientů léčených apixabanem v dávce 2,5 mg ve srovnání s enoxaparinem 40 mg (viz tabulka 5). Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala i krvácení v místě chirurgického výkonu.

Tabulka 5: Výsled	ky výskytu krvácení z pivotních klinických hodnocení fáze III*
	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	Apixaban 2,5 mg p.o. 2x denně 35 ± 3 d	Enoxaparin 40 mg s.c. 1x denně 35 ± 3 d	Apixaban 2,5 mg p.o. 2x denně 12 ± 2 d	Enoxaparin 40 mg s.c. 1x denně 12 ± 2 d
Všichni léčení	n = 2673	n = 2659	n = 1501	n = 1508
Léčebné období¹
Závažné	22 (0,8 %)	18 (0,7 %)	9 (0,6 %)	14 (0,9 %)
Fatální	0	0	0	0
Závažné + CRNM	129 (4,8 %)	134 (5,0 %)	53 (3,5 %)	72 (4,8 %)
Všechna	313 (11,7 %)	334 (12,6 %)	104 (6,9 %)	126 (8,4 %)
Pooperační období²
Závažné	9 (0,3 %)	11 (0,4 %)	4 (0,3 %)	9 (0,6 %)

Fatální	0	0	0	0
Závažné + CRNM	96 (3,6 %)	115 (4,3 %)	41 (2,7 %)	56 (3,7 %)
Všechna	261 (9,8 %)	293 (11,0 %)	89 (5,9 %)	103 (6,8 %)

*Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala krvácení v místě chirurgického výkonu

¹ Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce enoxaparinu (před operací)

² Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce apixabanu (po operaci)

Celková incidence nežádoucích účinků krvácení, anémie a abnormalit transamináz (např. hladina ALT) byla číselně nižší u pacientů léčených apixabanem ve srovnání s enoxaparinem v klinických hodnoceních fáze II a III u elektivní náhrady kyčelního a kolenního kloubu.

Ve studii u pacientů s náhradou kolenního kloubu byly během plánované léčebné periody diagnostikovány 4 případy PE v rameni léčeném apixabanem oproti žádnému případu v rameni léčeném enoxaparinem. Toto vyšší číslo PE nelze vysvětlit.

Prevence cévní mozkové _příhody a systémové embolie u dospělých _pacientů s nevalvulární _fibrilací síní (NVAF)

V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) bylo z celkového počtu 23799 pacientů randomizováno 11927 do skupiny apixabanu. Program měl za cíl prokázat účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových faktorů, jako:

• předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)

• věk > 75 let

• hypertenze

• diabetes mellitus

• symptomatické srdeční selhání (třída NYHA > II)

STUDIE ARISTOTLE

Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18 201 pacientů randomizováno do dvojitě slepé léčby apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz bod 4.2) nebo warfarinem (cílový rozsah INR 2,0-3,0), střední doba expozice pacientů studijnímu léku byla 20 měsíců. Průměrný věk byl 69,1 let, průměrné CHADS2 skóre činilo 2,1 a 18,9 % pacientů již prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie (viz Tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE

	Apixaban N=9120 n (%/rok)	Warfarin N=9081 n (%/rok)	Míra rizika (95% CI)	p^- hodnota
Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie	212 (1,27)	265 (1,6)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Cévní mozková příhoda
Ischemická nebo nespecifikovaná	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Hemoragická	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Systémová embolie	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí (TTR) (INR 2-3) 66 %.

Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srování s warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; uvnitř nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla míra rizika pro apixaban vs. warfarin TTR 0,73 (95% CI, 0.38; 1,40).

Hlavní sekundární cílové parametry závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle předem specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu. Statisticky významná superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak závažného krvácení, tak úmrtí ze všech příčin (viz Tabulka 7). Se zlepšeným monitorováním INR se pozorované výhody apixabanu ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin zmenšily.

Tabulka 7: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE

	Apixaban N = 9088 n (%/rok)	Warfarin N = 9052 n (%/rok)	Míra rizika (95% CI)	p-hodnota
Výsledky krvácení
Závažné*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60, 0,80)	< 0,0001
Fatální	10 (0,06)	37 (0,24)
Intrakraniální	52 (0,33)	122 (0,80)
Závažné + CRNM	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61, 0,75)	< 0,0001
Všechny	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68, 0,75)	< 0,0001
Další ukazatele
Úmrtí ze všech příčin	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80, 1,00)	0,0465
Infarkt myokardu	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66, 1,17)

* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Sociaety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)

Celkový výskyt ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům ve studii ARISTOTLE byl 1,8% pro apixaban a 2,6% pro warfarin.

Výsledky účinnosti pro předem specifikované podskupiny, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Incidence závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně krvácení horního GIT, dolního GIT a krvácení z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem.

Výsledky závažného krvácení u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

STUDIE AVERROES

Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné pro VKA, randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [6,4 %], viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána jednou denně v dávce 81 mg (64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti byli vystaveni studijnímu léku po střední dobu 14 měsíců. Střední věk byl 69,9 let, střední skóre CHADS2 bylo 2,0 a 13,6 % pacientů mělo předchozí cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Častými důvody nevhodnosti pro VKA terapii ve studii AVERROES byla nemožnost/nepravděpodobnost získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), pacient odmítl léčbu VKA (37,4 %), skóre CHADS2 = 1 a lékař nedoporučil VKA (21,3 %), nebylo možno se spolehnout, že pacient bude dodržovat instrukce pro léčivé přípravky obsahující VKA (15 %), a potíže/očekávané potíže při kontaktování pacienta v případě urgentní změny dávkování (11,7 %).

Studie AVERROES byla brzy ukončena na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat vzhledem k jasným důkazům o poklesu výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolií s přijatelným bezpečnostním profilem.

Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 % pro apixaban a 1,3 % pro ASA.

Ve studii dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie (viz Tabulka 8) ve srovnání s ASA.

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES

	Apixaban N = 2807 n (%/rok)	ASA N = 2791 n (%/rok)	Míra rizika (95% CI)	p-hodnota
Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	< 0,0001
Cévní mozková příhoda
ischemická nebo nespecifikovaná	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
hemoragická	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Systémová embolie	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie, MI nebo úmrtí z vaskulárních příčin*f	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarkt myokardu	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Úmrtí z vaskulárních příčin	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Úmrtí ze všech příčin	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu f Sekundární cílový parametr

V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný rozdíl (viz Tabulka 9).

Tabulka 9: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES

	Apixaban N = 2798 n (%/rok)	ASA N = 2780 n (%/rok)	Míra rizika (95% CI)	p-hodnota
Závažné*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Fatální, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Nitrolební, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Závažné + CRNMf	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Všechna	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Sociaety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) f Nezávažné, ale klinicky významné

Léčba DVT, léčba PE and_prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)

Cílem klinického programu (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT a/nebo PE (AMPLIFY), a rozšířit léčbu na prevenci rekurentní DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících antikoagulační léčby DVT a/nebo PE (AMPLIFY-EXT). Obě studie představovala randomizovaná, paralelní, dvojitě slepá, mezinárodní hodnocení u pacientů se symptomatickou proximální DVT nebo symptomatickou PE. Všechny klíčové cíle bezpečnosti a účinnosti byly posuzovány nezávislou komisí bez odslepení.

STUDIE AMPLIFY

Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5 395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 10 mg dvakrát denně perorálně po dobu 7 dní, a poté apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně po 6 měsíců, nebo enoxaparinem 1 mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dní (dokud nebude INR> 2) a warfarinem (cílový rozsah INR 2,0-3,0) perorálně po 6 měsíců. Střední věk byl 56,9 let a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

U pacientů randomizovaných k warfarinu činil střední procentuální podíl času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurentní symptomatické VTE nebo úmrtí s VTE souvisejících napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla míra relativního rizika pro apixaban vs. enoxaparin 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61).

Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním cíli posuzované rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo smrti spojené s VTE (viz Tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY

	Apixaban N=2609 n (%)	Enoxaparin/Warfarin N=2635 n (%)	Relativní riziko (95% CI)
VTE nebo smrt spojená s VTE	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
DVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
Smrt spojená s VTE	12 (0,4)	15 (0,6)
VTE nebo smrt ze všech příčin	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
VTE nebo smrt z KV příčin	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
VTE, smrt spojená s VTE, nebo závažné krvácení	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Není horší než enoxaparin/warfarin (p-hodnota <0,0001)

Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými na PE [relativní riziko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč podskupinami, zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), funkci ledvin, index závažnosti PE, umístění DVT trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně konzistentní.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban v primárním cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem [relativní riziko 0,31, 95% interval spolehlivosti (0,17; 0,55), P-hodnota < 0,0001] (viz Tabulka 11).

Tabulka 11: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY

	Apixaban N=2676 n (%)	Enoxaparin/ Warfarin N=2689 n (%)	Relativní riziko (95% CI)
Závažné	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Závažné + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)

	Apixaban N=2676 n (%)	Enoxaparin/ Warfarin N=2689 n (%)	Relativní riziko (95% CI)
Malé	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Všechna	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl ve skupině apixabanu obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a u 17 (0,6%) pacientů léčených enoxaparinem/warfarinem.

