sp. zn. sukls77483/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Elemap 10 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje enalaprili maleas 10 mg (odpovídá enalaprilum 7,64 mg) a lercanidipini hydrochloridum 10 mg (odpovídá lercanidipinum 9,44 mg).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 317 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Potahované tablety jsou bílé, kulaté, mírně bikonvexní se zkosenými hranami, průměr tablet 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným lerkanidipinem v dávce 10 mg.

Fixní kombinace přípravku Elernap 10 mg/10 mg by se neměla používat jako zahajovací léčba hypertenze.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienti, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným lerkanidipinem v dávce 10 mg by mohli být buď převedeni na monoterapii lerkanidipinem v dávce 20 mg nebo převedeni na fixní kombinaci přípravku Elernap 10 mg/10 mg.

Je možné doporučit individuální titraci dávky jednotlivými složkami. Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci.

Doporučená dávka je jedna tableta jednou denně alespoň 15 minut před jídlem.

Starší pacienti

Dávka by měla záviset na funkci ledvin pacienta (viz „Použití při poruše ledvin“).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Elemap u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Použití při poruše ledvin

Přípravek Elernap je kontraindikován u pacientů s těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo u pacientů na hemodialýze (viz bod 4.3 a 4.4). Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin.

Použití při poruše jater

Přípravek Elernap je kontraindikován při těžké jaterní dysfunkci. Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí jater.

Způsob podání

Přípravek by měl být podáván nejlépe ráno. Tento přípravek by se neměl podávat spolu s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3 a 4.5).

4.3    Kontraindikace

Přípravek Elernap se nesmí užívat:

-    hypersenzitivita na léčivou látku (enalapril nebo lerkanidipin), na jakýkoli ACE inhibitor nebo dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)

-    obstrukce výtoku z levé komory srdeční, včetně aortální stenózy

-    neléčené městnavé srdeční selhání

-    nestabilní angina pectoris

-    jeden měsíc po srdečním infarktu

-    těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), včetně pacientů na hemodialýze

-    těžké jaterní poškození

-    současné podávání:

-    se silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5)

-    cyklosporinem (viz bod 4.5)

-    grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5)

-    anamnéza angioedému způsobeného předchozí terapií ACE inhibitorem

-    hereditární nebo idiopatický angioedém

-    Současné užívání přípravku Elernap s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze

Zvlášť pozorné monitorování je nutné při podávání enalaprilu u:

-    těžké hypotenze se systolickým krevním tlakem nižším než 90 mm Hg

-    dekompenzovaného srdečního selhání

Symptomatická hypotenze je vzácně pozorována u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí. U pacientů s hypertenzí, kteří užívají enalapril, se pravděpodobněji vyskytuje symptomatická hypotenze, pokud je u pacienta snížený objem řečiště, např. diuretickou terapií, omezením soli v dietě, dialýzou, průjmem nebo zvracením (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů se srdečním selháním s nebo bez souběžné renální insuficience byla pozorována symptomatická hypotenze. To se nejpravděpodobněji stane u pacientů se závažněj ším stupněm srdečního selhání, což odráží použití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo funkční poruchu ledvin. U těchto pacientů by měla být terapie započata pod lékařským dohledem a pacienti by měli být sledováni důkladně, kdykoliv je dávka enalaprilu a/nebo diuretika upravena. Podobné úvahy se mohou vztahovat na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním postižením, u nichž by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Pokud se objeví hypotenze, pacienti by měli být umístěni do polohy vleže a případně by měli obdržet nitrožilní infúzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací dalších dávek, které mohou být podány obvykle bez potíží, jakmile se krevní tlak zvýšil po expanzi volumu.

U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nižší krevní tlak, se může při podání enalaprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekáván a obvykle není důvodem přerušení léčby. Pokud se stane hypotenze symptomatickou, může být nezbytné snížení dávky a/nebo přerušení diuretické léčby a/nebo podávání enalaprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotcnzin-aldostcron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie

Jako u všech vazodilatancií, ACE inhibitory by měly být podávány s opatrností u pacientů s levostrannou ventrikulární valvulární výtokovou obstrukcí a v případě kardiogenního šoku a hemodynamicky významné obstrukce by se jejich podávání mělo vyhnout.

Sick-sinus syndrom

Zvláštní pozornosti je třeba při použití lerkanidipinu u pacientů se sick-sinus syndromem (bez pacemakeru).

Dysfunkce levé komory a ischemická choroba srdeční

Ačkoli kontrolované studie hemodynamiky neprokázaly žádnou poruchu funkce komory, je třeba opatrnosti při léčbě pacientů s dysfunkcí levé komory pomocí blokátorů kalciového kanálu. Bylo zjištěno, že pacienti s ischemickou chorobou srdeční vykazují zvýšené kardiovaskulární riziko při léčbě některými krátkodobými dihydropyridiny. Ačkoli lerkanidipin působí dlouhodobě, je u těchto pacientů doporučena opatrnost.

Ve vzácných případech mohou některé dihydropyridiny způsobit prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí, trváním nebo závažností těchto atak. Mohou být pozorovány izolované případy infarktu myokardu (viz bod 4.8).

Použití při poruše ledvin

V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) je třeba počáteční dávkování enalaprilu upravit podle clearance kreatininu pacienta (viz bod 4.2) a poté podle pacientovy odpovědi na léčbu. Rutinní monitorování sérové hladiny draslíku a kreatininu při léčbě enalaprilem je součástí normální zdravotní péče o tyto pacienty.

Renální selhání související s použitím enalaprilu bylo hlášeno zejména u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo současným onemocněním ledvin zahrnujícím stenózu renální tepny. Pokud je rychle diagnostikováno a správně léčeno, je obvykle renální selhání při léčbě enalaprilem reverzibilní.

U některých hypertenzivních pacientů bez preexistující poruchy ledvin může kombinace enalaprilu s diuretikem vést ke zvýšení hladiny močoviny a kreatininu v krvi. Pak může být nezbytné snížení dávky enalaprilu a/nebo přerušení diuretické léčby. V těchto případech je třeba zvážit možnost současné stenózy renální tepny (viz bod 4.4, Renovaskulární hypertenze).

