Efficib 50 Mg/850 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Efficib 50 mg/850 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající sitagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Růžová potahovaná tableta ve tvaru tobolky na jedné straně s vyraženým “515”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitus typu 2:

Přípravek Efficib je určen jako doplněk k dietním opatřením a cvičení s cílem zlepšit úpravu glykemie u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky samotného metforminu, nebo u pacientů, kteří jsou již kombinací sitagliptinu a metforminu léčeni.

Přípravek Efficib je určen ke kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (tj. trojkombinační léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a derivátů sulfonylmočoviny.

Přípravek Efficib je určen k trojkombinační léčbě s agonistou receptoru aktivovaného peroxizomovým proliferátorem gama (PPARy) (např. thiazolidindionem) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a agonisty PPARy.

Přípravek Efficib je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (tj. trojkombinační léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů, pokud stabilní dávka inzulinu a metforminu samotných neposkytuje odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování antidiabetické léčby přípravkem Efficib je nutno individualizovat na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž se nesmí překročit maximální doporučená denní dávka 100 mg sitagliptinu.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu v monoterapii

U pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání samotného metforminu, musí obvyklá zahajovací dávka obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku metforminu.

Pacienti přecházející z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem U pacientů přecházejících z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem musí být léčba přípravkem Efficib zahájena již užívanou dávkou sitagliptinu a metforminu.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a derivátu sulfonylmočoviny Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Efficib užívá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, může být nutné dávku derivátu sulfonylmočoviny snížit, aby se snížilo riziko vzniku hypoglykemie (viz bod 4.4).

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a agonisty PPARy

Dávka musí obsahovat sitagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační léčby inzulínem a maximální tolerovanou dávkou metforminu

Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Efficib užívá v kombinaci s inzulinem, může být ke snížení rizika hypoglykemie potřebná nižší dávka inzulinu (viz bod 4.4).

K dosažení různých dávek metforminu je přípravek Efficib k dispozici v silách s 50 mg sitagliptinu a 850 mg hydrochloridu metforminu nebo 1 000 mg hydrochloridu metforminu.

Všichni pacienti musí dále dodržovat svá doporučená dietní opatření s odpovídajícím rozložením příjmu sacharidů během dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Není potřeba upravovat dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [Cl_Cr] >60 ml/min). Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) přípravek Efficib užívat nesmí (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater

Přípravek Efficib nesmí užívat pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Starší pacienti

Jelikož metformin a sitagliptin se vylučují ledvinami, musí se přípravek Efficib používat s rostoucím věkem opatrně. Monitorování renálních funkcí je nezbytné k usnadnění prevence laktátové acidózy související s metforminem, zejména u starších pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Efficib u dětí a dospívajících od narození do < 18 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Efficib je nutno podávat dvakrát denně spolu s jídlem, aby se omezily gastrointestinální nežádoucí účinky související s metforminem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Efficib je kontraindikován u pacientů:

- s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8);

- s diabetickou ketoacidózou, diabetickým prekómatem;

- se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)

(viz bod 4.4);

- s akutními stavy, které mohou narušit renální funkce, jako je:

- dehydratace,

- těžká infekce,

- šok,

- intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4);

- s akutním nebo chronickým onemocněním, které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako je:

- srdeční nebo respirační selhání,

- čerstvý infarkt myokardu,

- šok;

- s poškozením jater;

- s akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem;

- u kojících pacientek.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Přípravek Efficib se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu a nesmí se užívat k léčbě diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida

Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžká bolest břicha. Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.

V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Efficib a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Efficib nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, nicméně závažná (s vysokou mortalitou, pokud není rychle léčena) metabolická komplikace, ke které může dojít v důsledku akumulace metforminu. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů léčených metforminem se vyskytly primárně u diabetických pacientů s významným selháním ledvin. Incidenci laktátové acidózy je možno a nutno omezit také vyhodnocením dalších doprovodných rizikových faktorů, jako je špatně kompenzovaný diabetes, ketóza, dlouhodobé hladovění, nadměrné užívání alkoholu, jaterní insuficience a jakékoli stavy související s hypoxií.