STUDIE AMPLIFY-EXT

Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2 482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 2,5 mg dvakrát denně perorálně, apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu 12 měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů (33,7 %) před zapojením do studie AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY. Střední věk byl 56,7 let a 91,7 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cíli symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a smrti ze všech příčin (viz Tabulka 12).

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EX^r
	Apixaban	Apixaban	Placebo	Relativní riziko (95% CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	Apix 2,5 mg vs. Placebo	Apix 5,0 mg vs. Placebo
	n (%)
Rekurentní VTE nebo smrt ze všech příčin	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)^¥	0,19 (0,11; 0,33)^¥
DVT*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
PE*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Smrt ze všech příčin	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Rekurentní VTE nebo smrt spojená s VTE	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Rekurentní VTE nebo smrt spojená s KV	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
Nefatální DVT¹	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
Nefatální PE¹’	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51	0,27

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Relativní riziko (95% CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	Apix 2,5 mg vs. Placebo	Apix 5,0 mg vs. Placebo
				(0,22; 1,21)	(0,09; 0,80)
Smrt spojená s VTE	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ p-hodnota < 0,0001

* U pacientů s více než jednou příhodou přispívající ke kombinovanému cílovému parametru byla hlášena pouze první příhoda (např. jestliže měl subjekt jak DVT, tak potom PE, byla hlášena pouze DVT) f Jednotliví účastníci mohli mít více než jednu příhodu a být zastoupeni v obou klasifikacích

Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku, pohlaví, BMI a funkce ledvin.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii se četnost výskytu závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba. Mezi četností výskytu závažného a CRNM, nezávažného, a všech krvácení nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou apixabanem 2,5 mg dvakrát denně a skupinou léčenou placebem (viz Tabulka 13).

Tabulka 13: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMP				LIFY-EXT
	Apixaban	Apixaban	Placebo	Relativní riziko (95% CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=811)	(N=826)	Apix 2,5 mg vs. Placebo	Apix 5,0 mg vs. Placebo
		n (%)
Závažné	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Závažné + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Nezávažné	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Všechna	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Posuzované ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného apixabanem dávkou 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů při dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho (0,1 %) pacienta léčeného placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Eliquis u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s venózní a arteriální embolií a trombózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

s jídlem neovlivňuje AUC nebo Cmax apixabanu v dávce 10 mg. Apixaban se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrně dávce pro perorální dávky až 10 mg. V dávkách > 25 mg je absorpce apixabanu omezena rozpuštěním a biologická dostupnost je snížena. Parametry expozice apixabanu vykazují nízkou až střední variabilitu, která odráží intra-a interindividuální variabilitu o ~ 20 % CV a respektive ~ 30 % CV.

Expozice po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných v 30 ml vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet. Po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného protlaku byla Cmax a AUC o 20 % resp. 16 % nižší v porovnání s podáním 2 celých 5mg tablet. Snížení expozice se nepovažuje za klinicky významné.

Expozice po podání rozdrcené 5mg tablety apixabanu rozmíchané v 60 ml D5W a podané nazogastrickou sondou byla podobná expozici pozorované v jiných klinických hodnoceních zahrnujících zdravé subjekty, kteří užili jednorázovou perorální dávku 5mg tablety apixabanu.

Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu apixabanu úměrnému dávce lze výsledky týkající se biologické dostupnosti z provedených studií aplikovat i na nižší dávky apixabanu.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je u lidí přibližně 87 %. Distribuční objem (Vss) je přibližně 21 litrů. Biotransformace a eliminace

Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u člověka se přibližně 25% mění na metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu přispívá přibližně 27% z celkové clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána další exkrece prostřednictvím žluči resp. přímá střevní exkrece.

Apixaban má celkovou clearance 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin.

Hlavními místy biotransformace je o-demetylace a hydroxylace na 3-oxopiperidinylové části. Apixaban je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5 s menším přispěním CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s lékem a nemá žádné aktivní cirkulující metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů, P-gp a proteinu breast cancer resistance protein (BCRP).

Porucha funkce ledvin

Porucha renální funkce neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno zvýšení expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím clearance kreatininu. U jedinců s mírnou (clearance kreatininu 51 - 80 ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) poruchou funkce ledvin vzrostly plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) o 16, 29, respektive 44% ve srovnání s jedinci s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-FXa aktivitou.

Pokud byla u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) podána jednorázová dávka 5 mg apixabanu okamžitě po hemodialýze, zvýšila se AUC apixabanu o 36 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená 2 hodiny po podání jednorázové dávky 5 mg apixabanu snížila AUC apixabanu u těchto pacientů s ESRD o 14 %, což odpovídá dialyzační clearance apixabanu 18 ml/min. Proto je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem.

Porucha funkce jater

skóre 7 (n = 6) a skóre 8 (n = 2) se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, že farmakokinetika jedné dávky a farmakodynamika apixabanu 5 mg nebyly u subjektů s jaterní nedostatečností změněny. Změny aktivity proti faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty srovnatelné.

Starší pacienti

Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou hodnotou AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v Cmax.

Pohlaví

Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů.

Etnický původ a rasa

Výsledky ze studií fáze I neprokázaly znatelný rozdíl farmakokinetiky apixabanu u bělochů, asiatů, černochů/afroameričanů. Zjištění populační farmakokinetické analýzy u pacientů, kteří užívali apixaban, obecně odpovídaly výsledkům fáze I.

Tělesná hmotnost

Ve srovnání s expozicí apixabanu u subjektů s tělesnou hmotností 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost > 120 kg spojena s nižší expozicí o přibližně 30 % a tělesná hmotnost < 50 kg byla spojena s vyšší expozicí o přibližně 30 %.

Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou

Farmakokinetický /farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a několika PD konečnými body (anti-FXa aktivita, INR, PT, aPTT) byl hodnocen po podání širokého rozmezí dávek (0,5 - 50 mg). Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a působením proti faktoru Xa byl popsán pomocí lineárního modelu. Vztah FK/FD pozorovaný u pacientů, kteří užívali apixaban, odpovídal vztahu zjištěnému u zdravých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční, vývojové a juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hlavními sledovanými účinky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly ty, které souvisely s farmakodynamickým účinkem apixabanu na parametry krevní srážlivosti. Ve studiích toxicity byla zjištěna malá až žádná tendence ke krvácení. Jelikož to však může být způsobeno nižší citlivostí neklinických druhů ve srovnání s lidmi, při vyvozování důsledků pro člověka má být tento výsledek interpretován s opatrností.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: laktosa

mikrokrystalická celulosa (E460) sodná sůl kroskarmelosy natrium-lauryl-sulfát magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety: monohydrát laktosy hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171)

triacetin (E1518) žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al-PVC/PVdC blistry. Krabičky obsahující 10, 20, 60, 168 a 200 potahovaných tablet.

Al-PVC/PVdC perforované jednodávkové blistry s 60 x 1 a 100 x 1 potahovanou tabletou. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. května 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Eliquis 5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna 5mg potahovaná tableta obsahuje 102,86 mg laktosy (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Růžové, oválné tablety s vyraženým 894 na jedné straně a 5 na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory jako je předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk > 75 let; hypertenze; diabetes mellitus; symptomatické srdeční selhání (třída NYHA > II).

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), a prevence rekurentní DVT a PE u dospělých (pro hemodynamicky nestabilní pacienty s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence cévní mozkové _příhody a systémové embolie u _pacientů s nevalvulární _ fibrilací síní (NVAF) Doporučená dávka apixabanu je 5 mg perorálně 2x denně.

Snížení dávky

Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně 2x denně u pacientů s NVAF a za přítomnosti nejméně dvou z následujících skutečností: věk > 80 let, tělesná váha < 60 kg nebo kreatinin v séru > 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l).

Léčba má být dlouhodobá.

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)

	Rozpis dávkování	Maximální denní dávka
Léčba DVT nebo PE	10 mg dvakrát denně po době prvních 7 dní	20 mg
Léčba DVT nebo PE	poté 5 mg dvakrát denně	10 mg
Prevence rekurentní DVT a/nebo PE po dokončení 6 měsíců léčby DVT nebo PE	2,5 mg dvakrát denně	5 mg

Celkové trvání léčby musí být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti riziku krvácení (viz bod 4.4).

Vynechaná dávka

Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient má přípravek Eliquis užít ihned, jak si vzpomene, a potom pokračovat v užívání 2x denně jako předtím.

Převedení léčby

Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií napřípravek Eliquis (a naopak) může být provedeno v následující plánované dávce (viz bod 4.5). Tyto léčivé přípravky nemají být podávány současně.

Převedení léčby z antagonisty vitamínu K (VKA) na _přípravek Eliquis

Při převádění pacienta z léčby antagonisty vitamínu K (VKA) na přípravek Eliquis je třeba vysadit warfarin nebo jinou léčbu VKA a nasadit přípravek Eliquis, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2.