Renovaskulární hypertenze

Pacienti s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny jediné funkční ledviny jsou obzvlášť vystaveni riziku vzniku hypotenze nebo renální insuficience při terapii ACE inhibitorem. Ztráta funkce ledvin může nastat pouze s mírnými změnami sérového kreatininu. U těchto pacientů je třeba zahájit léčbu nízkými dávkami, opatrnou titrací a pod důkladnou kontrolou lékaře a s monitorováním renálních funkcí.

Transplantace ledvin

Nej sou zkušenosti s podáváním lerkanidipinu nebo enalaprilu pacientům, kteří v nedávné době podstoupili transplantaci ledvin. Proto se nedoporučuje léčba těchto pacientů přípravkem Elernap.

Jaterní selhání

Antihypertenzivní účinek lerkanidipinu může být potencován u pacientů s jaterní dysfunkcí.

Vzácně byl v souvislosti s léčbou ACE inhibitory pozorován syndrom, který začíná jako cholestatická žloutenka nebo hepatitida a přechází ve fulminantní jaterní nekrózu (někdy fatální). Mechanismus tohoto syndromu je nejasný. Pacienti, užívající ACE inhibitory, u nichž se vyvine žloutenka nebo významné zvýšení jaterních enzymů, musí ACE inhibitory přestat užívat a měli by dostat jinou odpovídající léčbu.

Neutropenie/agranulocytóza

U pacientů léčených ACE inhibitory byly hlášeny neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. Neutropenie je vzácná u pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších rizikových faktorů. Enalapril by se měl používat s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovou cévní chorobou, u pacientů léčených imunosupresivy, allopurinolem, prokainamidem nebo pokud je přítomno několik těchto rizikových faktorů, zejména v případě preexistující poruchy funkce ledvin. U některých těchto pacientů se objevily těžké infekce, které v několika případech nereagovaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud tito pacienti užívají enalapril, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu leukocytů a pacienti by měli být instruováni, aby nahlásili svému lékaři jakékoliv příznaky infekce.

Hypersenzitivita/angioneurotický edém

Angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek a/nebo hrtanu byl zaznamenán u pacientů léčených inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu, včetně enalaprilu. Může se objevit kdykoliv během léčby. V takových případech musí být podávání enalaprilu okamžitě přerušeno. Pacientovi nesmí být podáván enalapril a musí být pozorně monitorován, aby bylo zajištěno, že příznaky zcela ustoupily před propuštěním z nemocnice. I v těch případech, které zahrnovaly pouze otok jazyka bez dýchacích potíží, může stav pacienta vyžadovat delší pozorování, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.

Velmi vzácně byla hlášena úmrtí v důsledku angioedému spojeného s otokem hrtanu nebo jazyka. U pacientů s postižením jazyka, hlasivek nebo hrtanu se může objevit obstrukce dýchacích cest, zejména u těch, kteří mají v anamnéze chirurgický zákrok dýchacích cest. Tam, kde je zasažen jazyk, hlasivky nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba podávat okamžitě vhodnou terapii, která může zahrnovat roztok adrenalinu 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) subkutánně a/nebo opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest.

Vyšší incidence angioedému při užívání ACE inhibitorů byla hlášena u černochů při srovnání s ostatními pacienty.

Pacienti s anamnézou angioedému, který není vyvolán ACE inhibitorem, mohou mít vyšší riziko vzniku angioedému, pokud mají dostávat ACE inhibitor (viz také bod 4.3).

AnafVlaktoidní reakce během desenzibilizace hmyzím jedem

Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během desenzibilizační terapie proti hmyzím jedům a při současném užívání ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou desenzibilizací.

Anafylaktoidní reakce během LDL aferézy

Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran sulfátem a současném užívání ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69 ®) a současně léčených inhibitorem ACE. U těchto pacientů je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenziv.

Hypoglykémie

Důkladné monitorování hladiny krevního cukru je nezbytné zvláště v prvním měsíci kombinované léčby ACE inhibitory u diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem (viz bod 4.5).

Kašel

V souvislosti s léčbou ACE inhibitory byl hlášen výskyt kašle. V typickém případě je kašel neproduktivní, perzistující a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený ACE inhibitorem by měl být zvažován v diferenciální diagnóze kašle.

Chirurgie/anestézie

U pacientů podstupujících velkou operaci nebo anestézii s léky, které snižují krevní tlak, inhibuje enalapril vznik angiotensinu II, který by se jinak objevoval v důsledku kompenzační sekrece reninu. Pokud se vyvine hypotenze jako důsledek tohoto mechanismu, může být korigována expanzí volumu.

Hyperkalémie

Zvýšení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno u některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalaprilu. Rizikové faktory vývoje hyperkalémie jsou s renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a současné užívání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren, nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhražky solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Hyperkalémie může způsobit vážné, někdy fatální, arytmie. Pokud je současné užívání enalaprilu s některou z výše uvedených látek považováno za vhodné, měly by být užívány s opatrností a s častým monitorováním hladin draslíku v séru (viz bod 4.5).

Induktorv CYP3A4

Induktory CYP3A4, jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, mohou snižovat sérové hladiny lerkanidipinu, takže účinnost léku může být nižší, než je očekáváno (viz bod 4.5).

Jiné nedoporučené léky

Tento léčivý přípravek není obecně doporučován v kombinaci s lithiem, draslík šetřícími diuretiky, doplňky draslíku a estramustinem (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly

Podobně jako jiné ACE inhibitory je enalapril zjevně méně účinný na snižování krevního tlaku u černochů než u ostatních pacientů, pravděpodobně z toho důvodu, že plazmatické hladiny reninu jsou často nižší u černošské populace s vysokým krevním tlakem.

Těhotenství

Přípravek Elernap není doporučen během těhotenství.