Diagnóza

Laktátová acidóza se vyznačuje acidotickou dušností, bolestmi břicha a hypotermií, které jsou následovány kómatem. Diagnostický laboratorní nález zahrnuje snížené pH krve, hladiny laktátu v plazmě nad 5 mmol/l a zvýšenou aniontovou mezeru a zvýšený poměr laktát/pyruvát. V případě podezření na metabolickou acidózu je nutno léčbu tímto léčivým přípravkem vysadit a pacienta ihned hospitalizovat (viz bod 4.9).

Renální funkce

Je známo, že metformin a sitagliptin jsou rozhodující měrou vylučovány ledvinami. Laktátová acidóza související s metforminem se zvyšuje se stupněm poruchy funkce ledvin, a tudíž musí být pravidelně stanovovány koncentrace kreatininu v séru:

- nejméně jednou ročně u pacientů s normálními renálními funkcemi

- nejméně dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů se sérovými hladinami kreatininu na úrovni horní hranice normálu nebo vyššími a u starších pacientů.

Snížení renálních funkcí u starších pacientů je časté a asymptomatické. Zvláštní opatrnosti je třeba v situacích, kdy může k poruše funkce ledvin dojít, například při zahajování antihypertenzní nebo diuretické léčby nebo při zahajování léčby nesteroidními antirevmatiky (NSAID).

Hypoglykemie

Pacienti léčení přípravkem Efficib v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem mohou být ohroženi hypoglykemií. Snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu může tedy být nezbytné.

Hypersenzitivní reakce

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a exfoliativní kožní stavy, včetně Stevens-Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce. V případě podezření na hypersenzitivní reakci je nutno přípravek Efficib vysadit, vyhodnotit další potenciální příčiny příhody a nasadit alternativní léčbu diabetu (viz bod 4.8).

Chirurgický zákrok

Jelikož přípravek Efficib obsahuje hydrochlorid metforminu, musí být léčba vysazena 48 hodin před plánovaným chirurgickým zákrokem prováděným v celkové, subarachnoidální nebo epidurální anestezii. Léčba se obvykle nesmí obnovit dříve než 48 hodin po zákroku, přičemž musí být znovu vyšetřeny renální funkce a musí být shledány v normálu.

Podání jodovaných kontrastních látek

Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek při radiologických vyšetřeních může vést k selhání ledvin, což u pacientů léčených metforminem bylo spojeno s laktátovou acidózou. Léčba má být proto před nebo v době provedení vyšetření vysazena, přičemž má být obnovena až po 48 hodinách, a to pouze po vyšetření renálních funkcí a zjištění, že jsou normální (viz bod 4.5).

Změna klinického stavu pacientů s doposud kompenzovaným diabetem typu 2 Pacient s diabetem typu 2, dosud dobře kompenzovaným při podávání přípravku Efficib, u kterého se objeví abnormální laboratorní nález nebo klinická nemoc (zvláště vágní a špatně definovaná nemoc), musí být ihned vyšetřen na známky ketoacidózy nebo laktátové acidózy. Vyšetření musí zahrnovat vyšetření hladin sérových elektrolytů a ketonů, krevní glukózy, a pokud je to indikováno, pH krve, hladin laktátu, pyruvátu a metforminu. Pokud se vyvine acidóza v jakékoli formě, musí být léčba ihned vysazena a musí být přijata další vhodná nápravná opatření.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání opakovaných dávek sitagliptinu (50 mg dvakrát denně) a metforminu (1 000 mg dvakrát denně) pacientům s diabetem typu 2 významnou měrou neovlivnilo farmakokinetiku sitagliptinu ani metforminu.

Farmakokinetické studie lékových interakcí s přípravkem Efficib nebyly provedeny; takovéto studie však byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, sitagliptinem a metforminem.

Zvýšené riziko laktátové acidózy je při akutní intoxikaci alkoholem (zejména v případě hladovění, malnutrice nebo nedostatečné funkce jater) v důsledku metforminové složky přípravku Efficib (viz bod 4.4). Požívání alkoholu a léčivých přípravků s obsahem alkoholu je nutno se vyhnout (viz bod 4.3).