Převedení z přípravku Eliquis na léčbu VKA

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) platí tato doporučení (viz body 4.4 a 5.2):

- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu DVT, léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) je třeba užívat apixaban s opatrností;

- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF:

- mají pacienti dostávat nižší dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně.

-pacienti s kreatininem v séru > 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ve spojení s věkem > 80 let nebo tělesnou hmotností < 60 kg mají také dostávat nižší dávku apixabanu, 2,5mg dvakrát denně.

U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické zkušenosti, a proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha _ funkce _ jater

Přípravek Eliquis je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje podávat pacientům se těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek se má používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (Child-Pugh A nebo B). U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Tělesná hmotnost

VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2)

NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování (viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2).

Pohlaví

Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2)

Starší pacienti

VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4. a 5.2)

NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování (viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2).

Kardioverze (NVAF)

Pacienti podstupující léčbu kardioverzí mohou užívat apixaban.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Eliquis u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Eliquis se má zapíjet vodou, lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Eliquis rozdrtit a rozmíchat ve vodě nebo v 5% roztoku dextrózy ve vodě (D5W) či v jablečném džusu nebo je lze smíchat s jablečným protlakem a ihned podat perorálně (viz bod 5.2). Případně lze tablety přípravku Eliquis rozdrtit a rozmíchat v 60 ml vody nebo D5W a ihned podat nazogastrickou sondou (viz bod 5.2). Rozdrcené tablety přípravku Eliquis jsou stabilní ve vodě, D5W, jablečném džusu a jablečném protlaku po dobu až 4 hodin.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Aktivní klinicky významné krvácení.

• Jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz bod 5.2).

• Léze nebo stav považovaný za významný rizikový faktor závažného krvácení. Toto může zahrnovat současný nebo nedávný gastrointestinální vřed, přítomnost maligních novotvarů

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení

Interakce s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu

Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžné užívání přípravku Eliquis s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení (viz bod 4.5).

Jsou-li pacienti léčeni souběžně nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové, je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Po operaci se souběžné podávání jiných inhibitorů agregace destiček spolu s přípravkem Eliquis nedoporučuje.

V klinické studii s pacienty s vysoce rizikovým post-akutním koronárním syndromem, kteří se vyznačovali mnohonásobnými srdečními a nesrdečními komorbiditami, a kteří dostávali ASA nebo kombinaci ASA a klopidogrelu, bylo hlášeno významné zvýšení rizika závažného krvácení podle ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) u apixabanu (5,13 % za rok) ve srovnání s placebem (2,04 % za rok).

Použití trombolytik k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody

S použitím trombolytik k léčbě akutní cévní mozkové příhody u pacientů užívajících apixaban jsou velmi omezené zkušenosti.

Pacienti s umělými srdečními chlopněmi

Operace a invazivní výkony

Jestliže nelze odložit operaci nebo invazivní výkony, je třeba dbát řádné opatrnosti a vzít v úvahu zvýšené riziko krvácení. Toto riziko krvácení se má vážit oproti naléhavosti zásahu.

Dočasné přerušení

Přerušení podávání antikoagulancií, včetně přípravku Eliquis, kvůli aktivnímu krvácení, elektivní operaci nebo invazivním výkonům vystavuje pacienty zvýšenému riziku trombózy. Je třeba se vyhýbat výpadkům léčby a pokud musí být z jakéhokoliv důvodu přípravek Eliquis dočasně vysazen, je třeba obnovit terapii co nejdříve.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří potřebují trombolýzu nebo plicní embolektomii

U pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo mohou podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, se přípravek Eliquis nedoporučuje jako alternativa k nefrakcionovanému heparinu, protože v těchto klinických situacích nebyla bezpečnost a účinnost apixabanu stanovena.

Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním

Účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT, léčbě PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním nebyla stanovena.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min, nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické zkušenosti, proto se apixaban nedoporučuje (viz bod 4.2 a 5.2).

Starší pacienti

Vyšší věk může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).

Také kombinaci přípravku Eliquis s kyselinou acetylsalicylovou u starších pacientů je třeba používat s opatrností z důvodu možného vyššího rizika krvácení.

Tělesná hmotnost

Nižší tělesná hmotnost (< 60 kg) může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Přípravek Eliquis je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Přípravek se má používat opatrně u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST > 2x ULN nebo se zvýšeným celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto se musí přípravek Eliquis v této populaci používat s opatrností (viz bod 5.2). Před nasazením přípravku Eliquis musí být provedeny testy jaterních funkcí.

Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp)

Interakce s induktory CYP3A4 a P-gp

Současné použití přípravku Eliquis se silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může vést k ~ 50% snížení expozice apixabanu. V klinické studii u pacientů s fibrilací síní byla při současném podávání apixabanu a silných induktorů CYP3A4 a P-gp pozorována snížená účinnost a vyšší riziko krvácení ve srovnání s podávání apixabanu samostatně.

U pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp platí tato doporučení (viz bod 4.5):

- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE je třeba apixaban užívat s opatrností;

- pro léčbu DVT a léčbu PE se apixaban užívat nemá, protože může mít nižší účinnost. Laboratorní parametry

Testy srážlivosti [např.protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT)] jsou podle očekávání ovlivněny mechanismem účinku apixabanu. Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů, které rovněž velmi kolísaly (viz bod 5.1).

Informace o pomocných látkách

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp

Induktory CYP3A4 a P-gp

Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně 54% a 42% snížení průměrné AUC a Cmax apixabanu. Sučasné použití apixabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto léčivých přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp by se pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE měl apixaban užívat s opatrností. Apixaban se nedoporučuje pro léčbu DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček a NSAID

Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii kontraindikována (viz bod 4.3).

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce) byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa.

Při současném podávání apixabanu s ASA 325 mg 1x denně nebyly zjštěny farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce.

Jiné současně podávané léky

Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky

In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 > 45 p,M) a prokázaly slabý inhibiční účinek na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 pM) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 v koncentracích do 20 pM. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou clearance součaně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Apixaban není významným inhibitorem P-gp.

V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu.

Digoxin

Naproxen

Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSAID, nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax naproxenu.

Atenolol

Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného beta blokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu.

Aktivní uhlí

Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Je nutné učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo užívání apixabanu.

Fertilita

Studie u zvířat, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Eliquis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost apixabanu byla studována ve čtyřech klinických studiích fáze III zahrnujících přes 15 000 pacientů: přes 11 000 pacientů ve studiích NVAF a přes 4 000 pacientů ve studiích léčby VTE (VTEt), s průměrnou celkovou expozicí 1,7 roku a 221 dní (viz bod 5.1).

Časté nežádoucí účinky byly krvácení, kontuze, epistaxe a hematom (viz Tabulka 2, uvádějící profil a četnost nežádoucích účinků podle indikace).

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 2

Třídy orgánových systémů	Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF, s jedním nebo více rizikovými faktory (NVAF)	Léčba DVT a PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita, alergický otok a anafylaxe	Méně časté	-
Pruritus	Méně časté	Méně časté*
Poruchy nervového systému
Mozkové krvácení	Méně časté	Vzácné
Poruchy oka
Oční hemoragie (včetně spojivkového krvácení)	Časté	Méně časté
Cévní poruchy
Krvácení, hematom	Časté	Časté
Intraabdominální krvácení	Méně časté	-
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe	Časté	Časté
Haemoptýza	Méně časté	Méně časté
Krvácení do dýchacího traktu	Vzácné	Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení	Časté	Časté
Krvácení z hemoroidů, krvácení z úst	Méně časté	-
Hematochezie	Méně časté	Méně časté
Rektální krvácení, krvácení z dásní	Časté	Časté
Retroperitoneální krvácení	Vzácné	-
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážka	Méně časté	-
Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie	Časté	Časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Abnormální vaginální krvácení, urogenitální krvácení	Méně časté	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě aplikace Méně časté		-

Třídy orgánových systémů	Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF, s jedním nebo více rizikovými faktory (NVAF)	Léčba DVT a PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Vyšetření
Pozitivní okultní krvácení	Méně časté	Méně časté
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontuze	Časté	Časté
Traumatické krvácení, krvácení po výkonech, krvácení v místě incize	Méně časté	Méně časté

*Ve studii CV185057 (dlouhodobá prevence VTE) se nevyskytly žádné případy generalizovaného pruritu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických hodnoceních neměl apixaban podávaný perorálně zdravým jedincům

v dávkách až 50 mg denně po dobu 3 až 7 dnů (25 mg 2x denně po dobu 7 dnů nebo 50 mg 1x denně po dobu 3 dnů) žádné klinicky významné nežádoucí účinky.

V závislosti na lokální dostupnosti odborníka na koagulaci se má u závažných krvácení zvážit konzultace s tímto odborníkem.