Léčba ACE inhibitory, jako je enalapril, by se neměla zahajovat během těhotenství. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a případně by měla být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Použití lerkanidipinu není také doporučeno během těhotenství nebo u žen, které plánují otěhotnět (viz bod 4.6).

Kojení

Použití přípravku Elernap není doporučeno během kojení (viz bod 4.6).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost této kombinace nebyla prokázána v kontrolovaných studiích u dětí.

Alkohol

Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.5).

Přípravek Elernap obsahuje monohydrát laktosy, a proto se pacientům se se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nesmí podávat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzivní účinek přípravku Elemap by mohl být potencován jinými léky na snížení krevního tlaku, jako jsou diuretika, betablokátory, alfablokátory a jiné látky.

Vedle toho byly pozorovány následující interakce s jednou nebo druhou složkou kombinovaného přípravku.

Enalapril-maleát

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Některé léčivé látky nebo terapeutické třídy mohou podporovat vznik hyperkalémie: soli draslíku, draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, inhibitory angiotenzinu II, nesteroidní protizánětlivé léky, hepariny (nízkomolekulární nebo nefrakcionovaný), cyklosporin a takrolimus, trimetoprim.

Vznik hyperkalémie může záviset na existenci souvisejících rizikových faktorů.

Toto riziko je zvýšené v kombinaci s výše uvedenými léčivými přípravky.

Nedoporučené kombinace

Draslík šetřící diuretika nebo doplňky draslíku

ACE inhibitory zmírňují ztrátu draslíku indukovanou diuretiky. Draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), draslíkové doplňky nebo substituenty soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení draslíku v séru. Pokud je indikováno souběžné použití kvůli prokázané hypokalémii, měly by se používat s opatrností a při častém monitorování sérového draslíku (viz bod 4.4).

Lithium

Reverzibilní zvýšení koncentrací sérového lithia a toxické účinky byly hlášeny během souběžného podávání lithia s ACE inhibitory. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvýšit koncentrace sérového lithia a tím zvýšit riziko lithiové toxicity s ACE inhibitory. Použití enalaprilu s lithiem proto není doporučeno, ale je-li kombinace nutná, musí být sérové hladiny lithia důkladně monitorovány (viz bod 4.4).

Estramustin

Riziko zvýšení nežádoucích účinků, jako je angioneurotický otok (angioedém) (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost pro použití

Antidiabetika

Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může způsobit zvýšení účinku na snižování krevního cukru s rizikem hypoglykémie. Tyto případy se zřejmě vyskytují pravděpodobněji v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poruchou ledvin (viz body 4.4 a 4.8).

Předcházející léčba vysokými dávkami diuretik může vést k depleci volumu a riziku hypotenze při zahájení léčby enalaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky mohou být sníženy přerušením podávání diuretik, korekcí deplece volumu nebo podáním soli nebo zahájením terapie nízkou dávkou enalaprilu.

Jiná antihypertenziva

Současné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může dále snižovat krevní tlak.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)

Chronická léčba NSAID může snížit antihypertenzivní účinek ACE inhibitoru.

NSAID (včetně inhibitorů COX-2) a ACE inhibitory vykazují aditivní účinek na zvýšení sérové hladiny draslíku a mohou způsobit narušení funkce ledvin. Toto je obvykle reverzibilní. Vzácně se může objevit akutní renální selhání, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (jako jsou starší nebo dehydratovaní pacienti, včetně těch léčených diuretiky). Pacienti by měli být dostatečně hydratováni a je třeba věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení souběžné léčby a poté dále pravidelně.

Baklofen

Zvýšený antihypertenzivní účinek. Je třeba monitorovat krevní tlak a upravit dávku antihypertenziv dle potřeby.

Cvklosporin

Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalémie při užívání ACE inhibitorů.

Alkohol

Alkohol zvyšuje hypotenzivní účinek ACE inhibitorů.

Kombinace, které _ je třeba brát v úvahu Amifostin

Zvýšený antihypertenzivní účinek.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika/narkotika

Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémový) (kromě hydrokortizonu použitého jako substituční léčba při Addisonově chorobě):

Snížený antihypertenzivní účinek (kortikosteroidy indukovaná retence solí/volumu).

Jiná antihypertenziva

Souběžné použití s jinými antihypertenzivy může zvýšit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné použití nitroglycerinu a jiných nitrátů nebo jiných vazodilatačních léků může dále snížit krevní tlak.

Allopurinol. cytostatika nebo imunosupresiva. systémové kortikosteroidv nebo prokainamid Současné podání s ACE inhibitory může vést ke zvýšenému riziku leukopenie.

Antacida

Antacida indukují sníženou biologickou dostupnost ACE inhibitorů.

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky ACE inhibitorů.

Kyselina acetvlsalicvlová, trombolvtika a B-blokátorv

Enalapril je možné podat bez potíží současně s acetylsalicylovou kyselinou (při dávkách vhodných pro kardiovaskulární profylaxi), trombolytiky a P-blokátory.

Zlato

Nitritoidní reakce (příznaky zahrnují flush obličeje, nevolnost, zvracení a hypotenzi) byly hlášeny vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) současně s ACE inhibitory zahrnujícími enalapril.

Lerkanidipin

Kontraindikované kombinace

Inhibitory CYP3A4

Vzhledem k tomu, že je lerkanidipin metabolizován enzymem CYP3A4, mohou současně podané inhibitory a induktory CYP3A4 interferovat s metabolismem a vylučováním lerkanidipinu.

Kombinace lerkanidipinu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, erythromycin, troleandomycin) je kontraindikována (viz bod 4.3).

Interakční studie s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, ukázala významné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu (15násobné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léku a času, AUC, a 8násobné zvýšení C_max eutomeru S-lerkanidipinu).

Cyklosporin

Cyklosporin a lerkanidipin se nesmí používat společně (viz bod 4.3).

Zvýšená plazmatická koncentrace obou léků byla pozorována po současném podávání. Studie u zdravých mladých dobrovolníků neukázala žádné změny v plazmatické hladině lerkanidipinu, když byl cyklosporin podáván 3 hodiny po požití lerkanidipinu, ale AUC cyklosporinu se zvýšila o 27 %. Současné podání lerkanidipinu s cyklosporinem způsobilo 3násobné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu a 21% zvýšení AUC cyklosporinu.