Kationtové léčivé přípravky, které jsou eliminovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin), mohou interagovat s metforminem prostřednictvím kompetice na společných renálních tubulárních transportních systémech. Studie provedená na sedmi normálních zdravých dobrovolnících ukázala, že cimetidin, podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně, zvyšoval systémovou expozici metforminu (AUC) o 50 % a C_max o 81 %. Při současném podávání kationtových léčivých přípravků vylučovaných renální tubulární sekrecí je tedy nutno zvážit pečlivé monitorování glykemie, úpravu dávky v doporučeném dávkovém rozmezí a změnu léčby diabetu.

Intravaskulámí podání jodovaných kontrastních látek při radiologických vyšetřeních může vést k selhání ledvin, vedoucímu k akumulaci metforminu a riziku laktátové acidózy. Léčba má být proto před nebo v době provedení vyšetření vysazena, přičemž má být obnovena až po 48 hodinách, a to pouze po vyšetření renálních funkcí a zjištění, že jsou normální (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při užití

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vlastní hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je nutno informovat, přičemž monitorování krevní glukózy musí být prováděno častěji, zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. V případě potřeby musí být dávka antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho vysazení upravena.

ACE inhibitory mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. V případě potřeby musí být dávka antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho vysazení upravena.

Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin

Dále popsané in vitro a klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při současném podávání jiných léčivých přípravků je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že primární odpovědnost enzymů za omezený metabolismus sitagliptinu má CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně cesty CYP3A4, v clearance sitagliptinu pouze malou roli. Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu při těžké poruše funkce ledvin nebo při terminálním stádiu onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky silných inhibitorů CYP3A4 při poruše funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem p-glykoproteinu a transportéru organických aniontů 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Souběžné podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je silným inhibitorem P-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně o 29 % a C_max sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů P-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Vliv sitagliptinu na jiná léčiva

Digoxin: Sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota C_max v plazmě v průměru o 18 %. Žádná úprava dávky digoxinu se nedoporučuje. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu musí být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu, ani perorální antikoncepce, čímž byly in vivo podány důkazy nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).

Omezené množství údajů naznačuje, že užívání metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s metforminem nenaznačují škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz také bod 5.3).

Přípravek Efficib se během těhotenství nemá užívat. Pokud pacientka hodlá otěhotnět nebo pokud otěhotní, léčba má být co nejdříve ukončena a pacientka převedena na léčbu inzulinem.

Kojení

S kombinovanými léčivými látkami tohoto léčivého přípravku nebyly na kojících zvířatech provedeny žádné studie. Ve studiích provedených s jednotlivými léčivými látkami byly jak sitagliptin, tak metformin vylučovány do mléka kojících potkanů. Metformin je vylučován v malém množství do lidského mléka. Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka. Přípravek Efficib tudíž kojící ženy nesmí užívat (viz bod 4.3).

Fertilita

Údaje získané na zvířatech nenaznačují, že by léčba sitagliptinem měla vliv na mužskou či ženskou fertilitu. Údaje získané u lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Efficib nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Při řízení dopravních prostředků nebo používání strojů je však nutno vzít v potaz, že u sitagliptinu byly hlášeny závrať a somnolence.

Navíc musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie při užívání přípravku Efficib v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

S přípravkem Efficib tablety nebyla provedena žádná terapeutická klinická hodnocení, bioekvivalence přípravku Efficib se současně podávaným sitagliptinem a metforminem však byla prokázána (viz bod 5.2). Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí.

V kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (13,8 %) a inzulinem (10,9 %) byla hlášena hypoglykemie.

Sitagliptin a metformin

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny za použití terminologie MedDRA podle třídy orgánových systémů a absolutní četnosti (Tabulka 1). Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických studiích se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucího účinku

Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí*¹’	Četnost není známa

Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucího účinku

Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie¹	Časté

Poruchy nervového systému
somnolence	Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc	Četnost není známa

Gastrointestinální poruchy
průjem	Méně časté
nauzea	Časté
flatulence	Časté
zácpa	Méně časté
bolest v horní části břicha	Méně časté
zvracení	Časté
akutní pankreatitida *’^tí	Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující pankreatitida ¹	Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně
. * pruritus	Méně časté
angioedém ¹	Četnost není známa
vyrážka ¹	Četnost není známa
urtikarie ¹	Četnost není známa
kožní vaskulitida ¹	Četnost není známa
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu ¹	Četnost není známa
bulózní pemfigoid	Četnost není známa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
artralgie	Četnost není známa
myalgie	Četnost není známa
bolest končetin	Četnost není známa
bolest zad	Četnost není známa
. * artropatie	Četnost není známa

Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin	Četnost není známa
akutní selhání ledvin	Četnost není známa

Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh. ¹ Viz bod 4.4.

^ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků

Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu a metforminu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem a metforminem samotným. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem) a bolest hlavy a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem).

Sitagliptin

Ve studiích sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii v porovnání s placebem byly hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, hypoglykemie, zácpa a závrať.

Z těchto pacientů zahrnovaly nežádoucí příhody bez ohledu na příčinnou souvislost s léčivým přípravkem vyskytující se alespoň u 5 % infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitidu. Kromě toho byla s četností méně časté hlášena osteoartritida a bolest končetin (o > 0,5 % vyšší pacientů užívajících sitagliptin, než v kontrolní skupině).

Metformin

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly velmi často hlášeny gastrointestinální symptomy. Gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se objevují častěji v průběhu zahájení terapie a ve většině případů spontánně vymizí. Další nežádoucí účinky spojené s metforminem zahrnují kovovou chuť (časté), laktátovou acidózu, poruchy funkce jater, hepatitidu, urtikarii, erytém a pruritus (velmi vzácné). Dlouhodobá léčba metforminem byla spojována se snížením absorpce vitamínu B12, což může vést velmi vzácně v klinicky signifikantní nedostatek vitamínu B12 (např. megaloblastickou anemii). Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných v EU v Souhrnech údajů o přípravku pro metformin.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla > 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA_1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a

2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených posouzením byla 0,3 %

u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

v dávkách do 600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

Velké předávkování metforminem (nebo koexistující rizika laktátové acidózy) může vést k laktátové acidóze, což je akutní stav, který musí být léčen v nemocnici. Nejúčinnější metodou je odstranění laktátu a metforminu hemodialýzou.

V klinických studiích se během 3 až 4hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze uvažovat o delší dialýze. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD07

Přípravek Efficib kombinuje dvě antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: fosfát sitagliptinu, což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a hydrochlorid metforminu, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin

Mechanismus účinku

Fosfát sitagliptinu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv, která působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů (PPARy), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval hladinu hemoglobinu A_Jc (HbA_Jc) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukózy v plazmě na lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-P (Homeostasis Model Assessment-P), poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu tolerance jídla s častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem

Ve 2 4týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této studii byla podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARy

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.

Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulínem

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA_1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby sitagliptinem a metforminem*

Studie	Střední hodnota výchozí hodnoty HbA_1c(%)	Střední změna HbA_1c(%) ve srovnání s výchozí hodnotou	Střední změna hodnoty HbA_1c(%), upravená podle placeba (95% interval spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný ke stávající léčbě metforminem¹¹(N = 453)	8,0	-0,7^t	-0,7^tJ(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný ke stávající léčbě glimepiridem + metforminem¹¹(N= 115)	8,3	-0,6^t	-0,9^tJ(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán ke stávající léčbě pioglitazonem + metforminem¹(N = 152)	8,8	-1,2^Ť	-0,7^tJ(-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán ke stávající léčbě inzulínem + metforminem ¹¹(N = 223)	8,7	-0,7§	-0,5^W(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)": sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N = 183)	8,8	-1,4^t	-1,6^tJ(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)": sitagliptin 50 mg + metformin 1 000 mg (N = 178)	8,8	-1,9^Ť	-2,1^tJ(-2,3, -1,8)

* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)). ^t Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a výchozí hodnoty.

^J p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.

¹¹ HbA_Jc (%) ve 24. týdnu.

¹ HbAi_c (%) ve 26. týdnu.

§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA_1c (v 52. týdnu byla střední hodnota změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA_1c byla v obou skupinách přibližně

7,5 % (DCCT)) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu < 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulínové terapie.

