Effentora 800 Mikrogramů

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Effentora 100 mikrogramů bukální tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna bukální tableta obsahuje fentanylum 100 mikrogramů (ve formě citrátu).

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 10 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Bukální tableta.

Ploché, bílé, kulaté tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „C“ na jedné straně a s „1“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Effentora je indikována k léčbě akutní ataky bolesti (breakthrough pain - BTP) u dospělých s nádorovým onemocněním, kteří již užívají udržovací terapii opioidy pro chronickou bolest při nádorovém onemocnění.

BTP je přechodná exacerbace bolesti, ke které dochází na pozadí jinak kontrolované perzistentní bolesti.

Pacienti užívající udržovací terapii opioidy jsou ti, kteří užívají nejméně 60 mg morfinu perorálně denně, nejméně 25 mikrogramů transdermálního fentanylu za hodinu, nejméně 30 mg oxykodonu denně, nejméně 8 mg hydromorfonu perorálně denně nebo ekvianalgetickou dávku jiného opioidu jeden týden nebo déle.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu by měl zahajovat lékař se zkušenostmi s terapií opioidy u pacientů s nádorovým onemocněním a měla by i nadále probíhat pod jeho dohledem. Lékaři by měli vzít v úvahu možnost zneužití fentanylu. Pacienti by měli být poučeni, aby k léčbě akutní ataky bolesti nepoužívali dvě různé formy fentanylu souběžně a aby po převodu na Effentoru zlikvidovali jakýkoli jiný přípravek obsahující fentanyl předepsaný pro léčbu BTP. Počet tablet různé síly dostupný pacientům v danou dobu by měl být co nejnižší, aby se zabránilo zaměnění a možnému předávkování.

Dávkování

Titrace dávky

Effentora by měla být individuálně titrována na „efektivní“ dávku, která zajišťuje adekvátní analgezii a minimalizuje nežádoucí účinky. V klinických studiích nebylo z denní udržovací dávky opioidů možné předpovědět efektivní dávku Effentory pro BTP .

Pacienty je zapotřebí pečlivě sledovat, dokud se efektivní dávky nedosáhne.

Titrace u pacientů nepřeváděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl

Výchozí dávka Effentory by měla být 100 mikrogramů a je podle potřeby postupně navyšována v

rozsahu dostupných sil tablet (100, 200, 400, 600, 800 mikrogramů).

Titrace u pacientů převáděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl

Kvůli odlišným absorpčním profilům se převádění nesmí provádět v poměru 1:1. Jestliže se přechází z jiného perorálního přípravku obsahujícího fentanyl-citrát, je nutná nezávislá titrace dávky přípravu Effentora, protože se biologická dostupnost jednotlivých přípravků významně liší. U těchto pacientů lze však zvážit výchozí dávku vyšší než 100 mikrogramů.

Způsob titrace

Pokud není dosaženo adekvátní analgezie do 30 minut od počátku podání jedné tablety, lze během titrace užít druhou tabletu Effentory stejné síly.

Jestliže léčba epizody BTP vyžaduje více než jednu tabletu, mělo by se při léčbě další epizody BTP zvážit zvýšení dávky na další vyšší dostupnou sílu.

Během titrace lze použít více tablet: k léčbě jednorázové epizody BTP během titrace dávky se mohou užít až čtyři 100mikrogramové nebo až čtyři 200mikrogramové tablety podle následujícího schématu:

• Jestliže počáteční 100mikrogramová tableta nebude účinná, lze pacientovi doporučit, aby léčil další epizodu BTP dvěma 100mikrogramovými tabletami. Doporučuje se, aby se na každou stranu úst vkládala jedna tableta. Jestliže bude tato dávka efektivní, léčba následných epizod BTP může pokračovat jednou 200mikrogramovou tabletou Effentory.

