Egiramlon 5 Mg/5 Mg
sp. zn. sukls67438/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Egiramlon 5 mg/5 mg Egiramlon 5 mg/10 mg Egiramlon 10 mg/5 mg Egiramlon 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Egiramlon 5 mg/5 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas 6,95 mg).
Egiramlon 5 mg/10 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas 13,9 mg).
Egiramlon 10 mg/5 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas 6,95 mg).
Egiramlon 10 mg/10 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas 13,9 mg).
Pomocné látky se známým účinkem:
Tvrdá tobolka 5 mg/5 mg obsahuje červeň allura AC (E129) v množství: 0,0288 mg/tělo tobolky; 0,0192 mg/víčko tobolky
Tvrdá tobolka 5 mg/10 mg obsahuje azorubin (E122) v množství: 0,2542 mg/víčko tobolky Tvrdá tobolka 10 mg/5 mg obsahuje červeň allura AC (E129) v množství: 0,0384 mg/víčko tobolky Tvrdá tobolka 10 mg/10 mg obsahuje azorubin (E122) v množství: 0,3813 mg/tělo tobolky; 0,2542 mg/víčko tobolky
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdé tobolky
Egiramlon 5 mg/5 mg: neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikost 3, neprůhledné, obě části tobolky (tělo i víčko) jsou ametystové (tmavě růžové), naplněné bílým nebo téměř bílým granulovaným práškem.
Egiramlon 5 mg/10 mg: neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikost 0, neprůhledné, tělo tobolky je světle růžové, víčko tobolky je kaštanové (tmavě vínové), naplněné bílým nebo téměř bílým granulovaným práškem.
Egiramlon 10 mg/5 mg: neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikost 0, neprůhledné, tělo tobolky je světle růžové, víčko tobolky je ametystové (tmavě růžové), naplněné bílým nebo téměř bílým granulovaným práškem.
Egiramlon 10 mg/10 mg: neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikost 0, neprůhledné, obě části tobolky (tělo i víčko) jsou kaštanové (tmavě vínové), naplněné bílým nebo téměř bílým granulovaným práškem.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Egiramlon je indikován k léčbě hypertenze jako substituční léčba u dospělých pacientů dostatečně léčených jednotlivými přípravky podávanými souběžně ve stejných dávkách jako v kombinovaném přípravku, ale ve formě samostatných tablet.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Egiramlon je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak je dostatečně upraven samostatně podávanými jednosložkovými přípravky ve stejných dávkách jako v doporučeném kombinovaném přípravku. Doporučená denní dávka je jedna tobolka dané síly.
Fixní kombinace není vhodná pro počáteční léčbu.
Je-li nutná úprava dávkování, měla by se provádět pouze u jednosložkových přípravků a po nastavení vhodných dávek lze přejít na novou fixní kombinaci.
Dospělí
U pacientů léčených diuretiky se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu. Musí být sledovány renální funkce a hladiny draslíku v séru.
Zvláštní populace:
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma; nastavení dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší doporučené dávky (viz bod 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je léčbu amlodipinem nutné zahájit nejnižší doporučenou dávkou a pomalu titrovat.
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu ramiprilem zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.
Egiramlon se doporučuje pouze u pacientů, kteří byli při titraci dávky ramiprilu převedeni na optimální udržovací dávku 2,5 mg ramiprilu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku pacientům individuálně upravit samostatnou titrací dávky ramiprilu a amlodipinu (podrobné údaje viz SPC jednosložkových přípravků).
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávku amlodipinu.
Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin má být podáván se zvláštní opatrností pacientům podstupujícím dialýzu (viz bod 4.4).
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka ramiprilu založena na clearance kreatininu.
- Pokud je clearance kreatininu > 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku; maximální denní dávka je 10 mg;
- Pokud je clearance kreatininu < 60 ml/min a u hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí se Egiramlon doporučuje pouze pacientům, kteří byli při titraci dávky ramiprilu převedeni na optimální udržovací dávku 2,5 mg nebo 5 mg ramiprilu. U hemodialyzovaných pacientů je třeba přípravek podávat několik hodin po dialýze.
Během léčby přípravkem Egiramlon je nutné sledovat renální funkce a hladiny draslíku v séru. V případě zhoršení funkce ledvin by mělo být podávání přípravku Egiramlon ukončeno a jeho složky by měly být podávány v adekvátně upravených dávkách.