U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA_Jc 8,70 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukózy nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbAi_c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

Metformin

Mechanismus účinku

Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:

- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,

- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání autilizaci glukózy na periferii,

- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy (GLUT-1 a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost

U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu atriglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů intenzivní úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:

- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem (29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou

(43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0034

- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem: metformin

7,5 příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,017

- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků,

(p = 0,011) a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem

v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,021)

- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin

11 příhod/1 000 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA_Jc mezi

6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla > 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA_1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR <30 ml/min/1.73 m² do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala

2 004 pacientů ve věku > 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA_1c mezi skupinami se sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

	Sitagliptin 100 mg		Placebo		Hazard ratio (95% CI)	p-hodnota*
	N (%)	Incidence na 100 paciento-roků*	N (%)	Incidence na 100 paciento-roků*	Hazard ratio (95% CI)	p-hodnota*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů	7 332		7 339		0,98 (0,89- 1,08)	<0,001
Primární složený cíl (Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89- 1,08)	<0,001
Sekundární složený cíl (Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89-1,10)	<0,001
Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89-1,19)	0,711
Každý infarkt myokardu (fatální i nefatální)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81 - 1,11)	0,487
Každá cévní mozková příhoda (fatální i nefatální)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79-1,19)	0,760
Hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70-1,16)	0,419
Úmrtí z jakékoli příčiny	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90-1,14)	0,875
Hospitalizace pro srdeční selhání*	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83- 1,20)	0,983

* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 x (celkový počet pacientů s > 1 příhodou během určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).

* Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.

* Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií provedených s přípravkem Efficib u všech podsouborů pediatrické populace s diabetem mellitus 2. typu (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Efficib

Bioekvivalenční studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že přípravek Efficib (sitagliptin/hydrochlorid metforminu) kombinované tablety je bioekvivalentní současnému podávání fosfátu sitagliptinu a hydrochloridu metforminu v podobě jednotlivých tablet.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek přípravku Efficib.

Sitagliptin

Absorpce

Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán, maximálních hodnot dosahují plazmatické koncentrace (medián T_max) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 ^M^hod, C_max bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin podávat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro C_max a C_24hod (C_max rostla rychleji než hodnota dávky a C₂4_hod rostla pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce

Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu podané zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace

Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolizace představuje méně důležitou cestu. Močí se v nezměněné podobě vylučuje přibližně 79 % sitagliptinu.

Po perorální dávce sitagliptinu radioaktivně označeného [¹⁴C] se přibližně 16 % radioaktivity vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů, přičemž se nepředpokládá, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace

Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [¹⁴C] zdravým dobrovolníkům se přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý terminální poločas t_J/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont transporter-3, hOAT-3), který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je rovněž substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však renální clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2. In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantních plazmatických

koncentracích neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 pM) nebo P-glykoproteinem (až do 250 pM). V klinické studii měl sitagliptin na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv, což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem P-glykoproteinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně podobná.

Porucha funkce ledvin

Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s poruchou funkce ledvin klasifikovanou podle clearance kreatininu jako mírnou (50 až <80 ml/min), středně těžkou (30 až < 50 ml/min) a těžkou (< 30 ml/min) i hemodialyzovaní pacienti v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD).

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin nedošlo ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci ke klinicky významnému vzestupu plazmatické koncentrace sitagliptinu. Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci bylo přibližně dvojnásobné zvýšení hodnoty AUC sitagliptinu v plazmě pozorováno u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a přibližně čtyřnásobné zvýšení u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u hemodialyzovaných pacientů s ESRD. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-až 4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh < 9) není nutno dávku sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh > 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu ovlivňovala.

Starší jedinci

Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatrická populace

U dětských pacientů nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů

Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.

Metformin

Absorpce

Po perorálním podání dávky metforminu je T_max 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablety o obsahu 500 mg metforminu je u zdravých dobrovolníků přibližně 50 až 60 %. Po perorální dávce dosahuje neabsorbovaná frakce obsažená ve stolici 20 až 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při podávání obvyklých dávek v běžných intervalech je plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu dosaženo do 24 až 48 hodin a tyto koncentrace jsou většinou nižší než 1 pg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické hladiny (C_max) 5 pg/ml ani při podávání maximálních dávek.

Jídlo snižuje rozsah a mírně zpomaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC a prodloužení času do dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelně nízká. Metformin prostupuje do erytrocytů. Maximální hladina v krvi je nižší než maximální hladina v plazmě, přičemž obou maxim se dosahuje přibližně ve stejném čase. Erytrocyty pravděpodobně představují druhý kompartment distribuce. Střední hodnota distribučního objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 a 276 l.