Grapefruitová šťáva

Lerkanidipin se nemá užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3).

Podobně jako jiné dihydropyridiny může být metabolismus lerkanidipinu inhibován požitím grapefruitové šťávy, což by vedlo k zvýšení systémové dostupnosti lerkanidipinu a zvýšení hypotenzivního účinku.

Kombinace vyžadující opatrnost _pro _použití

Alkohol

Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4

Opatrnost je nutná při souběžném předepisování lerkanidipinu s jinými substráty CYP3A4 jako je terfenadin, astemizol, antiarytmika třídy III, např. amiodaron, chinidin.

Induktorv CYP3A4

K souběžnému používání lerkanidipinu s induktory CYP3A4 jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin by mělo být přistupováno s opatrností, protože antihypertenzivní účinek lerkanidipinu může být snížený. Proto je třeba monitorovat krevní tlak častěji, než je obvyklé.

Digoxin

Současné podávání 20 mg lerkanidipinu u pacientů chronicky léčených B-methyldigoxinem neukázalo známky farmakokinetické interakce. Zdraví dobrovolníci léčení digoxinem po podání 20 mg lerkanidipinu vykazovali průměrné zvýšení C_max digoxinu o 33 %, zatímco AUC ani renální clearance nebyly významně změněny. Pacienti na souběžné léčbě digoxinem by měli být důkladně monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity digoxinu.

Kombinace, které je třeba brát v úvahu

Midazolam

U starších dobrovolníků zvýšila souběžná léčba perorálním midazolamem v dávce 20 mg absorpci lerkanidipinu (asi o 40 %) a snížila rychlost jeho absorpce (t_max byla opožděna od 1,75 až 3 hodiny). Nedošlo k žádné změně koncentrace midazolamu.

Metoprolol

Pokud byl lerkanidipin podáván spolu s metoprololem - B-blokátorem převážně vylučovaným játry -byla biologická dostupnost metoprololu nezměněna, zatímco biologická dostupnost lerkanidipinu byla snížena o 50 %. Tento účinek může být důsledkem snížení krevního průtoku játry způsobeného B-blokátory a tím se může také objevit u jiných preparátů této lékové třídy. Lerkanidipin však může být bezpečně použit ve stejnou dobu jako blokátory B-adrenergních receptorů.

Cimetidin

Současné podávání cimetidinu v dávce 800 mg denně nezpůsobuje významnou změnu plazmatických hladin lerkanidipinu, ale je nutná opatrnost při vyšších dávkách, protože biologická dostupnost lerkanidipinu a tím jeho hypotenzivní účinek mohou být zvýšené.

Interakční studie s fluoxetinem (inhibitor CYP2D6 a CYP3A4) provedené na zdravých dobrovolnících ve věku 65 ± 7 let (průměr ± směrodatná odchylka), neukázaly žádnou klinicky relevantní modifikaci farmakokinetiky lerkanidipinu.

Simvastatin

Pokud byla 20 mg dávka lerkanidipinu opakovaně podávána spolu s 40 mg simvastatinu, AUC lerkanidipinu nebyla významně změněna, zatímco AUC simvastatinu se zvýšila o 56 % a jeho hlavního aktivního metabolitu, B-hydroxykyseliny, o 28 %. Není pravděpodobné, že takové změny mají klinický význam. Žádná interakce není očekávána, pokud je lerkanidipin podáván ráno a simvastatin večer, jak je doporučeno pro takový lék.

Warfarin

Současné podávání 20 mg lerkanidipinu zdravým dobrovolníkům nalačno nezměnilo farmakokinetiku warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Pro enalapril

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitory během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné, nicméně není možné vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a případně by se měla zahájit alternativní terapie.

O terapii ACE inhibitory v druhém a třetím trimestru je známo, že vyvolává fetotoxicitu u člověka (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic.

Pokud dojde k expozici ACE inhibitory od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měli být pozorně sledováni s ohledem na hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Pro lerkanidipin

Studie na zvířatech s lerkanidipinem neukázaly teratogenní účinky, ale tyto byly pozorovány u jiných dihydropyridinových sloučenin.

Pro lerkanidipin nejsou k dispozici žádné klinické údaje u exponovaných těhotenství, proto jeho použití není doporučeno během těhotenství nebo u žen, které plánují otěhotnět.

Pro enalapril a lerkanidipin společně

Proto není použití přípravku Elemap doporučeno během prvního trimestru těhotenství a je kontraindikováno od druhého trimestru těhotenství.

Kojení

Pro enalapril

Nedostatečné farmakokinetické údaje vykazují velmi nízkou koncentraci enalaprilu v mateřském mléce (viz bod 5.2). Ačkoliv se tyto koncentrace zdají být klinicky nevýznamné, použití přípravku Elernap není doporučeno při kojení u předčasně narozených dětí a po dobu prvních týdnů po porodu, z důvodu možného rizika ovlivnění kardiovaskulárního a renálního systému a protože není známé dostatečné množství klinických údajů. Použití přípravku Elernap u matek kojících starší kojence může být zváženo, jestliže je léčba pro matku nezbytná a u dítěte jsou sledovány nežádoucí účinky.

Pro lerkanidipin

Vylučování lerkanidipinu do mateřského mléka není známé.

Pro enalapril a lerkanidipin

Užívání přípravku Elernap během kojení není doporučeno.

Fertilita

Reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie, které mohou narušit fekundaci, byly hlášeny u některých pacientů léčených blokátory kanálů. V případech, kdy je opakovaná in vitro fertilizace neúspěšná a kdy jiné vysvětlení nelze najít, je třeba zvážit možnost, že jsou příčinou blokátory kalciových kanálů.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klinické zkušenosti s přípravkem Elernap a jeho složkami ukazují, že je nepravděpodobné, že by tato látka zhoršila schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Je však doporučena opatrnost, protože se může objevit závrať, astenie, únava a ve vzácných případech i somnolence (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky kombinovaného přípravku jsou podobné těm, které byly pozorovány u jedné nebo druhé složky při samostatném podání.