Starší pacienti
Starším pacientům lze podávat doporučené dávky amlodipinu, ale doporučuje se opatrnost při zvyšování dávky (viz bod 4.4 a 5.2).
Počáteční dávka ramiprilu by měla být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli většímu riziku nežádoucích účinků. Podávání přípravku Egiramlon se nedoporučuje u velmi starých a slabých pacientů.
Pediatrická _ populace
Užívání přípravku Egiramlon u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti.
Způsob podání
Tvrdé tobolky k perorálnímu podání.
Egiramlon by se měl užívat jednou denně ve stejnou denní dobu, s jídlem nebo bez něj. Nesmí se kousat ani drtit. Nesmí se užívat s grapefruitovou šťávou.
4.3 Kontraindikace
V souvislosti s ramiprilem:
- angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA);
- extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5);
- signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza nebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině;
- druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
- ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí nebo u pacientů hemodynamicky nestabilních;
- současné užívání přípravku Egiramlon s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
V souvislosti s amlodipinem:
- závažná hypotenze;
- šok (včetně kardiogenního šoku);
- obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně);
- hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
V souvislosti s přípravkem Egiramlon:
- hypersenzitivita na léčivé látky, deriváty dihydropyridinu nebo ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitory a/nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
V souvislosti s ramiprilem:
Zvláštní _ populace Těhotenství
Léčba ACE inhibitory by neměla být zahajována v průběhu těhotenství. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství by léčba ACE inhibitory měla být ihned ukončena, a je-li to vhodné, měla by být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).
Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud jsou ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodná léčba podávány poprvé, nebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
• pacienti se závažnou hypertenzí;
• pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce;
• pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně);
• pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční;
• pacienti, kteří mají, nebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících diuretika);
• pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem;
• pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi. Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přeplnění).
- Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu
- Pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze. Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
Starší pacienti Viz bod 4.2.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, jako je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledována funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce nebo po transplantaci ledviny.
Ansioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Toto riziko může být zvýšeno u pacientů užívajících souběžné medikace, jako jsou inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin.
V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt intestinálního angioedému (viz bod 4.8), který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením nebo bez těchto příznaků).
Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby ramiprilem.
Hyperkalémie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalémie.
K pacientům s rizikem výskytu hyperkalémie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (>70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus, pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, nebo pacienti s dehydratací, akutní srdeční dekompenzací a metabolickou acidózou. Je-li současné užívání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování hodnoty draslíku v séru (viz bod 4.5).
Hyponatrémie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko rozvoje hyponatrémie je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit případnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Etnické rozdíly
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace v porovnání s ostatními. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u černošské populace, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.
Při užívání ACE inhibitorů se objevuje kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel, který vymizí po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.
V souvislosti s amlodipinem:
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.
Pacienti se srdečním selháním
Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů s těžkou srdeční vadou (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být u pacientů s městnavým srdečním selháním podávány s opatrností, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce jater; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu by proto mělo být zahájeno na spodní hranici dávkového rozpětí a je třeba opatrnosti jak na začátku léčby, tak při zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné pomalé titrování dávky a pečlivé sledování.
Použití u starších pacientů
U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz bod 4.2 a 5.2).
Použití při selhání ledvin
Amlodipin může být u těchto pacientů používán v běžných dávkách. Změny v plazmatických koncentracích amlodipinu nesouvisí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.
Jiné
Obal tobolek 5 mg/5 mg a 10 mg/5 mg obsahuje alurovou červeň AC-FD&C Red 40 (E129), obal tobolek 5 mg/10 mg a 10 mg/10 mg obsahuje azorubin, karmoisin (E122). Tato barviva mohou způsobit alergickou reakci.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V souvislosti s ramiprilem:
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kontraindikované kombinace
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.
Upozornění _ pro _ použití
Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, takrolimu, cyklosporinu): může se vyskytnout hyperkalémie, proto se vyžaduje pečlivé sledování hladiny draslíku v séru.
Trimethoprim, včetně podávání fixní kombinace se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol):
U pacientů užívajících ACE inhibitory a trimethoprim nebo fixní kombinaci trimethoprimu se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol) byla pozorována zvýšená incidence hyperkalémie.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin, norepinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledovat krevní tlak.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba sledovat hladinu lithia.
Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukosy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.