Biotransformace

Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární filtrací atubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poruše renálních funkcí je renální clearance snížena poměrně ke clearanci kreatininu, a tak je eliminační poločas metforminu prodloužen, což vede ke zvýšeným koncentracím metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Efficib nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo kombinací metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorování žádná další toxicita. Dávka, při které nebyl pozorován žádný účinek (no observable effects limit - NOEL) byla v těchto studiích pozorována při expozicích odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka a přibližně 2,5násobku expozice metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem. Sitagliptin

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně vyšší než je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající 19násobku expozice u člověka. Ve 14týdenní studii u potkanů byl pozorován abnormální vývoj řezáků u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě (margin of safety) (19násobek hodnoty bez zjištěného účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly v souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí účinky sitag liptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber, hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při systémové expozici 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma 4:1).

Metformin

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické toxicity, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

mikrokrystalická celulóza (E460) povidon K29-32 (E1201) natrium-lauryl-sulfát natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety: polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek (E553b) oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledné blistry (PVC/PE/PVDC a hliník).

Balení po 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 potahovaných tabletách, vícenásobné balení (multi-pack) obsahující 196 (2 balení po 98) a 168 (2 balení po 84) potahovaných tablet. Balení 50x1 potahovaná tableta v perforovaných blistrech s možností oddělení jedné dávky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/457/001

EU/1/08/457/002

EU/1/08/457/003

EU/1/08/457/004

EU/1/08/457/005

EU/1/08/457/006

EU/1/08/457/007

EU/1/08/457/015

EU/1/08/457/017

EU/1/08/457/019

EU/1/08/457/020

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Efficib 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající sitagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Červená potahovaná tableta ve tvaru tobolky na jedné straně s vyraženým “577”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitus typu 2:

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu v monoterapii

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a agonisty PPARy

Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační léčby inzulínem a maximální tolerovanou dávkou metforminu

K dosažení různých dávek metforminu je přípravek Efficib k dispozici v silách s 50 mg sitagliptinu a 850 mg hydrochloridu metforminu nebo 1 000 mg hydrochloridu metforminu.

Všichni pacienti musí dále dodržovat svá dietní doporučená opatření s odpovídajícím rozložením příjmu sacharidů během dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce jater

Přípravek Efficib nesmí užívat pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Starší pacienti

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Efficib u dětí a dospívajících od narození do < 18 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Efficib je nutno podávat dvakrát denně spolu s jídlem, aby se omezily gastrointestinální nežádoucí účinky související s metforminem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Efficib je kontraindikován u pacientů:

- s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8);

- s diabetickou ketoacidózou, diabetickým prekómatem;

- se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)

(viz bod 4.4);

- s akutními stavy, které mohou narušit renální funkce, jako je:

- dehydratace,

- těžká infekce,

- šok,

- intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4);

- s akutním nebo chronickým onemocněním, které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako je:

- srdeční nebo respirační selhání,

- čerstvý infarkt myokardu,

- šok;

- s poškozením jater;

- s akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem;

- u kojících pacientek.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Přípravek Efficib se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu a nesmí se užívat k léčbě diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida

Laktátová acidóza

Diagnóza

Renální funkce

- nejméně jednou ročně u pacientů s normálními renálními funkcemi

- nejméně dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů se sérovými hladinami kreatininu na úrovni horní hranice normálu nebo vyššími a u starších pacientů.

Hypoglykemie

Hypersenzitivní reakce

Chirurgický zákrok

Podání jodovaných kontrastních látek

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické studie lékových interakcí s přípravkem Efficib nebyly provedeny; takovéto studie však byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, sitagliptinem a metforminem.

Kombinace vyžadující opatrnost při užití

Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin

Dále popsané in vitro a klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při současném podávání jiných léčivých přípravků je nízké.

Vliv sitagliptinu na jiná léčiva

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).

Kojení

Fertilita

Údaje získané na zvířatech nenaznačují, že by léčba sitagliptinem měla vliv na mužskou či ženskou fertilitu. Údaje získané u lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Efficib nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Při řízení dopravních prostředků nebo používání strojů je však nutno vzít v potaz, že u sitagliptinu byly hlášeny závrať a somnolence.