Pokud byla jednorázová dávka 5 mg apixabanu podána perorálně, snížila hemodialýza u pacientů v konečném stadiu renálních onemocnění AUC apixabanu o 14 %. Proto je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem.

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF02

Mechanismus účinku

Farmakodynamické účinky

Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa.

U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie, výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů užívajících apixaban pro léčbu DVT a PE nebo prevenci rekurentní DVT a PE výsledky vykazují méně než 2,2násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami.

Tabulka 3: Předpo	kládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Xa aktivita
	Apix. Cmax (ng/ml)	Apix. Cmin (ng/ml)	Apix. anti-Xa aktivita Max (IU/ml)	Apix. anti-Xa aktivita Min (IU/ml)
	Medián [5. 95. percentil]
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace: NVAF
2,5 mg 2x denně*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg 2x denně	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
2.5 mg 2x denně	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg 2x denně	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg 2x denně	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

Populace s upravenou dávkou na základě alespoň 2 ze 3 kritérií snížení dávky ve studii ARISTOTLE.

Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování expozice, může být užitečný kalibrovaný kvantitativní test anti-Faktor Xa aktivity ve výjimečných situacích, kdy by mohla znalost expozice apixabanu pomoci učinit informovaná klinická rozhodnutí, např. při předávkování či mimořádné operaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF)

V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) bylo z celkového počtu 23 799 pacientů randomizováno 11 927 do skupiny apixabanu. Program měl za cíl prokázat účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových faktorů, jako:

• předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)

• věk > 75 let

• hypertenze

• diabetes mellitus

• symptomatické srdeční selhání (třída NYHA > II)

STUDIE ARISTOTLE

Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18 201 pacientů randomizováno do dvojitě slepé léčby apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz bod 4.2) nebo warfarinem (cílový rozsah INR 2,0-3,0), střední doba expozice pacientů studijnímu léku byla 20 měsíců. Průměrný věk byl 69,1 let, průměrné CHADS2 skóre činilo 2,1, 18,9 % pacientů již prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE

	Apixaban N=9120 n (%/rok)	Warfarin N=9081 n (%/rok)	Míra rizika (95% CI)	p^- hodnota
Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie	212 (1,27)	265 (1,6)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Cévní mozková příhoda
Ischemická nebo nespecifikovaná	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Hemoragická	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Systémová embolie	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí (TTR) (INR 2-3) 66 %.

Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srování s warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; podle centra byla míra rizika pro apixaban vs. warfarin TTR 0,73 (95% CI, 0.38, 1,40).

Hlavní sekundární cílové parametrye závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle předem specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu.

Statisticky významná superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak závažného krvácení, tak úmrtí ze všech příčin (viz Tabulka 5). Se zlepšeným monitorováním INR se pozorované výhody apixabanu ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin

zmenšily.

Tabulka 5: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE

	Apixaban N = 9088 n (%/rok)	Warfarin N = 9052 n (%/rok)	Míra rizika (95% CI)	p-hodnota
Výsledky krvácení
Závažné*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	< 0,0001
Fatální	10 (0.06)	37 (0,24)
Intrakraniální	52 (0,33)	122 (0,80)
Závažné + CRNM^	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	< 0, 0001
Všechny	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	< 0,0001
Další ukazatele
Úmrtí ze všech příčin	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarkt myokardu	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Sociaety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) t Nezávažné, ale klinicky významné

Celkový výskyt ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům ve studii ARISTOTLE byl 1,8 % pro apixaban a 2,6 % pro warfarin.

Výsledky účinnosti u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Incidence závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně krvácení horního GIT, dolního GIT a krvácení z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem.

STUDIE AVERROES

Studie AVERROES byla brzy ukončena na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat vzhledem k jasným důkazům o poklesu cévních mozkových příhod a embolií s přijatelným bezpečnostním profilem.

Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 % pro apixaban a 1,3 % pro ASA.

	Apixaban N = 2807 n (%/rok)	ASA N = 2791 n (%/rok)	Míra rizika (95% CI)	p-hodnota
Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	< 0,0001
Cévní mozková příhoda
ischemická nebo nespecifikovaná	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
hemoragická	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Systémová embolie	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie, MI nebo úmrtí z vaskulárních příčin*f	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarkt myokardu	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Úmrtí z vaskulárních příčin	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Úmrtí ze všech příčin	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu f Sekundární cílový parametr

V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný rozdíl (viz Tabulka 7).

Tabulka 7: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES

	Apixaban N = 2798 n (%/rok)	ASA N = 2780 n (%/rok)	Míra rizika (95 % CI)	p-hodnota
Závažné*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Fatální, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Nitrolebeční, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Závažné + CRNM^f	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Všechna	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) ^f Nezávažné, ale klinicky významné

Léčba DVT, léčba PE and_prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)

STUDIE AMPLIFY

Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 10 mg dvakrát denně perorálně po dobu 7 dní, a poté apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně po 6 měsíců, nebo enoxaparinem 1 mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dní (dokud nebude INR > 2) a warfarinem (cílový rozsah INR 2,0-3,0) perorálně po 6 měsíců. Střední věk byl 56,9 let a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY

	Apixaban N=2609 n (%)	Enoxaparin/Warfarin N=2635 n (%)	Relativní riziko (95% CI)
VTE nebo smrt spojená s VTE	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
DVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
Smrt spojená s VTE	12 (0,4)	15 (0,6)
VTE nebo smrt ze všech příčin	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
VTE nebo smrt z KV příčin	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
VTE, smrt spojená s VTE, nebo závažné krvácení	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Není horší než enoxaparin/warfarin (p-hodnota < 0,0001)

Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými na PE [relativní riziko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč podskupinami, zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), funkci ledvin,index závažnosti PE, umístění DVT trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně konzistentní.

Tabulka 9: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY

	Apixaban N=2676 n (%)	Enoxaparin/ Warfarin N=2689 n (%)	Relativní riziko (95% CI)
Závažné	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Závažné + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Malé	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Všechna	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

STUDIE AMPLIFY-EXT

Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 2,5 mg dvakrát denně perorálně, apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu 12 měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů (33,7 %) před zapojením do studie AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY. Střední věk byl 56,7 let a 91,7 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EX^r
	Apixaban	Apixaban	Placebo	Relativní riziko (95% CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	Apix 2,5 mg vs. Placebo	Apix 5,0 mg vs. Placebo
	n (%)
Rekurentní VTE nebo smrt ze všech příčin	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)^¥	0,19 (0,11; 0,33)^¥
DVT*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
PE*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Smrt ze všech příčin	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Rekurentní VTE nebo smrt spojená s VTE	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Rekurentní VTE nebo smrt spojená s KV	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
Nefatální DVT^f	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
Nefatální PE^f	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Smrt spojená s VTE	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ p-hodnota < 0,0001

Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku, pohlaví, BMI a funkce ledvin.

rozdíl mezi skupinou léčenou apixabanem 2,5 mg dvakrát denně a skupinou léčenou placebem (viz Tabulka 11).

Tabulka 11: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMP				LIFY-EXT
	Apixaban	Apixaban	Placebo	Relativní riziko (95% CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=811)	(N=826)	Apix 2,5 mg vs. Placebo	Apix 5,0mg vs. Placebo
		n (%)
Závažné	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Závažné + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Nezávažné	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Všechna	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Pediatrická populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost apixabanu je přibližně 50 % pro dávky až do 10 mg. Apixaban je rychle absorbován s maximální koncentrací (Cmax) zjištěnou za 3 až 4 hodiny po užití tablety. Užití s jídlem neovlivňuje AUC nebo Cmax apixabanu v dávce 10 mg. Apixaban se může užívat s jidlem nebo bez jídla.

Expozice po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných v 30 ml vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet. Po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného protlaku byla Cmax a AUC o 20 % resp. 16 % nižší v porovnání se situací po podání 2 celých 5mg tablet. Snížení expozice se nepovažuje za klinicky významné.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je u lidí přibližně 87 %. Distribuční objem (Vss) je přibližně 21 litrů. Biotransformace a eliminace

Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u člověka se přibližně 25 % mění na metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu přispívá přibližně 27 % z celkové clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána další exkrece prostřednictvím žluči resp. přímá střevní exkrece.

Apixaban má celkovou clearance 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin.

Porucha funkce ledvin

Porucha renální funkce neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno zvýšení expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím clearance kreatininu. U jedinců s mírnou (clearance kreatininu 51 - 80 ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) poruchou funkce ledvin vzrostly plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) o 16, 29, respektive 44 % ve srovnání s jedinci s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-FXa aktivitou.

Porucha funkce jater

V klinickém hodnocení porovnávajícím 8 subjektů s mírnou poruchou funkce jater, Child-Pugh A skóre 5 (n = 6) a skóre 6 (n = 2), a 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater, Child-Pugh B skóre 7 (n = 6) a skóre 8 (n = 2) se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, že farmakokinetika jedné dávky a farmakodynamika apixabanu 5 mg nebyly u subjektů s jaterní nedostatečností změněny. Změny aktivity proti faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty srovnatelné.