• Jestliže jedna 200mikrogramová tableta Effentory (nebo dvě 100mikrogramové tablety) nebude považována za účinnou, lze pacientovi doporučit při další epizodě BTP užití dvou 200mikrogramových tablet (nebo čtyř 100mikrogramových tablet). Doporučuje se na každou stranu úst vkládat dvě tablety. Jestliže je tato dávka efektivní, léčba následných epizod BTP může pokračovat jednou 400mikrogramovou tabletou Effentory.

• Pro titraci na 600 mikrogramů a 800 mikrogramů by se měly používat 200mikrogramové tablety.

Dávky nad 800 mikrogramů nebyly v klinických studiích hodnoceny.

K léčbě žádné individuální epizody BTP by se neměly používat více než dvě tablety s výjimkou titrací, kdy se používají až čtyři tablety, jak je uvedeno výše.

Během titrace by pacienti měli před léčbou další epizody BTP počkat nejméně 4 hodiny.

Udržovací léčba

Jakmile byla během titrace stanovena účinná dávka, pacienti by měli pokračovat v užívání této dávky jako jediné tablety příslušné síly. Jednotlivé epizody BTP mohou být různé intenzity, a je možné, že se potřebná dávka Effentory v průběhu času zvýší v důsledku progrese základního nádorového onemocnění. V takových případech může být užita druhá tableta Effentory o stejné síle. Potřebuje-li pacient užít druhou tabletu Effentory během několika po sobě následujících epizod, obvyklá udržovací dávka musí být nastavena znovu (viz níže). Při udržovací léčbě by pacienti měli před léčbou další epizody BTP počkat nejméně 4 hodiny.

Znovunastavení dávky

Udržovací dávka Effentory by se měla zvyšovat, bude-li pacient během několika po sobě jdoucích epizod BTP vyžadovat více než jednu tabletu na jednu epizodu BTP. Pro znovunastavení dávky platí stejné zásady jako pro titraci dávky (viz popis výše).

Znovunastavení dávky základní léčby opioidy může být potřebné v případě, že pacienti trpí více než čtyřmi epizodami BTP za 24 hodin.

Ukončení léčby

Effentora by měla být okamžitě vysazena, pokud pacient již dále nemá epizody BTP. Léčba trvalé chronické bolesti by měla pokračovat podle doporučení.

Pokud je nutné ukončení veškeré opioidní léčby, musí být pacient pečlivě sledován lékařem, aby bylo

možné zvládnout riziko účinků náhlého vysazení.

Poruchy funkce jater nebo ledvin:

Pacientům se středně závažnými až závažnými poruchami funkce jater nebo ledvin je Effentoru třeba podávat s opatrností (viz bod 4.4).

Pacienti s xerostomií:

Pacientům s xerostomií se doporučuje, aby se před podáním Effentory napili vody, aby došlo ke zvlhčení ústní dutiny. Pokud ani přes toto doporučení nedochází k dostatečnému rozpouštění tablety, může být vhodné zvolit jinou terapii.

Použití u starších pacientů (nad 65 let):

V klinických studiích inklinovali pacienti nad 65 let k titraci nižší efektivní dávky než mladší pacienti. Při titraci dávky Effentory u starších pacientů se doporučuje zvýšená opatrnost.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost Effentory u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena. Nej sou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Jakmile je Effentora jednou vystavena působení vlhkosti, začne se rozpouštět, a tím dochází k uvolnění léčivé látky. Proto je zapotřebí pacienty poučit, aby neotevírali blistr, dokud nebudou připraveni vložit tabletu do úst.

Otevření blistrového balení

Pacienti by měli být poučeni, ABY SE NEPOKOUŠELI protlačovat tabletu blistrem, protože tím by se bukální tableta mohla poškodit. Správná metoda uvolňování tablety z blistru je:

Od blistrové karty je nutné oddělit jednu blistrovou část jejím odtržením podle perforací. Blistr se poté ohne podle linie vytištěné na podkladové fólii ve vyznačených místech. Podkladovou fólii je nutné poté sloupnout, aby se odhalila tableta.