V kontrolovaných klinických studiích, kdy se podával přípravek Elernap 10 mg/10 mg a které zahrnovaly 329 pacientů, byly hlášeny nežádoucí účinky, které jsou uvedeny v následující tabulce.

Byly použity třídy orgánových systémů MedDRA a následující četnost: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Četnost Třída orgánového systému	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita*
Poruchy nervového systému	Závratě	Bolest hlavy

Poruchy ucha a labyrintu	Vertigo, včetně pozičního vertiga
Srdeční poruchy		Palpitace Tachykardie*
Cévní poruchy		Hypotenze* Cirkulační kolaps*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Kašel	Suchost v hrdle*
Gastrointestinální poruchy		Bolesti horní poloviny břicha* Nevolnost*
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Dermatitida* Erytém* Otok rtů* Kopřivka*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie*
Poruchy ledvin a močových cest		Polyurie* Polakisurie*
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Erektilní dysfunkce*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Únava Astenie*
Vyšetření		Pokles hemoglobinu*
Poznámka: * pouze u 1 pacienta

Další informace o jednotlivých složkách.

Samotný enalapril

Mezi nežádoucí lékové reakce hlášené v souvislosti s enalaprilem patří:

Poruchy krve a lymfatického systému:

Méně časté: anémie (včetně aplastické a hemolytické formy)

Vzácné: neutropenie, pokles hemoglobinu, pokles hematokritu, trombocytopenie, agranulocytóza, selhání kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie

Poruchy imunitního systému:

Časté: přecitlivělost/angioedém: byl hlášen angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo laryngu (viz bod 4.4)

Vzácné: autoimunní poruchy

Endokrinní poruchy:

Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a výživy:

Méně časté: hypoglykémie (viz bod 4.4), anorexie

Časté: zvýšení hladiny draslíku v krvi, zvýšení kreatininu v krvi

Méně časté: zvýšení močoviny v krvi, zvýšení sodíku v krvi

Psychiatrické poruchy:

Časté: deprese

Méně časté: zmatenost, somnolence, nespavost, nervozita Vzácné: abnormální sny, poruchy spánku

Poruchy nervového systému:

Velmi časté: závratě Časté: bolest hlavy Méně časté: parestézie

Poruchy oka:

Velmi časté: rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu:

Méně časté: vertigo, tinitus

Srdeční poruchy:

Časté: arytmie, angina pectoris, tachykardie

Méně časté: palpitace, infarkt myokardu, ev. sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)

Cévní poruchy:

Časté: hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), synkopa, cévní mozková příhoda, ev. sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)

Méně časté: flush, ortostatická hypotenze Vzácné: Raynaudův fenomén

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Velmi časté: kašel Časté: dušnost

Méně časté: rinorea, bolest hltanu a hrtanu a dysfonie, bronchospasmus/astma Vzácné: infiltrace plic, rinitida, alergická alveolitida/eosinofilní pneumonie

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: nevolnost

Časté: průjem, bolesti břicha, dysgeusie

Méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, žaludeční diskomfort, suchost v ústech, žaludeční vřed

Vzácné: stomatitida, aftózní stomatitida, glositida Velmi vzácné: intestinální angioedém

Poruchy jater a žlučových cest:

Vzácné: jaterní selhání, hepatitida - buď cholestatická hepatitida nebo jaterní nekróza, cholestáza (včetně žloutenky), zvýšení jaterních enzymů, zvýšený bilirubin v krvi

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: vyrážka

Méně časté: hyperhidróza, pruritus, urtikárie, alopecie

Vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, pemfigus, erytrodermie

Byl hlášen příznakový komplex, který může zahrnovat některé nebo všechny z následujících příznaků: horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšení sedimentace erytrocytů (FW), eosinofilie a leukocytóza. Může se objevit vyrážka, fotosensitivita nebo jiné dermatologické příznaky.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Méně časté: svalové spasmy

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté: porucha ledvin, renální selhání, proteinurie Vzácné: oligurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté: erektilní dysfunkce Vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Velmi časté: astenie

Časté: únava, bolesti na hrudi

Méně časté: malátnost, horečka

Samotný lerkanidipin

Nežádoucí reakce se objevily asi u 1,8 % léčených pacientů.

Nežádoucí reakce, které jsou nejčastěji uváděny v kontrolovaných klinických studiích, byly bolesti hlavy, závratě, periferní edém, tachykardie, palpitace a flush, z nichž každý se objevoval u méně než 1 % pacientů.

Poruchy imunitního systému:

Velmi vzácné: hypersensitivita

Psychiatrické poruchy:

Vzácné: somnolence

Poruchy nervového systému:

Méně časté: bolesti hlavy, závrať

Srdeční poruchy:

Méně časté: tachykardie, palpitace Vzácné: angina pectoris

Cévní poruchy:

Méně časté: flush Velmi vzácné: synkopa

Gastrointestinální poruchy:

Vzácné: nevolnost, dyspepsie, průjem, bolest břicha, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Vzácné: vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Vzácné: myalgie

Poruchy ledvin a močových cest:

Vzácné: polyurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté: periferní edém

Vzácné: astenie, únava

Ve spontánních zprávách na základě zkušeností po uvedení na trh byly velmi vzácně (< 1/10 000) hlášeny následující nežádoucí reakce: hypertrofie dásní, reverzibilní zvýšení sérových hladin jaterních transamináz, hypotenze, časté močení a bolesti na hrudi.

Některé dihydropyridiny mohou vzácně způsobovat prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí, trváním nebo závažností těchto atak. Mohou se vyskytnout izolované případy infarktu myokardu.

Není znám jakýkoli nežádoucí vliv lerkanidipinu na hladinu krevního cukru nebo hladiny sérových lipidů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování přípravkem Elernap.