Starší pacienti

Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou hodnotou AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v Cmax.

Pohlaví

Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů.

Etnický původ a rasa

Tělesná hmotnost

Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodvnamikou

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: laktosa

mikrokrystalická celulosa (E460) sodná sůl kroskarmelosy natrium-lauryl-sulfát magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety: monohydrát laktosy hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171) triacetin (E1518) červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al-PVC/PVdC blistry. Krabičky obsahující 14, 20, 28, 56, 60, 168 a 200 potahovaných tablet. Al-PVC/PVdC perforované jednodávkové blistry, 100 x 1 potahovaná tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. května 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží:

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni, (FR)

Itálie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne edukační materiály před uvedením na trh všem lékařům, u kterých se předpokládá, že budou předepisovat/indikovat Eliquis. Klíčové bezpečnostní informace musí být uvedeny v edukačních materiálech pro všechny indikace.

Edukační materiály jsou zaměřeny na zvýšení povědomí o možném riziku krvácení během léčby přípravkem Eliquis a poskytnutí pokynů, jak toto riziko zvládat.

Držitel rozhodnutí o registraci musí získat souhlas národní regulační autority každého členského státu s obsahem a formátem edukačního materiálu a rovněž s komunikačním plánem a to před zahajením distribuce tohoto materiálu v příslušné oblasti.

Edukační materiál pro lékaře má obsahovat:

• Souhrn údajů o přípravku

• Pokyny k předepisování

• Informační kartu pacienta

Pokyny k předepisování mají obsahovat následující základní bezpečnostní upozornění:

• Podrobnosti o populaci v potenciálně zvýšeném riziku krvácení

• Doporučené dávky a pokyny k dávkování u různých indikací

• Doporučení k úpravě dávky u rizikových populací, včetně pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater

• Pokyny týkající se změny terapie z nebo na přípravek Eliquis

• Pokyny týkající se chirurgického zákroku a invazivní procedury a dočasného přerušení podávání

• Léčba případů předávkování a krvácení

• Použití koagulačních testů a jejich interpretace.

• Nutnost poskytnutí Informační karty pacienta všem pacientům a jejich poučení o známkách nebo příznacích krvácení a kdy se obrátit na lékaře

• Důležitosti dodržovat léčbu

• Nutnosti nosit stále s sebou Informační kartu pacienta

• Potřebě informovat zdravotnické pracovníky o tom, že užívají Eliquis, pokud mají podstoupit chirurgický zákrok nebo invazivní proceduru

Informační karta pacienta má obsahovat následující základní bezpečnostní upozornění o:

• Známkách nebo příznacích krvácení a kdy se obrátit na lékaře

• Důležitosti dodržovat léčbu

• Nutnosti nosit stále s sebou Informační kartu pacienta

• Potřebě informovat zdravotnické pracovníky o tom, že užívají Eliquis, pokud mají podstoupit chirurgický zákrok nebo invazivní proceduru

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Eliquis 2,5 mg potahované tablety apixabanum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu. Pro další informaci si přečtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10 potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 60 x 1 potahovaná tableta 100 x1 potahovaná tableta 168 potahovaných tablet 200 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

13. ČÍSLO ŠARŽE

c.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Eliquis 2,5 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Eliquis 2,5 mg tablety apixabanum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Eliquis 2,5 mg tablety apixabanum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. JINÉ

symbol slunce symbol měsíce

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 5 mg_

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Eliquis 5 mg potahované tablety apixabanum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 5 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu. Pro další informaci si přečtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

14 potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 100 x1 potahovaná tableta 168 potahovaných tablet 200 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

13 ČÍSLO ŠARŽE

c.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Eliquis 5 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Eliquis 5 mg tablety apixabanum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>

Lot

5. JINÉ

Eliquis (apixaban)

Informační karta pacienta Mějte tuto kartu stále u sebe.

Ukažte tuto kartu svému lékárníkovi, zubnímu lékaři a každému zdravotnickému pracovníkovi, který Vás má v péči.

Podstupuji antikoagulační léčbu přípravkem Eliquis (apixaban) k zabránění tvorby krevních sraženin.

Vyplňte prosím tuto část, nebo o to požádejte svého lékaře.

Jméno:

Datum narození:

Indikace:

Dávka: mg dvakrát denně

Jméno lékaře:

Telefon lékaře:

Informace pro pacienty

■ Užívejte Eliquis pravidelně podle pokynů. Jestliže vynecháte dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete, a pokračujte podle svého rozpisu dávkování.

■ Nevysazujte Eliquis, aniž byste se poradil(a) se svým lékařem, protože riskujete cévní mozkovou příhodu nebo jiné komplikace.

■ Eliquis pomáhá ředit krev. Může ale zvýšit riziko krvácení.

■ Příznaky a známky krvácení zahrnují modřiny nebo krvácení pod kůží, asfaltově zbarvenou stolici, krev v moči, krvácení z nosu, závrať, únavu, bledost nebo slabost, náhlou silnou bolest hlavy, vykašlávání nebo zvracení krve.

■ Jestliže krvácení samo nepřestane, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

■ Jestliže potřebujete chirurgický zákrok, informujte lékaře, že užíváte přípravek Eliquis.

Informace pro zdravotnické pracovníky

■ Eliquis (apixaban) je perorální antikoagulans působící přímou selektivní inhibicí faktoru Xa.

■ Eliquis může zvýšit riziko krvácení. V případě závažných příhod krvácení musí být okamžitě vysazen.

■ Léčba přípravkem Eliquis nevyžaduje rutinní monitorování expozice. Ve výjimečných situacích může být užitečný kalibrovaný kvantitativní anti-Faktor Xa test, např. při předávkování nebo naléhavé operaci (testy srážlivosti protrombinový čas (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) se nedoporučují) - viz SPC.

Eliquis 2,5 mg potahované tablety

Apixabanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité informace.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky známky onemocnění jako Vy.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Eliquis a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eliquis užívat

3. Jak se přípravek Eliquis užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Eliquis uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Eliquis a k čemu se používá

Přípravek Eliquis obsahuje léčivou látku apixaban a patří do skupiny léků, které se nazývají

antikoagulancia. Tento lék pomáhá zabraňovat tvorbě krevních sraženin tím, že blokuje faktor Xa,

který je důležitou složkou krevní srážlivosti.

Přípravek Eliquis se u dospělých používá:

• k zabránění tvorby krevních sraženin (hluboké žilní trombózy) po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu. Po operaci kyčelního nebo kolenního kloubu můžete být vystaven(a) vyššímu riziku tvorby krevních sraženin v cévách nohou. To může způsobit otok nohou s bolestí nebo bez ní. Pokud krevní sraženina začne putovat krevním řečištěm z dolních končetin do plic, může tam zablokovat krevní průtok, což má za následek dušnost s bolestí na hrudi nebo bez ní. Tento stav (plicní embolie) může být život ohrožující a vyžaduje okamžitou lékařskou péči.

• k zabránění tvorby krevních sraženin v srdci u pacientů/pacientek s nepravidelným srdečním rytmem (fibrilací síní) a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem. Krevní sraženina se může uvolnit, cestovat do mozku a způsobit cévní mozkovou příhodu, nebo se dostat do jiných orgánů a tam zablokovat normální průtok krve (známé též jako systémová embolie). Cévní mozková příhoda může být život ohrožující a vyžaduje okamžitou lékařskou péči.

• k léčbě krevních sraženin v žilách dolních končetin (hluboká žilní trombóza) a v cévách

v plicích (plicní embolie), a k zabránění opakovanému tvoření krevních sraženin v cévách dolních končetin a/nebo plic.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eliquis užívat

Neužívejte přípravek Eliquis

• jestliže jste alergický(á) na apixaban nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

• jestliže příliš krvácíte,

• jestliže máte onemocnění některého orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení (jako aktivní nebo nedávný vřed žaludku nebo střeva, nedávné mozkové krvácení),

• jestliže máte onemocnění jater, které vede ke zvýšenému riziku krvácení (jaterní koagulopatie),

• jestliže užíváte léky k zabránění srážení krve (např. warfarin, rivaroxaban, dabigatran nebo heparin), kromě případů, kdy měníte antikoagulační léčbu nebo jestliže máte do žíly nebo tepny zavedenou hadičku, kterou dostáváte heparin, aby zůstala otevřená.

Upozornění a opatření

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru před zahájením užívání tohoto léku, pokud se u Vás vyskytuje některý z následujících stavů:

• zvýšené riziko krvácení jako:

• krvácivá porucha, včetně stavů vedoucích ke snížené aktivitě krevních destiček

• velmi vysoký krevní tlak, nekontrolovaný farmakologickou léčbou

• je Vám více než 75 let

• vážíte 60 kg nebo méně

• závažné onemocnění ledvin nebo jste-li dialyzován(a)

• jaterní potíže v současné době nebo v anamnéze (v minulosti)

Přípravek Eliquis se užívá s opatrností u pacientů s příznaky změněné jaterní funkce.