Pacienty je nutno upozornit, aby se nepokoušeli tabletu rozdrtit nebo rozdělit.

Po vyjmutí z blistrového obalu by se tableta již neměla dále uchovávat, protože nelze zaručit její neporušenost a může nastat riziko náhodného vystavení tablety vnějším vlivům.

Podání tablety

Je zapotřebí, aby pacienti ihned po vyjmutí tablety Effentory z blistru ji okamžitě vložili celou do dutiny ústní (nedaleko stoličky mezi tvář a dáseň).

Tableta Effentory se nesmí cucat, kousat ani polykat, protože by to mělo za následek nižší koncentrace v plazmě, než když se tableta užívá podle pokynů.

Effentoru je zapotřebí umístit do ústní dutiny a udržet ji v ní po dobu, která umožní rozpad tablety, což obvykle trvá přibližně 14 až 25 minut.

Alternativně může být tableta umístěna pod jazyk (viz bod 5.2).

Přibližně po 30 minutách, pokud ještě zůstanou zbytky tablety Effentory v ústech, mohou být spolknuty a zapity sklenicí vody.

Zdá se, že doba, které je zapotřebí k úplnému rozpadu tablety po orálním podání, neovlivňuje časnou systémovou expozici fentanylu.

Po dobu, kdy je tableta v dutině ústní, by pacienti neměli jíst ani pít.

V případě podráždění sliznice dutiny ústní se doporučuje změnit umístění tablety.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti bez udržovací léčby opioidy, protože zde existuje zvýšené riziko respirační deprese.

Závažná respirační deprese nebo závažná obstrukční plicní onemocnění.

Léčba jiné akutní bolesti, než bolesti průlomové.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti a jejich pečovatelé musí být informováni, že Effentora obsahuje léčivou látku v množství, které může být zvláště pro dítě fatální. Proto musí být všechny tablety uchovávány mimo dohled a dosah dětí.

Pro minimalizaci rizik nežádoucích účinků souvisejících s opioidy a pro rozpoznání účinné dávky je naprosto nevyhnutelné, aby zdravotnický personál pacienty během titrace pečlivě sledoval.

Je důležité, aby se stabilizovala léčba dlouhodobě působícími opioidy používaná k léčbě perzistentní bolesti pacienta dříve, než bude zahájena terapie Effentorou, a aby se u pacienta během užívání Effentory pokračovalo v léčbě dlouhodobě působícími opioidy.

Respirační deprese

Jako u všech opioidů i tady existuje v souvislosti s použitím fentanylu nebezpečí klinicky významné respirační deprese. Nesprávný výběr pacientů (např. použití u pacientů bez udržovací léčby opiátem) a / nebo nesprávné dávkování mohou mít fatální následky při použití Effentory stejně jako u jiných přípravků obsahujících fentanyl.

Přípravek Effentora by měl být užíván pouze za podmínek uvedených v bodu 4.1.

Chronická obstrukční plicní nemoc

Zvláštní pozornosti je zapotřebí při titraci Effentory u pacientů s nezávažným chronickým obstrukčním plicním onemocněním nebo jinými zdravotními obtížemi, které je predisponují k respirační depresi, protože i normální terapeutické dávky Effentory mohou dále snižovat respirační úsilí až do bodu respiračního selhání.

Zvýšený nitrolební tlak, porucha vědomí

Effentora by se měla podávat pouze za zvýšené opatrnosti u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence CO₂, například u pacientů s prokazatelně zvýšeným intrakraniálním tlakem nebo s poruchou vědomí. U pacientů s poraněním hlavy mohou opioidy zastírat klinický průběh a měly by se používat pouze tehdy, je-li to klinicky oprávněné.

Srdeční onemocnění

Fentanyl může způsobit bradykardii. Fentanyl by měl být používán s opatrností u pacientů s předchozími nebo stávajícími bradyarytmiemi.