Nejpravděpodobnější příznaky předávkování jsou těžká hypotenze, bradykardie, reflexní tachykardie, šok, stupor, elektrolytové poruchy a renální selhání.

Léčba předávkování:

Léčba je principiálně řízena směrem k eliminaci jedu a obnovení stabilního kardiovaskulárního stavu. Po perorálním požití je indikována objemná laváž žaludku - ev. v kombinaci s proplachem střev.

Zkušenosti s předávkováním enalaprilem

Jsou k dispozici omezená data o předávkování u člověka.

Příznaky:

Nejvýraznější příznaky předávkování, které byly dosud hlášeny, jsou výrazná hypotenze (začínající šest hodin po požití tablet), souběžná s blokádou renin-angiotenzinového systému a stupor.

Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat cirkulační šok, elektrolytové poruchy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závrať, úzkost a kašel. Po požití 300 mg a 440 mg enalaprilu byly hlášeny hladiny sérového enalaprilátu 100x a 200x vyšší než je obvyklé po terapeutických dávkách.

Léčba:

Doporučená léčba předávkování je nitrožilní infúze fyziologického roztoku. Pokud dojde k hypotenzi, pacienti by měli být umístěni do protišokové polohy. Může být také zvážena léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, pokud jsou k dispozici. Pokud byly nedávno požity tablety obsahující enalapril, je třeba provést opatření k eliminaci enalapril-maleátu (např. zvracení, laváž žaludku, podání adsorbentů nebo síranu sodného). Enalapril může být odstraněn z cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Terapie pacemakerem je indikována pro léčbu bradykardie rezistentní na terapii. Vitální známky, sérové elektrolyty a kreatinin je třeba kontinuálně monitorovat.

Zkušenosti s předávkováním lerkanidipinem

Příznaky:

Podobně jako u jiných dihydropyridinů je jedním z nejčastějších projevů předávkování nadměrné periferní vazodilatace s výraznou hypotenzí a reflexní tachykardií.

Ze zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny tři případy předávkování (v pokusech o sebevraždu bylo požito 150 mg, 280 mg a 800 mg lerkanidipinu). U prvního pacienta došlo k ospalosti. U druhého pacienta se vyvinul kardiogenní šok s těžkou ischémií myokardu a mírným renálním selháním. U třetího pacienta se objevilo zvracení a hypotenze.

Všichni pacienti se uzdravili bez následků.

Léčba:

U výše uvedených případů se léčba skládala z: výplachu žaludku, vysokých dávek katecholaminů, furosemidu, digitalisu a parenterálních plazmaexpanderů, živočišného uhlí, laxativ a intravenózního dopaminu.

V případě těžké hypotenze, bradykardie a bezvědomí může být užitečná kardiovaskulární podpora nitrožilním atropinem pro ovlivnění bradykardie.

Z pohledu prodlouženého farmakologického účinku lerkanidipinu je nutné minimálně 24 hodin monitorovat kardiovaskulární stav pacientů, kteří užili nadměrnou dávku. Nejsou informace o významu dialýzy. Protože je lék vysoce lipofilní, je velmi nepravděpodobné, že by plazmatické hladiny ukazovaly na trvání fáze rizika. Dialýza nemusí být účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů; Enalapril a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB02.

Elernap 10 mg/10 mg je pevná kombinace ACE-inhibitoru (enalapril 10 mg) a blokátoru kalciových kanálů (lerkanidipin 10 mg).

Klinická účinnost a bezpečnost

V pivotní fázi III dvojitě zaslepené doplňkové klinické studii provedené u 342 pacientů nereagujících na lerkanidipin v dávce 10 mg (definováno jako DTK vleže 95-114 a STK vleže 140-189 mm Hg), bylo snížení průměrného STK vleže o 5,4 mm Hg vyšší u kombinace enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg než u samotného lerkanidipinu 10 mg po 12 týdnech dvojitě zaslepené léčby (-7,7 mm Hg proti -2,3 mm Hg, p<0,001). Také snížení průměrného DTK vleže bylo o 2,8 mm Hg vyšší u kombinace ve srovnání s monoterapií (-7,1 mm Hg proti - 4,3 mm Hg, p<0,001). Míra odpovědi byla významně vyšší u kombinované terapie než u monoterapie: 41 % proti 24 % (p< 0,001) pro STK vleže a 35 % proti 24 % (p=0,032) pro DTK vleže. U signifikantně vyššího procenta pacientů na kombinované terapii došlo k normalizaci STK vleže (39 % proti 22 %, p<0,001) a DTK vleže (29 % proti 19 %, p=0,023) ve srovnání s pacienty na monoterapii. V otevřené dlouhodobé kontrolní fázi této studie byla povolena titrace na kombinaci enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg, pokud TK zůstal >140/90 mm Hg: k titraci došlo u 133/221 pacientů a DTK vleže se normalizoval po titraci u 1/3 z těchto případů.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Mechanismus účinku

Enalapril maleát je maleátová sůl enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin, L-alaninu a L-prolinu. Angiotensin konvertující enzym (ACE) je peptidyl dipeptidáza, která katalyzuje konverzi angiotensinu I na vazopresorický angiotensin II. Po vstřebání je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE vede ke snížení plazmatické koncentrace angiotensinu II, což vede ke zvýšení plazmatické aktivity reninu (v důsledku odstranění negativní zpětné vazby na uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu.

Vhledem k tomu, že ACE je identický s kininázou II, enalapril může také inhibovat degradaci bradykininu, potentního vasodepresorického peptidu. Nicméně úloha tohoto mechanismu v terapeutickém účinku enalaprilu je stále nepochopena.

I když mechanismus, kterým enalapril snižuje krevní tlak, primárně souvisí se supresí renin-angiotensin-aldosteronového systému, enalapril je antihypertensivum používané dokonce i u pacientů s nízkými hladinami reninu.

Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí snižuje krevní tlak vleže a ve stoje bez významného zvýšení srdeční frekvence.

Symptomatická posturální hypotenze je vzácná. U některých pacientů může trvat několik týdnů léčby do dosažení optimální kontroly krevního tlaku. Rychlé vysazení enalaprilu není spojeno s rychlým poklesem krevního tlaku.