Inhibitory mTOR nebo vildagliptin
U pacientů užívajících souběžné medikace, jako jsou inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin, je možné zvýšení rizika angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).
V souvislosti s amlodipinem:
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
- Inhibitory CYP3A4: Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit. Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.
- Induktory CYP3A4: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, Hypericum perforatum) může vést k nižší plazmatické koncentraci amlodipinu. Amlodipin by měl být užíván s opatrností spolu s induktory CYP3A4.
Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.
Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalémií. Z důvodu možného rizika hyperkalémie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.
Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků s antihypertenzními vlastnostmi.
V klinických studiích interakcí nebyl zjištěn vliv amlodipinu na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo warfarinu.
Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorování hladin takrolimu v krvi a úpravu dávkování takrolimu v případě potřeby.
Cyklosporin
S cyklosporinem a amlodipinem nebyly žádné interakční studie na zdravých dobrovolnících ani jiných populacích provedeny, s výjimkou pacientů po transplantaci ledvin, kde byla pozorována proměnlivá zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (rozmezí 0 až 40 %). U pacientů po transplantaci ledvin léčených amlodipinem je nutno zvážit sledování hladin cyklosporinu, přičemž podle potřeby je nutno dávku cyklosporinu snížit.
Simvastatin: Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem. U pacientů užívajících amlodipin je nutné omezit dávku simvastatinu na 20 mg denně.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
V souvislosti s ramiprilem_
Nedoporučuje se užívat ACE inhibitory v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4).
Užívání ACE inhibitorů je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a
4.4.)._
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé, ale malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství by léčba ACE inhibitory měla být ihned ukončena, a je-li to vhodné, měla by být zahájena alternativní terapie.
Je známo, že léčba ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie). (Viz bod 5.3). Pokud k expozici ACE inhibitorům došlo od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renální funkce a lebky. Děti, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být pečlivě sledovány v souvislosti s hypotenzí (viz body 4.3 a 4.4).
V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.
Kojení
V souvislosti s ramiprilem
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
V souvislosti s amlodipinem
Není známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka. Při rozhodování o tom, zda pokračovat v kojení nebo ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě amlodipinem nebo ji přerušit, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku.
Fertilita
V souvislosti s amlodipinem
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Egiramlon může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících amlodipin, trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností může být schopnost reakce snížena. Doporučuje se opatrnost, zvláště na začátku léčby.
4.8 Nežádoucí účinky
Ramipril:
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.
Amlodipin:
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v průběhu léčby jsou ospalost, závratě, bolesti hlavy, bušení srdce, návaly horka, bolesti břicha, nevolnost, otékání kotníků, edém a únava.
Nežádoucí účinky pozorované v průběhu samostatného užívání účinných látek jsou uvedeny v následujících skupinách podle frekvence výskytu:
Velmi časté > 1/10
Časté > 1/100 až <1/10 Méně časté > 1/1 000 až < 1/100 Vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000 Velmi vzácné < 1/10 000,
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
|
Třída orgánových systémů podle MedDRA |
Frekvence |
Ramipril |
Amlodipin |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Méně časté |
Eozinofilie | |
|
Vzácné |
Snížený počet bílých krvinek (včetně neutropenie nebo agranulocytózy), snížený počet červených krvinek, pokles hemoglobinu, snížený počet krevních destiček | ||
|
Velmi vzácné |
Leukopenie, trombocytopenie | ||
|
Není známo |
Porucha tvorby kostní dřeně, pancytopenie, hemolytická anémie | ||
|
Poruchy imunitního systému |
Velmi vzácné |
Alergické reakce | |
|
Není známo |
Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, zvýšené antinukleární protilátky | ||
|
Endokrinní poruchy |
Není známo |
Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté |
Zvýšená hladina draslíku v krvi | |
|
Méně časté |
Anorexie, snížená chuť k jídlu | ||
|
Velmi vzácné |
Hyperglykémie | ||
|
Není známo |