• měl(a) jste zavedenou hadičku (katetr) nebo injekci aplikovanou do páteřního kanálu

(v rámci anestézie nebo ke zmírnění bolesti), Váš lékař Vám sdělí, abyste užil(a) přípravek Eliquis 5 hodin nebo více po odstranění katetru

• máte umělou srdeční chlopeň

• Váš lékař zjistí, že Váš krevní tlak je nestabilní, nebo je plánována další léčba nebo chirurgický zákrok k odstranění krevní sraženiny z plic.

Jestliže potřebujete podstoupit operaci nebo výkon, který by mohl způsobit krvácení, může Vás Váš lékař požádat, abyste dočasně na krátkou dobu přestal(a) brát tento lék. Jestliže si nejste jistý(á), zda může výkon způsobit krvácení, zeptejte se svého lékaře.

Děti a dospívající

Přípravek Eliquis se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Eliquis

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, v nedávné době jste užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Některé léky mohou zvyšovat a některé snižovat účinek přípravku Eliquis. Váš lékař rozhodne, zda máte být přípravkem Eliquis léčen(a) zároveň s užíváním těchto léků a do jaké míry bude potřeba Váš stav sledovat.

Následující léky mohou zvyšovat účinek přípravku Eliquis a zvyšovat riziko nežádoucího krvácení:

• některé léky k léčbě plísňové infekce (např. ketokonazol apod.)

• některé protivirové léky k léčbě HIV/AIDS (např. ritonavir)

• jiné léky používané ke snížení tvorby krevních sraženin (např. enoxaparin apod.)

• protizánětlivé léky nebo léky proti bolesti (např. kyselina acetylsalicylová nebo naproxen). Zejména pokud jste starší než 75 let a užíváte kyselinu acetylsalicylovou, může u Vás být zvýšená pravděpodobnost krvácení.

• léky kléčbě vysokého krevního tlaku nebo problémů se srdcem (např. diltiazem)

Následující léky mohou snižovat schopnost přípravku Eliquis bránit tvorbě krevních sraženin:

• léky k léčbě epilepsie nebo křečí (např. fenytoin apod.)

• třezalka tečkovaná (rostlinný přípravek užívaný k léčbě depresi)

• léky užívané k léčbě tuberkulózy nebo jiných infekcí (např. rifampicin)

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Účinek přípravku Eliquis na těhotenství a na nenarozené dítě není znám. V těhotenství nemáte přípravek Eliquis užívat. Ihned informujte svého lékaře, pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Eliquis.

Není známo, zda přípravek Eliquis prochází do mateřského mléka. Pokud kojíte, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou před zahájením léčby přípravkem Eliquis. Poradí Vám buď ukončení kojení nebo ukončení/nezahájení léčby přípravkem Eliquis.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Eliquis nemá žádné nebo má pouze zanedbatelné účinky na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

Přípravek Eliquis obsahuje laktosu (druh cukru).

Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Eliquis užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Dávkování

Spolkněte tabletu a zapijte vodou. Přípravek Eliquis lze brát s jídlem nebo bez něj.

Snažte se užívat tablety každý den ve stejnou dobu, aby měly co nejlepší léčebný účinek.

Pokud Vám činí potíže polknout tabletu vcelku, promluvte si se svým lékařem o jiných způsobech užívání přípravku Eliquis. Tabletu lze těsně před užitím rozdrtit a smíchat s vodou nebo 5% roztokem dextrózy ve vodě nebo s jablečným džusem či jablečným protlakem.

Pokyny pro rozdrcení:

• Rozdrťte tablety paličkou v hmoždíři.

• Přesypejte pečlivě všechen prášek do vhodné nádoby a poté ho promíchejte s malým množstvím, např. 30 ml (2 polévkové lžíce), vody nebo jiné tekutiny uvedené výše, aby vznikla směs.

• Směs spolkněte.

• Vypláchněte hmoždíř a paličku, které jste použili k rozdrcení tablet, a nádobu malým množstvím vody nebo jiné zmiňované tekutiny (např. 30 ml) a výplach vypijte.

Je-li to nutné, může Vám Váš lékař podat rozdrcenou tabletu přípravku Eliquis smíchanou s 60 ml vody nebo 5% roztoku dextrózy ve vodě nazogastrickou sondou (vyživovací sonda zavedená nosem do žaludku).

Užívejte přípravek Eliquis podle doporučení k těmto účelům:

Zabránění tvorby krevních sraženin po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu..

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 2,5 mg dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer.

První tabletu byste si měl(a) vzít 12 až 24 hodin po operaci.

Jestliže jste podstoupil(a) velkou operaci kyčelního kloubu, budete pravděpodobně užívat tablety po dobu 32 až 38 dnů.

Jestliže jste podstoupil(a) velkou operaci kolenního kloubu, budete pravděpodobně užívat tablety po dobu 10 až 14 dnů.

Zabránění tvorby krevních sraženin v srdci u pacientů s nepravidelným srdečním rytmem a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem.

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 5 mg dvakrát denně.

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 2,5 mg dvakrát denně, jestliže:

• máte výrazně sníženou funkci ledvin

• platí pro Vás jeden nebo více z následujících tvrzení:

• výsledky Vašich krevních testů naznačují špatnou funkci ledvin (hodnota kreatininu v séru je 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l) nebo vyšší)

• jste ve věku 80 let nebo starší

• Vaše tělesná hmotnost je 60 kg nebo nižší.

Doporučená dávka je jedna tableta dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer. Váš lékař rozhodne, jak dlouho musíte v léčbě pokračovat.

K léčbě krevních sraženin v žilách dolních končetin a v cévách plic:

Doporučená dávka je dvě tablety přípravku Eliquis 5 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, například dvě ráno a dvě večer.

Po sedmi dnech je doporučená dávka jedna tableta přípravku Eliquis 5 mg dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer.

K zabránění opakovanému tvoření krevních sraženin po dokončení 6 měsíců léčby:

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 2.5 mg dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer.

Váš lékař rozhodne, jak dlouho musíte v léčbě pokračovat.

Váš lékař může změnit Vaši antikoagulační léčbu následujícími způsoby:

• Přechod z přípravku Eliquis na antikoagulační lék (lékproti srážlivosti).

Přestaňte brát přípravek Eliquis. Zahajte léčbu antikoagulačními léky (např. heparinem) v době, kdy byste si bral(a) další tabletu.

• Přechod z antikoagulačních léků na přípravek Eliquis.

Přestaňte brát antikoagulační léky. Zahajte léčbu přípravkem Eliquis v době, kdy byste bral(a) další dávku antikoagulačního léku, pak pokračujte normálním způsobem.

• Přechod z léčby antikoagulačním přípravkem obsahujícím antagonistu vitamínu K (např. warfarin) na přípravek Eliquis.

Přestaňte brát lék obsahující antagonistu vitamínu K. Váš lékař potřebuje provést krevní testy a sdělí Vám, kdy máte začít brát přípravek Eliquis.

• Přechod z léčby přípravkem Eliquis na antikoagulační léčbu obsahující antagonistu vitamínu K (např. warfarin).

Jestliže Vám lékař řekne, že máte začít brát lék obsahující antagonistu vitamínu K, užívejte dál přípravek Eliquis nejméně dva dny po své první dávce léku obsahujícího antagonistu vitamínu K. Váš lékař potřebuje provést krevní testy a sdělí Vám, kdy máte přestat brát přípravek Eliquis.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Eliquis, než jste měl(a)

Sdělte neprodleně svému lékaři, že jste užil(a) větší než předepsanou dávku přípravku Eliquis. Vezměte s sebou balení léku, i když je prázdné.

Pokud užijete větší množství přípravku Eliquis, než je doporučeno, vystavujete se vyššímu riziku krvácení. Pokud se krvácení vyskytne, může být nutný chirurgický zákrok nebo transfúze krve.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Eliquis

• Užijte tabletu ihned, jakmile si vzpomenete a:

• Užijte další tabletu přpravku Eliquis v obvyklou dobu

• Poté pokračujte v užívání léku jako obvykle

Jestliže si nejste jistý(á), co udělat, nebo jste zapomněl(a) užít více než jednu dávku, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Pokud přestanete užívat přípravek Eliquis

Nepřestávejte užívat přípravek Eliquis dříve, než se poradíte se svým lékařem, protože riziko rozvoje krevní sraženiny může být vyšší, pokud ukončíte léčbu příliš brzy.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Přípravek Eliquis se může podávat na tři různé zdravotní stavy. Známé nežádoucí účinky a frekvence, s jakou se vyskytují u každého z těchto zdravotních stavů, se mohou lišit a jsou uvedeny zvlášť níže. Pro tyto stavy je nej častějším obecným nežádoucím účinkem přípravku Eliquis krvácení, které může v některých případech ohrožovat na životě a vyžaduje okamžitou lékařskou péči.