Selhání jater a ledvin

Dále by Effentora měla být podávána s opatrností pacientům s poruchou renálních či jaterních funkcí (viz bod 4.4). Vliv poškození jater a ledvin na farmakokinetiku léčivého přípravku nebyl hodnocen, ovšem při intravenózním podání se ukázalo, že se clearance fentanylu u poškození jater a ledvin kvůli změnám v metabolické clearance a plazmových proteinech změnila. Po podání Effentory může zhoršená funkce jater a ledvin zvýšit jak biologickou dostupnost spolknutého fentanylu, tak snížit jeho systémovou clearance, což by mohlo vést ke zvýšení a prodloužení účinku opioidů. Proto je zapotřebí zvláštní opatrnost během titrace u pacientů se středně těžkým nebo těžkým poškozením jater nebo ledvin.

Je nutné pečlivě zvážit podání pacientům s hypovolémií a hypotenzí.

Serotoninový syndrom

Opatrnost se doporučuje při současném podání přípravku Effentora s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní neurotransmiterové systémy.

K vývoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu může dojít při současném užití se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a s léčivými přípravky, které ovlivňují metabolismus serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy [IMAO]). K tomu může dojít v rámci doporučeného dávkování.

Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, koma), nestabilitu autonomního systému např. tachykardie, kolísání krevního tlaku, hypertermie), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexie, porucha koordinace, rigidita), gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem).

V případě podezření na serotoninový syndrom je nutno ukončit léčbu přípravkem Effentora. Tolerance, závislost

Při opakovaném podávání opioidů, jako je například fentanyl, se může rozvinout tolerance a fyzická a/nebo psychická závislost. Nicméně iatrogenní závislost po terapeutickém použití opioidů je vzácná.

Kontrolovaná sodíková dieta

Tento léčivý přípravek obsahuje 10 mg sodíku v jedné tabletě. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Anafylaxe a hypersenzitivita

Anafylaxe a hypersenzitivita byly hlášeny v souvislosti s použitím perorálních fentanylových přípravků absorbovaných sliznicí (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fentanyl je metabolizován hlavně isoenzymovým systémem 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4). Při souběžném podávání Effentory s léčivy, která ovlivňují aktivitu CYP3A4, může proto dojít k potenciálním interakcím. Současné podávání s látkami, které indukují aktivitu 3A4, může snižovat účinnost Effentory. Souběžné používání Effentory se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavirem, ketokonazolem, itrakonazolem, troleandomycinem, klaritromycinem a nelfinavirem) nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. amprenavirem, aprepitantem, diltiazemem, erytromycinem, flukonazolem, fosamprenavirem, grapefruitovou šťávou a verapamilem) může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu a potenciálně zapříčinit závažné nežádoucí účinky včetně fatální respirační deprese. Pacienti užívající Effentoru souběžně se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4 by měli být pečlivě sledováni po delší dobu. Zvýšení dávky je nutné provádět s opatrností.

Souběžné používání jiných látek tlumících centrální nervový systém včetně jiných opioidů, sedativ nebo hypnotik, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů, muskuloskeletálních relaxacií, sedativních antihistaminik a alkoholu může stupňovat depresivní účinky.

Používání Effentory se nedoporučuje u pacientů, kteří během posledních 14 dnů užívali inhibitory monoaminooxidázy (MAO), protože se může objevit závažná a nepředvídatelná potenciace opioidních analgetik inhibitory MAO.

Současné podávání částečných opioidových agonistů/antagonistů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidovým receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu, přičemž mohou vyvolat abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech.

Serotonergní léky

Současné podávání fentanylu se serotonergní látkou, jako je inhibitor zpětného vychytávání seronotinu (SSRI), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitor monoaminooxidázy (IMAO), může zvýšit riziko serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohroužjící stav.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití fentanylu u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Effentora by neměla být podávána v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Po dlouhodobém podávání může fentanyl způsobovat abstinenční příznaky u novorozenců. Nedoporučuje se používat fentanyl na začátku porodu a během něj (včetně císařského řezu), protože fentanyl prochází placentou a může u plodu vyvolat respirační depresi. Pokud se Effentora bude podávat, mělo by být pro dítě snadno dostupné antidotum.