Navíc musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie při užívání přípravku Efficib v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (13,8 %) a inzulinem (10,9 %) byla hlášena hypoglykemie.

Sitagliptin a metformin

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1. Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických studiích se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucího účinku

Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí*¹’	Četnost není známa

Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucího účinku

Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie¹	Časté

Poruchy nervového systému
somnolence	Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc	Četnost není známa

Gastrointestinální poruchy
průjem	Méně časté
nauzea	Časté
flatulence	Časté
zácpa	Méně časté
bolest v horní části břicha	Méně časté
zvracení	Časté
akutní pankreatitida *’^tí	Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující pankreatitida ¹	Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně
. * pruritus	Méně časté
angioedém ¹	Četnost není známa
vyrážka ¹	Četnost není známa
urtikarie ¹	Četnost není známa
kožní vaskulitida ¹	Četnost není známa
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu ¹	Četnost není známa
bulózní pemfigoid	Četnost není známa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
artralgie	Četnost není známa
myalgie	Četnost není známa
bolest končetin	Četnost není známa
bolest zad	Četnost není známa
. * artropatie	Četnost není známa

Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin	Četnost není známa
akutní selhání ledvin	Četnost není známa

Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh. ¹ Viz bod 4.4.

^ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků

Sitagliptin

Ve studiích sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii v porovnání s placebem byly hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, hypoglykemie, zácpa a závrať.

Metformin

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla > 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA_Jc a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až 800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno minimální zvýšení QTc, které nebylo považováno za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD07

Sitagliptin

Mechanismus účinku

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARy

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulínem

Tabulka 2: Výsledky HbA_1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby sitagliptinem a metforminem*

Studie	Střední hodnota výchozí hodnoty HbA_1c(%)	Střední změna HbA_1c(%) ve srovnání s výchozí hodnotou	Střední změna hodnoty HbA_1c(%), upravená podle placeba (95% interval spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný ke stávající léčbě metforminem¹¹(N = 453)	8,0	-0,7^T	-0,7^tí(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný ke stávající léčbě glimepiridem + metforminem¹¹(N= 115)	8,3	-0,6^T	-0,9^tí(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán ke stávající léčbě pioglitazonem + metforminem¹(N = 152)	8,8	-1,2^T	-0,7^t,í(-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán ke stávající léčbě inzulínem + metforminem ¹¹(N = 223)	8,7	-0,7§	-0,5^W(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)": sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N = 183)	8,8	-1,4^T	-1,6^t,í(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)": sitagliptin 50 mg + metformin 1 000 mg (N = 178)	8,8	-1,9^T	-2,1^t,í(-2,3, -1,8)

* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)).

^T Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a výchozí hodnoty.

^J p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.

¹¹ HbA_Jc (%) ve 24. týdnu.

¹ HbAi_c (%) ve 26. týdnu.

19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

Metformin

Mechanismus účinku

Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:

- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,

- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání autilizaci glukózy na periferii,

- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Klinická účinnost a bezpečnost

- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem (29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou

(43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0034

- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem: metformin

7,5 příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,017

- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků,

(p = 0,011) a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem

v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,021)

- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin

11 příhod/1 000 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA_Jc mezi

2 004 pacientů ve věku > 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA_1c mezi skupinami se sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

	Sitagliptin 100 mg		Placebo		Hazard ratio (95% CI)	p-hodnota*
	N (%)	Incidence na 100 paciento-roků*	N (%)	Incidence na 100 paciento-roků*	Hazard ratio (95% CI)	p-hodnota*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů	7 332		7 339		0,98 (0,89- 1,08)	<0,001
Primární složený cíl (Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89- 1,08)	<0,001
Sekundární složený cíl (Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89-1,10)	<0,001
Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89-1,19)	0,711
Každý infarkt myokardu (fatální i nefatální)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81 - 1,11)	0,487
Každá cévní mozková příhoda (fatální i nefatální)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79-1,19)	0,760
Hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70-1,16)	0,419
Úmrtí z jakékoli příčiny	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90-1,14)	0,875
Hospitalizace pro srdeční selhání*	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83- 1,20)	0,983

* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 x (celkový počet pacientů s > 1 příhodou během určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).

* Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Efficib

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek přípravku Efficib.

Sitagliptin

Absorpce

Distribuce

Biotransformace

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně podobná.

Porucha funkce ledvin

Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s poruchou funkce ledvin klasifikovanou podle clearance kreatininu jako mírnou (50 až <80 ml/min), středně těžkou (30 až <50 ml/min) a těžkou (< 30 ml/min) i hemodialyzovaní pacienti v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD).

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin nedošlo ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci ke klinicky významnému vzestupu plazmatické koncentrace sitagliptinu. Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci bylo přibližně dvojnásobné zvýšení hodnoty AUC sitagliptinu v plazmě pozorováno u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a přibližně čtyřnásobné zvýšení u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u hemodialyzovaných pacientů s ESRD. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3- až 4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky).

Porucha funkce jater

Starší jedinci

Pediatrická populace

U dětských pacientů nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů

Metformin

Absorpce

Distribuce

Biotransformace

Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Efficib nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem. Sitagliptin

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly v souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí účinky sitag liptinu.

Metformin

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

mikrokrystalická celulóza (E460) povidon K29-32 (E1201) natrium-lauryl-sulfát natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety: polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek (E553b) oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledné blistry (PVC/PE/PVDC a hliník).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/457/008

EU/1/08/457/009

EU/1/08/457/010

EU/1/08/457/011

EU/1/08/457/012

EU/1/08/457/013

EU/1/08/457/014

EU/1/08/457/016

EU/1/08/457/018

EU/1/08/457/021

EU/1/08/457/022

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dipozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Shotton Lane, Cramlington Northumberland NE23 3JU Velká Británie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Efficib 50 mg/850 mg potahované tablety sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající sitagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 112 potahovaných tablet 168 potahovaných tablet 180 potahovaných tablet 196 potahovaných tablet 50 x 1 potahovaná tableta

Vícenásobné balení (multi-pack) obsahující 196 (2 balení po 98) potahovaných tablet Vícenásobné balení (multi-pack) obsahující 168 (2 balení po 84) potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/457/001 14 potahovaných tablet EU/1/08/457/002 28 potahovaných tablet EU/1/08/457/003 56 potahovaných tablet EU/1/08/457/019 60 potahovaných tablet EU/1/08/457/004 112 potahovaných tablet EU/1/08/457/005 168 potahovaných tablet EU/1/08/457/020 180 potahovaných tablet EU/1/08/457/006 196 potahovaných tablet EU/1/08/457/007 50 x 1 potahovaná tableta EU/1/08/457/015 196 (2 x 98) potahovaných tablet EU/1/08/457/017 168 (2 x 84) potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Efficib 50 mg 850 mg

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA pro vícenásobné balení (multi-pack) obsahující 2 balení - bez Blue boxu - 50 mg/850 mg potahované tablety

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Efficib 50 mg/850 mg potahované tablety sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající sitagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

98 potahovaných tablet. Součást vícenásobného balení (multi-pack), samostatně neprodejné. 84 potahovaných tablet. Součást vícenásobného balení (multi-pack), samostatně neprodejné.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/457/015

EU/1/08/457/017

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Efficib 50 mg/850 mg tablety sitagliptinum/metformmi HCl

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MSD

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Efficib 50 mg/1000 mg potahované tablety sitagliptinum/metformini hydrochloridum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricum odpovídající sitagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Vícenásobné

Efficib 50 Mg/850 Mg

4.3 Kontraindikace

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulka 1. Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických studiích se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh

4.9 Předávkování

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby sitagliptinem a metforminem*

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

6.2 Inkompatibility

6.3 Doba použitelnosti

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

6.5 Druh obalu a obsah balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

4.3 Kontraindikace

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulka 1. Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických studiích se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh

4.9 Předávkování

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby sitagliptinem a metforminem*

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

6.2 Inkompatibility

6.3 Doba použitelnosti

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

6.5 Druh obalu a obsah balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tabulka 2: Výsledky HbA_1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby sitagliptinem a metforminem*

Tabulka 2: Výsledky HbA_1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby sitagliptinem a metforminem*