Jestliže užíváte přípravek Eliquis k zabránění tvorby krevních sraženin po operaci s náhradou kyčlelního nebo kolenního kloubu, jsou známé následující nežádoucí účinky:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

• Anémie, která může způsobit únavu a bledost

• Krvácení zahrnující:

• krev v moči (která obarví moč do růžova nebo červena)

• tvorba modřin a otoků

• krvácení z pochvy

• Pocit na zvracení (nevolnost)

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

• Snížení počtu krevních destiček ve Vaší krvi (které může ovlivnit krevní srážlivost)

• Krvácení zahrnující:

• krvácení, které se objeví po operaci včetně tvorby modřin, otoků, prosakování krve nebo tekutiny - z chirurgické rány/řezu (sekrece z rány)

• krvácení do žaludku, střeva nebo krev ve stolici

• krev nalezená v moči

• krvácení z nosu

• Nízký krevní tlak, který může způsobit pocit na omdlení a může zrychlit srdeční činnost

• Krevní testy mohou prokázat

• abnormální funkci jater

• zvýšení některých jaterních enzymů

• zvýšení bilirubinu, produktu rozpadu červených krvinek, které může způsobit zežloutnutí kůže a očí.

• Svědění

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů)

• Alergická reakce (přecitlivělost), která může způsobit: otok v obličeji, rtů, úst, jazyka a/nebo krku, stížené dýchání. Kontaktujte svého lékaře ihned, pokud se u Vás vyskytnou některé z uvedených příznaků.

• Krvácení

• do svalů

• do očí

• z dásní a krev ve vykašlaném hlenu

• z konečníku

Jestliže užívají přípravek Eliquis proti tvorbě krevních sraženin v srdci pacienti/pacientky s nepravidelným srdečním rytmem a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem, jsou známé následující nežádoucí účinky.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

Krvácení zahrnující:

• krvácení do očí

• krvácení do žaludku, střeva, nebo tmavá/černá krev ve stolici

• krev v moči zjištěná laboratorními testy

• krvácení z nosu

• krvácení z dásní

• modřiny a otoky

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

Krvácení zahrnující:

• krvácení do mozku nebo páteřního kanálu

• krvácení z úst nebo krev ve vykašlaném hlenu

• krvácení do břicha, z konečníku nebo pochvy

• jasná/červená krev ve stolici

• krvácení, které se objeví po operaci včetně tvorby modřin, otoků, prosakování krve nebo tekutin z chirurgické rány/řezu (sekrece z rány) nebo místa vpichu injekce

• Svědění

• Alergické reakce (přecitlivělost), které mohou způsobit: otékání obličeje, rtů, úst, jazyku a/nebo krku a obtížné dýchání. Kontaktujte svého lékaře ihned, pokud se u Vás vyskytnou některé

z uvedených příznaků.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů)

• Krvácení do plic nebo krku

• Krvácení do prostoru za dutinou břišní

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny při užívání přípravku Eliquis k léčbě nebo prevenci opakované tvorby krevních sraženin v žilách dolních končetin a cévách plic:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

Krvácení zahrnující:

• krvácení z nosu

• krvácení z dásní

• krev v moči (která barví moč do růžova nebo červena)

• podlitiny a otoky

• krvácení do žaludku, střev, do konečníku

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

Krvácení zahrnující:

• krvácení z očí a zhmoždění očí

• krvácení z úst nebo krev ve vykašlaném hlenu

• tmavá/černá krev ve stolici

• krvácení do dělohy nebo z pochvy

• testy prokazující krev ve stolici nebo moči

• podlitiny a otoky kolem rány nebo v místě vpichu

• Svědění

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů)

• abnormální tendence ke spontánnímu krvácení, úbytek červených krvinek vinou krvácení

Krvácení zahrnující:

• krvácení do mozku

• krvácení do břicha, plic nebo do blány obklopující srdce

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Eliquis uchovávat

Tento lék uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „Použitelné do:“ a na blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Co přípravek Eliquis obsahuje

• Léčivou látkou je apixabanum. Jedna tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg.

• Pomocnými látkami jsou:

• Jádro tablety: laktosa (viz bod 2), mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát (E470b).

• Potahová vrstva tablety: monohydrát laktosy (viz bod 2), hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), triacetin, žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Eliquis vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety jsou žluté, kulaté a označeny „893“ na jedné straně a „2*A“ na druhé straně.

• Jsou dodávány v blistrech v papírové krabičce po 10, 20, 60, 168 a 200 potahovaných tabletách.

• Pro zásobování nemocnic jsou k dispozici také jednodávkové blistry v baleních po 60 x 1 a 100 x 1 potahované tabletě.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Informační karta pacienta: Návod k použití

V balení přípravku Eliquis naleznete kromě příbalové informace Informační kartu pacienta, případně Vám podobnou kartu dá Váš lékař.

Tato Informační karta pacienta obsahuje informace, které Vám pomohou a upozorní jiné lékaře, že užíváte přípravek Eliquis. Tuto kartu noste stále u sebe.

1. Vezměte si kartu.

2. Oddělte svoji jazykovou verzi (je to usnadněno perforovanými okraji).

3. Vyplňte kolonky, nebo o to požádejte svého lékaře:

- Jméno:

- Datum narození:

- Indikace:

- Dávka: ........mg dvakrát denně

- Jméno lékaře:

- Telefon lékaře:

4. Přeložte kartu a noste ji stále u sebe.

Držitel rozhodnutí o registraci

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie

Výrobce

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni, (FR)

Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgique/Belgie/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Bt^rapnn

n$aň3ep HmKceMÓypr CAPH, KnoH Etnrapna Ten.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : + 356 21 22 01 74

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50

EXláda

PFIZER EAAAI A.E.

Tr(k: +30 210 67 85 800

Osterreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

Espaňa

Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

France

Bristol-Myers Squibb SARL Tél: +33 (0)1 58 83 84 96

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmaceutica Portuguesa, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Románia

Pfizer Románia S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Island

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Kúrcpog

Sverige

Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

PFIZER EAAAI A.E. (CYPRUS BRANCH) T^: +357 22 817690

Latvija United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiale Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd

Tel: +371 670 35 775 Tel: + 44 (0800) 731 1736

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu/.

Eliquis 5 mg potahované tablety

apixabanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité informace.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky známky onemocnění jako Vy.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Eliquis a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eliquis užívat

3. Jak se přípravek Eliquis užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Eliquis uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Eliquis a k čemu se používá

Přípravek Eliquis obsahuje léčivou látku apixaban a patří do skupiny léků, které se nazývají

antikoagulancia. Tento lék pomáhá zabraňovat tvorbě krevních sraženin tím, že blokuje faktor Xa,

který je důležitou složkou krevní srážlivosti.

Přípravek Eliquis se u dospělých používá:

• k léčbě krevních sraženin v žilách dolních končetin (hluboká žilní trombóza) a v cévách v plicích (plicní embolie), a k zabránění opakovanému tvoření krevních sraženin v cévách dolních končetin a/nebo plic.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eliquis užívat

Neužívejte přípravek Eliquis

• jestliže jste alergický(á) na apixaban nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

• jestliže příliš krvácíte,

• jestliže máte onemocnění některého orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení (jako aktivní nebo nedávný vřed žaludku nebo střeva, nedávné mozkové krvácení),

• jestliže máte onemocnění jater, které vede ke zvýšenému riziku krvácení (jaterní koagulopatie),

Upozornění a opatření

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru před zahájením užívání tohoto léku, pokud se u Vás vyskytuje některý z následujících stavů:

• zvýšené riziko krvácení jako:

• krvácivá porucha, včetně stavů vedoucích ke snížené aktivitě krevních destiček

• velmi vysoký krevní tlak, nekontrolovaný farmakologickou léčbou

• je Vám více než 75 let

• vážíte 60 kg nebo méně

• závažné onemocnění ledvin nebo jste-li dialyzován(a)

• jaterní potíže v současné době nebo v anamnéze (v minulosti)

• Přípravek Eliquis se užívá s opatrností u pacientů s příznaky změněné jaterní funkce.

• máte umělou srdeční chlopeň

• Váš lékař zjistí, že Váš krevní tlak je nestabilní, nebo je plánována další léčba nebo chirurgický zákrok k odstranění krevní sraženiny z plic.

Děti a dospívající

Přípravek Eliquis se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Eliquis

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, v nedávné době jste užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Následující léky mohou zvyšovat účinek přípravku Eliquis a zvyšovat riziko nežádoucího krvácení:

• některé léky k léčbě plísňové infekce (např. ketokonazol apod.)

• některé protivirové léky k léčbě HIV/AIDS (např. ritonavir)

• jiné léky používané ke snížení tvorby krevních sraženin (např. enoxaparin apod.)

• protizánětlivé léky nebo léky proti bolesti (např. kyselina acetylsalicylová nebo naproxen). Zejména jste starší než 75 let a užíváte kyselinu acetylsalicylovou, může u Vás být zvýšená pravděpodobnost krvácení.