Kojení

Fentanyl přechází do mateřského mléka a může vyvolávat sedaci a respirační depresi u kojeného dítěte. Kojící ženy by neměly fentanyl používat, a kojení by neměly znovu zahájit dříve než 5 dnů po posledním podání fentanylu.

Fertilita

Údaje o podávání těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly negativní vliv na fertilitu samců. (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Opioidní analgetika však zhoršují mentální a/nebo fyzickou schopnost požadovanou pro provádění potenciálně nebezpečných úkolů (např. řízení vozidla nebo obsluha stroje). Pacienti musí být poučeni, aby při užívání Effentory neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud budou cítit ospalost, závratě či se jim zhorší vidění, a aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud nebudou vědět, jak na ni reagují.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U Effentory lze očekávat typické nežádoucí účinky opioidů. S pokračujícím používáním léčivého přípravku jejich intenzita klesá či mizí s tím, jak je pacient titrován na nejvhodněj ší dávku. Ovšem nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou respirační deprese (potenciálně vedoucí k apnoe a respirační zástavě), oběhová deprese, hypotenze a šok a všichni pacienti by proto měli být pečlivě sledováni.

Klinické studie Effentory byly navrženy tak, aby hodnotily bezpečnost a účinnost léčby BTP. Všichni pacienti rovněž užívali k léčbě perzistentní bolesti souběžně opioidy, například morfin s řízeným uvolňováním nebo transdermální fentanyl. Proto není možné s konečnou platností oddělit účinky Effentory samotné.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při podávání Effentory a/nebo dalších přípravků obsahujících fentanyl během klinických studií a ze zkušeností z období po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže jako upřednostňovaný termín MedDRA a seřazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence (frekvence jsou definované jako: velmi časté >1/10, časté >1/100 až <1/10, méně časté >1/1 000 až <1/100, vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit); v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Infekce a infestace		Orální kandidóza	Faryngitida	Orální pustula
Poruchy krve a lymfatického systému		Anémie Neutropenie	Trombocyto- penie
Poruchy imunitního systému				Hypersenzitivita
Endokrinní poruchy				Hypogonadismus
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie
Psychiatrické poruchy		Deprese Anxieta Stav zmatenosti Nespavost	Euforická nálada Nervozita Halucinace Vizuální halucinace Změny duševního stavu Závislost na léku (návyk) Ztráta orientace
Poruchy nervového systému	Závratě Bolest hlavy	Dysgeusie Spavost Letargie Třes Sedace Hypestézie Migréna	Snížená hladina vědomí Porucha pozornosti Porucha rovnováhy Dysartrie	Kognitivní porucha Motorická dysfunkce	Ztráta vědomí Křeče
Poruchy oka			Poruchy vidění Okulární hyperémie Rozmazané vidění Snížená ostrost vidění	Abnormální pocit v oku Fotopsie
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo Tinnitus Ušní diskomfort
Srdeční poruchy		Tachykardie	Bradykardie

	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Cévní poruchy		Hypotenze Hypertenze	Zrudnutí Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe Faryngo- laryngeální bolest	Respirační deprese Syndrom spánkové apnoe		Respirační zástava
Gastrointestiná lní poruchy	Nauzea Zvracení	Zácpa Stomatitida Sucho v ústech Průjem Bolesti v břišní krajině Gastroezofa- geální reflux Žaludeční diskomfort Dyspepsie Bolest zubů	Ileus Ulcerace v ústech Orální hypestézie Orální diskomfort Odbarvení sliznice úst Porucha orální měkké tkáně Pálení jazyka Puchýře na jazyku Bolest dásní Ulcerace jazyka Onemocnění jazyka Ezofagitida Rozpraskané rty Zubní onemocnění	Puchýře na sliznici úst Suché rty
Poruchy jater a žlučových cest			Dilatace žlučových cest
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Pruritus Hyperhidróza Vyrážka	Studený pot Otok obličeje Generalizovaný pruritus Alopécie	Onychorexe
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie Bolesti v zádech	Záškuby ve svalech Svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest			Močová retence