Snížená hladina sodíku v krvi | ||
|
Psychiatrické poruchy |
Méně časté |
Depresivní nálada, úzkost, nervozita, neklid, poruchy spánku včetně spavosti |
Změny nálady (včetně úzkosti), nespavost, deprese |
|
Vzácné |
Stav zmatenosti | ||
|
Není známo |
Poruchy pozornosti | ||
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
Bolesti hlavy, závratě |
Bolesti hlavy, závratě, ospalost (zejména na počátku léčby) |
|
Méně časté |
Vertigo, parestézie, ztráta chuti, porucha vnímání chuti |
Třes, změna vnímání chuti, mdloby, hypestézie, parestézie | |
|
Vzácné |
Třes, poruchy rovnováhy | ||
|
Velmi vzácné |
Hypertonie, periferní neuropatie | ||
|
Není známo |
Mozková ischémie včetně mozkové příhody a tranzitorních ischemických atak, zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálení, |
Extrapyramidová porucha |
|
parosmie | |||
|
Poruchy oka |
Časté |
Poruchy vidění (včetně diplopie) | |
|
Méně časté |
Poruchy vidění včetně rozostřeného vidění | ||
|
Vzácné |
Zánět spojivek | ||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Méně časté |
Tinnitus | |
|
Vzácné |
Zhoršený sluch, tinnitus | ||
|
Srdeční poruchy |
Časté |
Palpitace | |
|
Méně časté |
Ischemie myokardu včetně anginy pectoris nebo infarktu myokardu, tachykardie, arytmie, palpitace, periferní edém |
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace) | |
|
Velmi vzácné |
Infarkt myokardu | ||
|
Cévní poruchy |
Časté |
Hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa |
Nával horka |
|
Méně časté |
Zčervenání | ||
|
Vzácné |
Vaskulární stenóza, snížená perfuze, vaskulitida | ||
|
Velmi vzácné |
Vaskulitida | ||
|
Není známo |
Raynaudův syndrom | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté |
Neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dušnost | |
|
Méně časté |
Bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, ucpaný nos | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
Gastrointestinální zánět, zažívací obtíže, břišní diskomfort, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení |
Nauzea, bolesti břicha, dyspepsie, změna činnosti střev (včetně průjmu a zácpy) |
|
Méně časté |
Pankreatitida (při užívání ACE inhibitorů byly velmi výjimečně hlášeny případy s fatálním průběhem), zvýšené pankreatické enzymy, angioedém tenkého střeva, bolest v horní části břicha včetně gastritidy, zácpa, sucho v ústech |
Zvracení, sucho v ústech | |
|
Vzácné |
Glositida | ||
|
Velmi vzácné |
Pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní | ||
|
Není známo | |||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Méně časté |
Zvýšené hladiny jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu | |
|
Vzácné |
Cholestatická žloutenka, poškození jaterních buněk | ||
|
Velmi vzácné |
Žloutenka*, hepatitida*, zvýšené hodnoty jaterních enzymů* | ||
|
Není známo |
Akutní selhání jater, |
|
cholestatická nebo cytolytická hepatitida (velmi výjimečně s fatálním průběhem) | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Časté |
Vyrážka, hlavně makulopapulární | |
|
Méně časté |
Angioedém; velmi výjimečně může být obstrukce dýchacích cest v důsledku angioedému fatální; svědění, zvýšené pocení |
Alopecie, purpura, změny zabarvení kůže, zvýšené pocení, svědění, vyrážka, exantém, kopřivka | |
|
Vzácné |
Exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza | ||
|
Velmi vzácné |
Fotosenzitivní reakce |
Angioedém, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivita | |
|
Není známo |
Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformní dermatitida, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, alopecie | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Časté |
Svalové křeče, bolest svalů |
Otoky kotníků, svalové křeče |
|
Méně časté |
Bolesti kloubů |
Bolesti kloubů, svalů, bolesti zad | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Méně časté |
Porucha funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, zvýšené vylučování moči, zhoršení preexistující proteinurie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi |
Poruchy močení, noční močení, zvýšená frekvence močení |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Méně časté |
Přechodná erektilní impotence, snížené libido |
Impotence, gynekomastie |
|
Není známo |
Gynekomastie | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Velmi časté |
Otoky | |
|
Časté |
Únava, slabost | ||
|
Méně časté |
Pyrexie |
Bolest na hrudi, bolest, malátnost | |
|
Vzácné |
Slabost | ||
|
Vyšetření |
Méně časté |
Zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti |
*Ve většině případů s cholestázou
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
V souvislosti s ramiprilem:
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu obtížně.
V souvislosti s amlodipinem:
U lidí existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním.
Příznaky
Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně dlouhodobé systémové hypotenze se šokem a fatálním koncem.
Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že užití živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při předávkování větší význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů ATC kód: C09BB07
Mechanismus účinku ramiprilu:
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské) populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.
Farmakodynamické účinky
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Pediatrická populace:
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku. Studie zahrnovala 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6 až 16 lety (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly mírný rebound, ale nevykázaly statisticky významný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg až 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg až 10 mg); nebo vysoká dávka (5 mg až 20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.
Mechanismus účinku amlodipinu:
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátorem pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:
1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení dotížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.
2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
Amlodipin při dávkování jednou denně u nemocných s hypertenzí klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.
Jedna denní dávka amlodipinu zvyšuje u nemocných s anginou pectoris celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.
Použití u _pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II-IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.
Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nedošlo po podání amlodipinu ke zvýšení rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.
V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitálisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.
Studie hodnotící_preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě slepá, randomizovaná, morbidně mortalitní studie sledovala srovnání léčby novějšími léky: amlodipin 2,5 až 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10 až 40 mg/den (ACE inhibitor), jako první volba terapie thiazidovým diuretikem, chlortalidonem 12,5 až 25 mg/den při léčbě mírné až střední hypertenze.
Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM nebo CPM v anamnéze (>6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol <3,5 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).
Hlavní sledovaný parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Pediatrická _populace (ve věku 6 let a starších)
Ve studii s 268 dětmi ve věku 6 až 17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že obě dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyla rovněž vyhodnocena.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ramipril:
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Při jednorázové perorální dávce 10 mg ramiprilu je hladina ramiprilu v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Kojení
Při jednorázové perorální dávce 10 mg je množství ramiprilu v mateřském mléce nedetekovatelné. Efekt při vícenásobné dávce však není znám.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 2 až 16 let s hmotností > 10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo během 2 až 3 hodin. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako s dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé dávkovací skupině. Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých při dávce 5 mg ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální doporučená dávka u dospělých - 10 mg na den.
Amlodipin:
Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové plazmatické koncentrace za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64-80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.
Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.
Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35 až 50 hodin a je při jedné denní dávce konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.
Použití u poruchy funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o přibližně 40 až 60 %.
Použití u starších pacientů
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
Pediatrická populace
Farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku 1 až 17 let (z toho 34 pacientů bylo ve věku 6 až 12 let, a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až 20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve věku 13 až 17 let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/hod u chlapců, a 16,4 resp. 21,3 l/hod u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují pouze omezené údaje hlášené u dětí ve věku do 6 let.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V souvislosti s ramiprilem:
Po perorálním podání ramiprilu nebyla prokázána akutní toxicita u hlodavců a psů.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. U velmi mladých potkanů bylo pozorováno při jedné dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti. Fertilita nebyla zhoršená u samic ani u samců potkanů.
Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani genotoxické vlastnosti ramiprilu.
V souvislosti s amlodipinem:
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.
Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dnů a samice po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka, stanovených dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.
Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let, v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.
*Při hmotnosti pacienta 50 kg
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Náplň tobolky Krospovidon Hypromelosa Mikrokrystalická celulosa Glycerol-dibehenát
Tobolka (5 mg/5 mg) Tělo a víčko tobolky
Brilantní modř FCF (E133)
Červeň allura AC (E129) - 0,0288 mg/tělo tobolky, 0,0192 mg/víčko tobolky Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Tobolka (5 mg/10 mg)
Tělo tobolky
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Víčko tobolky
Azorubin (E122) - 0,2542 mg/víčko tobolky Indigokarmín (E132)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Tobolka (10 mg/5 mg)
Tělo tobolky
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Víčko tobolky
Brilantní modř FCF (E133)
Červeň allura AC (E129) - 0,0384 mg/víčko tobolky Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Tobolka (10 mg/10 mg)
Tělo a víčko tobolky
Azorubin (E122) - 0,3813 mg/tělo tobolky, 0,2542 mg/víčko tobolky Indigokarmín (E132)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg: 28, 30, 56, 60, 90 nebo 100 tvrdých tobolek v OPA/Al/PVC//Al blistrech, v papírové krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)
Egiramlon 5 mg/5 mg: 58/838/11-C Egiramlon 5 mg/10 mg: 58/839/11-C Egiramlon 10 mg/5 mg: 58/840/11-C Egiramlon 10 mg/10 mg: 58/841/11 -C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21.12.2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
9.6.2016
Stránka 19 (celkem 19)