• léky k léčbě vysokého krevního tlaku nebo problémů se srdcem (např. diltiazem)

Následující léky mohou snižovat schopnost přípravku Eliquis bránit tvorbě krevních sraženin:

• léky k léčbě epilepsie nebo křečí (např. fenytoin apod.)

• třezalka tečkovaná (rostlinný přípravek užívaný k léčbě deprese)

• léky užívané k léčbě tuberkulózy nebo jiných infekcí (např. rifampicin)

Těhotenství a kojení

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Eliquis nemá žádné nebo má pouze zanedbatelné účinky na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

Přípravek Eliquis obsahuje laktózu (druh cukru).

Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Eliquis užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Dávkování

Spolkněte tabletu a zapijte vodou. Přípravek Eliquis lze brát s jídlem nebo bez něj.

Snažte se užívat tablety každý den ve stejnou dobu, aby měly co nejlepší léčebný účinek.

Pokyny pro rozdrcení:

• Rozdrťte tablety paličkou v hmoždíři.

• Směs spolkněte.

• Vypláchněte hmoždíř a paličku, které jste použili k rozdrcení tablet, a nádobu malým množstvím vody nebo jiné zmiňované tekutiny (např. 30 ml) a výplach vypijte.

Užívejte přípravek Eliquis podle doporučení k těmto účelům:

Zabránění tvorby krevních sraženin v srdci u pacientů s nepravidelným srdečním rytmem a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem:

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 5 mg dvakrát denně.

• máte výrazně sníženou funkci ledvin

• platí pro Vás jedno nebo více z následujících tvrzení:

• výsledky Vašich krevních testů naznačují špatnou funkci ledvin (hodnota kreatininu v séru je 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l) nebo vyšší)

• jste ve věku 80 let nebo starší

• Vaše tělesná hmotnost je 60 kg nebo nižší.

Doporučená dávka je jedna tableta dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer.

Váš lékař rozhodne, jak dlouho musíte v léčbě pokračovat.

K léčbě krevních sraženin v žilách dolních končetin a v cévách plic:

Doporučená dávka je dvě tablety přípravku Eliquis 5 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, například dvě ráno a dvě večer.

Po sedmi dnech je doporučená dávka jedna tableta přípravku Eliquis 5 mg dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer.

K zabránění opakovanému tvoření krevních sraženin po dokončení 6 měsíců léčby:

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 2.5 mg dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer.

Váš lékař rozhodne, jak dlouho musíte v léčbě pokračovat.

Váš lékař může změnit Vaši antikoagulační léčbu následujícími způsoby:

• Přechod z přípravku Eliquis na antikoagulační lék (lékproti srážlivosti).

Přestaňte brát přípravek Eliquis. Zahajte léčbu antikoagulačními léky (např. heparinem) v době, kdy byste si bral(a) další tabletu.

• Přechod z antikoagulačních léků na přípravek Eliquis.

Přestaňte brát antikoagulační léky. Zahajte léčbu přípravkem Eliquis v době, kdy byste bral(a) další dávku antikoagulačního léku, pak pokračujte normálním způsobem.

• Přechod z léčby antikoagulačním přípravkem obsahujícím antagonistu vitamínu K (např. warfarin) na přípravek Eliquis.

Přestaňte brát lék obsahující antagonistu vitamínu K. Váš lékař potřebuje provést krevní testy a sdělí Vám, kdy máte začít brát přípravek Eliquis.

• Přechod z léčby přípravkem Eliquis na antikoagulační léčbu obsahující antagonistu vitamínu K (např. warfarin).

Jestliže jste užil(a) více přípravku Eliquis, než jste měl(a)

Sdělte neprodleně svému lékaři, že jste užil(a) větší než předepsanou dávku přípravku Eliquis. Vezměte s sebou balení léku, i když je prázdné.

• Užijte tabletu hned, jakmile si vzpomenete a:

• Užijte další tabletu přpravku Eliquis v obvyklou dobu

• Poté pokračujte v užívání léku jako obvykle

Jestliže si nejste jistý(á), co udělat, nebo jste zapomněl(a) užít více než jednu dávku, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Pokud přestanete užívat přípravek Eliquis

Nepřestávejte užívat přípravek Eliquis dříve, než se poradíte se svým lékařem, protože riziko rozvoje krevní sraženiny může být vyšší, pokud ukončíte léčbu příliš brzy.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nej častějším obecným nežádoucím účinkem přípravku Eliquis je krvácení, které může v některých případech ohrožovat na životě a vyžaduje okamžitou lékařskou péči.

Jestliže užívají přípravek Eliquis k zabránění tvorby krevních sraženin v srdci pacienti/pacientky s nepravidelným srdečním rytmem a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem, jsou známé následující nežádoucí účinky:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

Krvácení zahrnující:

• krvácení do očí

• krvácení do žaludku, střeva, nebo tmavá/černá krev ve stolici

• krev v moči zjištěná laboratorními testy

• krvácení z nosu

• krvácení z dásní

• modřiny a otoky

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

Krvácení zahrnující:

• krvácení do mozku nebo páteřního kanálu

• krvácení z úst nebo krev ve vykašlaném hlenu

• krvácení do břicha, z konečníku nebo pochvy

• krvácení, které se objeví po operaci včetně tvorby modřin, otoků, prosakování krve nebo tekutin z chirurgické rány (sekrece z rány) nebo místa vpichu injekce

• Svědění

• Alergické reakce (přecitlivělost), které mohou způsobit: otékání obličeje, rtů, úst, jazyku a/nebo krku a obtížné dýchání. Jestliže pocítíte kterýko z těchto příznaků, neprodleně informujte svého lékaře.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů)

• Krvácení do plic nebo hrdla

• Krvácení do prostoru za dutinou břišní

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny při užívání přípravku Eliquis k léčbě nebo prevenci opakované tvorby krevních sraženin v žilách dolních končetin a cévách plic:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

Krvácení zahrnující:

• krvácení z nosu

• krvácení z dásní

• krev v moči (která barví moč do růžova nebo červena)

• podlitiny a otoky

• krvácení do žaludku, střev, do konečníku

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

Krvácení zahrnující:

• krvácení z očí a zhmoždění očí

• krvácení z úst nebo krev ve vykašlaném hlenu

• tmavá/černá krev ve stolici

• krvácení do dělohy nebo z pochvy

• testy prokazující krev ve stolici nebo moči

• podlitiny a otoky kolem rány nebo v místě vpichu

• Svědění

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů)

• abnormální tendence ke spontánnímu krvácení, úbytek červených krvinek vinou krvácení

Krvácení zahrnující:

• krvácení do mozku

• krvácení do břicha, plic nebo do blány obklopující srdce Hlášení nežádoucích účinků

5. Jak přípravek Eliquis uchovávat

Tento lék uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Co přípravek Eliquis obsahuje

Léčivou látkou je apixabanum. Jedna tableta obsahuje apixabanum 5 mg.

Pomocnými látkami jsou:

• Jádro tablety: laktosa (viz bod 2), mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát (E470b).

• Potahová vrstva tablety: monohydrát laktosy (viz bod 2), hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), triacetin, červený oxid železitý (E172).

Jak přípravek Eliquis vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety jsou růžové, oválné a označeny „894“ na jedné straně a „5“ na druhé straně.

• Jsou dodávány v blistrech v papírové krabičce po 14, 20, 28, 56, 60, 168 a 200 potahovaných tabletách.

• Pro zásobování nemocnic jsou k dispozici také jednodávkové blistry v baleních po 100 x 1 potahované tabletě.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Informační karta pacienta: Návod k použití

V balení přípravku Eliquis naleznete kromě příbalové informace Informační kartu pacienta, případně Vám podobnou kartu dá Váš lékař.

Tato Informační karta pacienta obsahuje informace, které Vám pomohou a upozorní jiné lékaře, že užíváte přípravek Eliquis. Tuto kartu noste stále u sebe.

1. Vezměte si kartu.

2. Oddělte svoji jazykovou verzi (je to usnadněno perforovanými okraji).

3. Vyplňte kolonky, nebo o to požádejte svého lékaře:

- Jméno:

- Datum narození:

- Indikace:

- Dávka: ........mg dvakrát denně

- Jméno lékaře:

- Telefon lékaře:

4. Přeložte kartu a noste ji stále u sebe.

Držitel rozhodnutí o registraci

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni, (FR)

Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Belgique/Belgie/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

BtnrapHH

n$aň3ep HroKceMÓypr CAPH, KnoH Etarapna Ten.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : + 356 21 22 01 74

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50

EXlába

PFIZER EAAAI A.E.

Tr(k: +30 210 67 85 800

Osterreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

Espaňa

Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

France

Bristol-Myers Squibb SARL Tél: +33 (0)1 58 83 84 96

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmaceutica Portuguesa, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Románia

Pfizer Románia S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Island

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab

Italia

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Kúnpoq Sverige

PFIZER EAAAI A.E. (CYPRUS BRANCH) Bristol-Myers Squibb AB

Tr(k: +357 22 817690 Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiale Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd

Tel: +371 670 35 775 Tel: + 44 (0800) 731 1736

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu/.

Approved