	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Reakce v místě podání včetně krvácení, bolesti, vředu, dráždění, parestézie anestézie, erytému, edému, otoku a puchýřků	Periferní edém Únava Astenie Abstinenční syndrom po vysazení léčiva Zimnice	Malátnost Zpomalenost Diskomfort hrudníku Abnormální pocit Pocit paniky Žízeň Pocit chladu Pocit horkosti		Pyrexie
Vyšetření		Snížení tělesné hmotnosti	Snížení počtu krevních destiček Zvýšení srdeční frekvence Snížení hematokritu Snížení hemoglobinu
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Pád

Popis vybraných nežádoucích účinků

Při opakovaném podávání opioidů, jako je např. fentanyl, se může vyvinout tolerance, fyzická a/nebo psychická závislost.

U transmukózně podávaného fentanylu byly zaznamenány příznaky po vysazení opioidů, jako jsou např. nauzea, zvracení, průjem, anxieta, zimnice, třes a pocení.

Při předávkování byly zaznamenány ztráta vědomí a respirační zástava.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny reakce hypersenzitivity jako jsou vyrážka, erytém, otoky rtů a tváře a kopřivka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Očekává se, že příznaky předávkování fentanylem budou svojí povahou podobné příznakům u intravenózně podávaného fentanylu a jiných opioidů, a jsou rozšířením jeho farmakologických působení, kdy nejzávažnějšími účinky jsou změna duševního stavu, ztráta vědomí, hypotenze, respirační deprese, respirační tíseň a respirační selhání, které v minulosti vedly k úmrtí.

Bezprostřední léčba předávkování opioidy zahrnuje vyjmutí bukální tablety Effentory, pokud je stále ještě v ústech, zajištění dýchacích cest pacienta, fyzickou a verbální stimulaci pacienta, zhodnocení úrovně vědomí, stavu ventilace a oběhu a asistovanou ventilaci (podporu dýchání), bude-li to nutné.

Pro léčbu předávkování (náhodné požití) u osoby dříve neléčené opioidy je nutné získat intravenózní přístup a podávat podle klinické indikace naloxon nebo jiné antagonisty opioidů. Doba trvání respirační deprese po předávkování může být delší než účinky působení antagonisty opioidů (např. poločas naloxonu se pohybuje v rozmezí 30 až 81 minut) a může být nezbytné opakované podání). Podrobnosti o takovém použití naleznete v Souhrnu údajů o přípravku příslušného antagonisty opioidů.

Pro léčbu předávkování u pacientů udržovaných na opioidech je zapotřebí získat intravenózní přístup. V některých případech může být zaručeným způsobem léčby uvážlivé používání naloxonu nebo jiného antagonisty opioidů, ale je to spojeno s rizikem vyvolání akutního abstinenčního syndromu.

Přestože nebyla po použití Effentory pozorována svalová ztuhlost narušující respiraci, může k ní u fentanylu a jiných opioidů dojít. Jestliže k ní dojde, je zapotřebí ji léčit pomocí asistované ventilace, podáním antagonisty opioidů a v poslední řadě podáním látky blokující neuromuskulární převod.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika; opioidy; ATC kód: N02AB03.

Fentanyl je opioidní analgetikum, které převážně interaguje s opioidním p-receptorem. Jeho primární terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Sekundárními farmakologickými účinky jsou respirační deprese, bradykardie, hypotermie, zácpa, mióza, fyzická závislost a euforie.