K účinné inhibici aktivity ACE normálně dochází 2 až 4 hodiny po perorálním podání jedné dávky enalaprilu. Začátek antihypertenzivního účinku byl obvykle pozorován po jedné hodině s maximální redukcí krevního tlaku 4 až 6 hodin po podání. Trvání účinku závisí na dávce, ale při doporučené dávce bylo prokázáno, že antihypertenzivní a hemodynamické účinky přetrvávají minimálně 24 hodin.

Hemodynamické studie u pacientů s esenciální hypertenzí ukázaly, že pokles krevního tlaku byl spojen s poklesem periferní arteriální rezistence a zvýšením srdečního výdeje, nedošlo k žádné nebo jen malé změně srdeční frekvence. Po podání enalaprilu se průtok krve ledvinou zvýšil, zatímco glomerulární filtrace zůstala bez změny. Nebyly známky retence sodíku ani vody. Nicméně u pacientů s nízkou rychlostí glomerulární filtrace před léčbou byla tato rychlost obvykle zvýšena.

Pokles albuminurie a vylučování IgG a celkového proteinu močí bylo pozorováno po požití enalaprilu v krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických pacientů s chorobou ledvin.

Lerkanidipin je antagonista kalcia ze skupiny dihydropyridinů a inhibuje transmembránový průnik kalcia do srdečního a hladkého svalu. Mechanismus antihypertenzivního účinku je založen na přímé relaxaci cévního hladkého svalu, a tím dochází ke snížení celkové periferní rezistence. V důsledku vysokého membránového dělicího koeficientu měl lerkanidipin prodloužený antihypertenzivní účinek a postrádá negativní inotropní účinky v důsledku jeho vysoké vaskulární selektivity.

Vzhledem k tomu, že u pacientů s hypertenzí má vazodilatace v důsledku lerkanidipinu postupný nástup, je akutní hypotenze s reflexní tachykardií pozorována jen vzácně.

Podobně jako u ostatních asymetrických 1,4-dihydropyridinů je antihypertenzivní účinek lerkanidipinu hlavně důsledkem jeho (S)-enantiomeru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce při současném podávání enalaprilu a lerkanidipinu.

Farmakokinetika enalaprilu

Absorpce

Perorální enalapril je rychle vstřebáván s dosažením maximálních plasmatických koncentrací enalaprilu do jedné hodiny. Na základě analýzy moči byl rozsah vstřebávání enalaprilu z perorálně podaného enalapril-maleátu asi 60 %. Vstřebávání perorálního enalaprilu není ovlivněno přítomností potravy v gastrointestinálním traktu.

Distribuce

Po vstřebání je perorální enalapril rychle a rozsáhle hydrolyzován na enalaprilát, potentní inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu. Maximální plazmatické koncentrace enalaprilátu jsou dosaženy 3 až 4 hodiny po perorální dávce enalapril-maleátu. Účinný poločas pro akumulaci enalaprilu po koncentracích enalaprilátu byl dosažen po čtyřech dnech léčby.

V rozmezí terapeuticky relevantních koncentrací nepřekročila vazba enalaprilu na proteiny lidské plasmy 60 %.

Biotransformace

Kromě konverze na enalaprilát nejsou důkazy pro významný metabolismus enalaprilátu.

Eliminace

Enelaprilát je primárně vylučován ledvinami. Hlavní komponenty v moči jsou enalaprilát, představující asi 40 % dávky, a nezměněný enalapril (asi 20 %).

Porucha ledvin

Expozice enalaprilu a enalaprilátu je zvýšená u pacientů s renální insuficiencí. U pacientů s mírnou až střední renální insuficiencí (clearance kreatininu 40-60 ml/min) byl ustálený stav AUC enalaprilátu po podání 5 mg jednou denně asi dvakrát vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. U těžké poruchy ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byla AUC zvýšená asi 8krát. Účinný poločas enalaprilátu po více dávkách enalapril-maleátu je prodloužený na tuto úroveň při renální insuficienci a čas k dosažení ustáleného stavu je prodloužen (viz bod 4.2).

Enalaprilát je možné odstranit z celkové cirkulace hemodialýzou. Dialyzační clearance je 62 ml/min.

Kojení

Po jedné perorální dávce 20 mg enalaprilu u pěti žen po porodu byla průměrná maximální koncentrace enalaprilu v mateřském mléce 1,7 pg/l (v rozmezí 0,54 až 5,9 pg/l) dosažena 4 až 6 hodin po požití dávky. Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7 pg/l (v rozmezí 1,2 až 2,3 pg/l); maximální hladiny byly dosaženy v různém čase během 24 hodin. Za použití těchto údajů je odhadovaný maximální příjem výhradně kojeného dítěte přibližně 0,16 % dávky přijaté matkou. Žena užívající perorálně enalapril v dávce 10mg denně po dobu 11 měsíců měla maximální hladiny enalaprilu v mateřském mléce 2 pg/l 4 hodiny po požití dávky a maximální hladiny enalaprilátu 0,75 pg/l 9 hodin po požití dávky. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu měřené v mléce v průběhu 24 hodin bylo 1,44 pg/l a 0,63 pg/l. Hladiny enalaprilátu v mléce jsou pod mezí detekce (< 0,2 pg/l) 4 hodiny po požití jedné dávky 5 mg enalaprilu u jedné matky a u dvou matek po požití 10 mg; hladiny enalaprilu nebyly stanoveny.

Farmakokinetika. lerkanidipinu

Absorpce

Lerkanidipin je zcela vstřebán po perorálním podání a maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy asi po 1,5 - 3 hodinách.

Oba enantiomery lerkanidipinu vykazují podobný profil plazmatických hladin: čas do maximální plazmatické koncentrace je stejný a maximální plazmatická koncentrace a AUC jsou v průměru 1,2násobně vyšší pro (S)-enantiomer. Eliminační poločas obou enantiomerů je v zásadě shodný. „In vivo“ nebyla pozorována žádná vzájemná konverze obou enantiomerů.