Analgetické účinky fentanylu souvisí s jeho hladinou v plazmě. Obecně platí, že efektivní koncentrace a koncentrace, při níž se projevuje toxicita, rostou se zvyšující se tolerancí na opioidy. Rychlost vývoje tolerance se u jednotlivců ve velké míře liší. Proto je nutné dávku Effentory titrovat individuálně, aby se dosáhlo požadovaného účinku (viz bod 4.2).

Agonisté opioidních p-receptorů včetně fentanylu vytváří dávkově dependentní respirační depresi. Riziko respirační deprese je nižší u pacientů podstupujících chronickou opioidní léčbu, protože se u nich vyvine tolerance na účinky respiračních depresantů.

Bezpečnost a účinnost Effentory byla vyhodnocena u pacientů užívajících léčivo při nástupu epizody akutní ataky bolesti. Preventivní používání Effentory u předvídatelných epizod bolestí nebylo v klinických hodnoceních zkoumáno. Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie se zkříženým uspořádáním zahrnující celkem 248 pacientů s BTP a nádorovým onemocněním, kteří uváděli průměrně 1 až 4 epizody BTP denně při udržovací opioidní terapii. Během počáteční otevřené fáze byli pacienti titrováni na efektivní dávku Effentory. Pacienti, u nichž byla rozpoznána efektivní dávka, vstoupili do dvojitě zaslepené fáze studie. Proměnnou primární účinnost představovalo hodnocení intenzity bolesti pacientem. Pacienti hodnotili intenzitu bolesti na jedenáctistupňové stupnici. Pro každou epizodu BTP byla intenzita bolesti hodnocena před a po léčbě v několika bodech.

Šedesát sedm procent pacientů mohlo být titrováno na efektivní dávku.

V pivotní klinické studii (studie 1) byla primárním cílovým bodem průměrná suma rozdílů ve skóre intenzity bolesti z podávání do 60 minut včetně (SPID60), která byla statisticky signifikantní v porovnání s placebem (p<0,0001).

SPID60 průměr (+/- SD)

EFFENT ORA=9,7(5,5 8) p<0,0001

Placebo=4,9(4,38)

5------ř

120

Doba od podám hodnoceného léčiva (minuty)

Léčená skupina ^{x x x} EFFENT ORA

Placebo

+ p<0.0001 Effentora versus placebo ve prospěch Effentory, analýzou odchylky

PID= rozdíl intensity bolest; SEM=standardni chyba prumeru

Studie 2: Průměrný (+/- SEM) rozdíl intenzity bolesti v časové fázi (plna množina analýzy)

SPID30 průměrný (+/- SD)

EFFENTORA=3,2(2,60) p<0,0001

Placebo=2,0(2,21)

120

Doba od podám hodnoceného léčiva (minuty)

Eéčená skupina ^{x x x} EFFENT ORA

★★★

Placebo

p<0,01 Effentora versus placebo, ve prospěch Effentory, jednovýberovym párovým Wilcoxonovým

testem

+ p<0,0001 Effentora versus placebo,ve prospěch Effentory, jednovýberovým párovým

Wilcoxonovym testem

PID=rozdil mtenzity bolesti; SEM=standardm chyba prumeru

V druhé pivotní studii (studie 2) byl primárním cílovým bodem SPID30, který byl rovněž statisticky významný ve srovnání s placebem (p<0,0001).

Statisticky významné zlepšení v rozdílu intenzity bolesti bylo pozorováno u Effentory naproti placebu již po 10 minutách ve studii 1 a již po 15 minutách ve studii 2 (nejčasnější naměřený časový interval). Tyto rozdíly zůstávaly nadále statisticky významné v každé časové fázi všech jednotlivých studií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecný úvod

Fentanyl je vysoce lipofilní a může se velmi rychle absorbovat ústní sliznicí a pomaleji konvenční gastrointestinální cestou. Fentanyl podléhá metabolismu prvního průchodu v játrech a střevnímu metabolismu a jeho metabolity se nepodílejí na terapeutickém účinku fentanylu.