V důsledku vysokého first-pass efektu je biologická dostupnost perorálního efektu lerkanidipinu po jídle asi 10 %. Nicméně biologická dostupnost po užití u zdravých dobrovolníků nalačno je snížena asi o 1/3.

Do 2 hodin po požití jídla s vysokým obsahem tuků se perorální dostupnost lerkanidipinu zvyšuje až 4krát, proto by měl být lék užit před jídlem.

Distribuce

Distribuce z plazmy do tkání a orgánů je rychlá a rozsáhlá.

Stupeň vazby na plazmatické proteiny lerkanidipinu převyšuje 98 %. Vzhledem k tomu, že hladiny plazmatického proteinu jsou snížené u pacientů s těžkou renální nebo jaterní dysfunkcí, volná frakce léku může být vyšší.

Biotransformace

Lerkanidipin je ve velké míře metabolizován pomocí CYP3A4; v moči ani ve stolici nebyla nalezena žádná výchozí látka. Lerkanidipin je převážně konvertován na neaktivní metabolity a asi 50 % dávky je vylučováno močí.

In vitro experimenty s lidskými jatemími mikrozomy ukázaly, že lerkanidipin vykazuje mírnou inhibici dvou enzymů CYP3A4 a CYP2D6 při koncentracích 160krát a 40krát vyšších než je maximální plazmatická koncentrace po podání dávky 20 mg.

Dále pak interakční studie u člověka ukázaly, že lerkanidipin nemodifikuje plazmatické hladiny midazolamu, typického substrátu CYP3A4, nebo metoprololu, typického substrátu CYP2D6. Proto se při terapeutických dávkách lerkanidipinu neočekává inhibice biotransformace léků metabolizovaných pomocí CYP3A4 nebo CYP2D6.

Eliminace

Eliminace v zásadě probíhá přes biotransformaci.

Byl vypočítán průměrný konečný poločas eliminace 8-10 hodin a vzhledem k vysoké vazbě na membránové lipidy trvá terapeutická aktivita 24 hodin. Nebyla prokázána žádná kumulace po opakovaném podání.

Linearita/nelinearita

Perorální podání lerkanidipinu vede k plazmatickým hladinám, které nejsou přímo úměrné dávce (nelineární kinetika). Po podání 10, 20 nebo 40 mg byly maximální plazmatické koncentrace v poměru 1:3:8 a plochy pod křivkou plazmatické koncentrace a času v poměru 1:4:18, což naznačuje progresivní saturaci first-pass efektu. Proto se dostupnost zvyšuje s rostoucí dávkou.

Další informace pro zvláštní populace

Bylo prokázáno, že farmakokinetika lerkanidipinu u starších pacientů a pacientů s mírnou až středně těžkou renální dysfunkcí nebo mírnou až středně těžkou jaterní poruchou je podobná té, která je pozorována u všeobecné populace pacientů. Pacienti s těžkou renální dysfunkcí nebo pacienti závislí na dialýze vykazují vyšší koncentrace léku (asi 70%). U pacientů se střední až těžkou jaterní poruchou je systémová biologická dostupnost lerkanidipinu pravděpodobně zvýšená, protože lék je obvykle rozsáhle metabolizován v játrech.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Enalapril : lerkanidipin v kombinaci

Potenciální toxicita fixní kombinace enalaprilu a lerkanidipinu byla studována u potkanů po perorálním podání po dobu až 3 měsíců a ve dvou testech genotoxicity. Kombinace nezměnila toxikologický profil obou samostatných komponent.

Následující údaje existují pro obě samostatné komponenty, enalapril a lerkanidipin.

Enalapril

Preklinická data založená na konvenčních studiích o bezpečnosti ve farmakologii, toxicitě opakované dávky, genotoxicitě a kancerogenním potenciálu nevykázala pro člověka zvláštní nebezpečí.

Studie reprodukční toxicity naznačují, že enalapril nemá žádný vliv na fertilitu a reprodukci u potkanů a není teratogenní. Ve studii, v níž samice potkanů dostaly dávku před pářením až do březosti, došlo ke zvýšení incidence smrti mláďat během laktace. Bylo prokázáno, že sloučenina prochází placentou a přechází do mléka. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu jako třída mají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke smrti plodu a kongenitálním účinkům, zejména postihujícím lebku. Také byla hlášena fetotoxicita, retardace nitroděložního růstu a otevřený ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou asi částečně důsledkem přímého vlivu ACE inhibitorů na fetální renin angiotenzinový systém a částečně důsledkem ischémie na základě mateřské hypotenze a poklesu průtoku krve fetoplacentární jednotkou a dodávky kyslíku a živin plodu.

Lerkanidipin

Relevantní účinky pozorované v dlouhodobých studiích u potkanů a psů souvisely přímo nebo nepřímo se známými účinky vysokých dávek Ca antagonistů, zejména odrážejících zvýšenou farmakodynamickou aktivitu.

Lerkanidipin nevykazoval žádnou genotoxicitu nebo známky kancerogenního rizika.

Léčba lerkanidipinem neměla žádný vliv na fertilitu nebo celkovou reprodukci u potkanů, ale vysoké dávky indukovaly pre- a post-implantační ztráty a opoždění fetálního vývoje. Nevyskytly se známky žádného teratogenního vlivu u potkanů a králíků, ale jiné dihydropyridiny měly u zvířat teratogenní účinky. Lerkanidipin indukuje dystokii při podání ve vysoké dávce (12 mg/kg/den) při porodu.

Distribuce lerkanidipinu a/nebo jeho metabolitů u gravidních zvířat a jeho vylučování do mateřského mléka nebyly zkoumány.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

povidon K30

kyselina maleinová

sodná sůl karboxymethylškrobu typ A

monohydrát laktosy

natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva hypromelosa 2910/3 oxid titaničitý (E171) mastek

makrogol 6000

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistry (OPA/Alu/PVC-Alu fólie): 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 tablet v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/309/13 -C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

31.7.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

22.4.2016

23