Effentora pracuje s technologií využívající efervescentní reakce, která zvyšuje rychlost a rozsah fentanylu absorbovaného sliznicí dutiny ústní. Přechodné změny pH doprovázející efervescentní reakci mohou optimalizovat rozpouštění (při nižším pH) a průnik membránou (při vyšším pH).

Doba zdržení (definovaná jako časový úsek, který je zapotřebí k úplnému rozrušení tablety po orálním podání), neovlivňuje časnou systémovou expozici fentanylu. Srovnávací studie jedné 400 mikrogramové tablety Effentory podané buď bukálně (tj. mezi tvář a dáseň) nebo sublingválně splnila kritéria bioekvivalence.

Účinek poškození ledvin či jater na farmakokinetiku Effentory nebyl studován.

Absorpce:

Po orálním podání Effentory se fentanyl snadno absorbuje s absolutní biologickou dostupností 65%. Absorpční profil Effentory je převážně výsledkem počáteční rychlé absorpce z ústní sliznice s vrcholovými koncentracemi v plazmě po odběru vzorku žilní krve, kterého se dosahuje do hodiny po orálním podání. Přibližně 50% celkové podané dávky se rychle absorbuje přes mukózu a je systémově dostupné. Zbývající polovina celkové dávky je spolknuta a pomalu se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Přibližně 30 % z tohoto spolknutého množství (50 % celkové dávky) uniká eliminaci při prvním průchodu játry a střevem a stává se systémově dostupným.

Hlavní farmakokinetické parametry jsou uvedeny v následující tabulce:

Farmakokinetické _parametry¹ u dospělých _pacientů užívajících Effentoru

F arm akokinetický parametr (průměr)	Effentora 400 mikrogramů
Absolutní biologická dostupnost	65% (±20%)
Podíl absorbovaný transmukosálně	48% (±31,8%)
Tmax (minuty) ²	46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml)	1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.h/ml)	0,40 (± 0,18)
AUCo-inf (ng.h/ml)	6,48 (± 2,98)

** Údaje pro T_max prezentované jako medián (rozsah).

Ve farmakokinetických studiích, které porovnávaly absolutní a relativní biologickou dostupnost Effentory a perorálního transmukosálního fentanyl-citrátu (OTFC), byla prokázána rychlost a rozsah absorpce fentanylu u Effentory expozicí, která byla o 30 % až 50 % vyšší než u orálního transmukosálního fentanyl-citrátu. Jestliže přecházíte z jiného orálního fentanyl-citrátového přípravku, je nutná nezávislá titrace dávky Effentory, protože se biologická dostupnost u jednotlivých přípravků významně liší. U těchto pacientů je však možné zvážit výchozí dávku vyšší než 100 mikrogramů.

Průměrné koncentrace v plazmě versus čas Profily po jednotlivých dávkách EFFENTORY a OTFC u zdravých subjektů

■O- 400 mcg EFFENTORA

Data OTFC byla upravena (800 mikrogramů na 400 mikrogramů)

V klinické studii pacientů s mukositidou stupně 1 byly pozorovány u Effentory rozdíly v expozici. C_max a AUC_0-8 byly o 1% v prvním a 25% v druhém případě vyšší u pacientů s mukositidou

v porovnání s pacienty bez mukositidy. Zjištěné rozdíly nebyly klinicky signifikantní.

Distribuce

Fentanyl je vysoce lipofilní a dobře se distribuuje vaskulárním systémem s velkým aparentním distribučním objemem. Po orálním podání Effentory podléhá fentanyl počáteční rychlé distribuci, která představuje rovnováhu fentanylu mezi plazmou a vysoce perfúzními tkáněmi (mozek, srdce a plíce). Následně se fentanyl redistribuuje mezi kompartmenty hlubokých tkání (svaly a tuk) a plazma.

Vazba fentanylu na plazmatické proteiny činí 80 až 85%. Hlavním vazebním proteinem je alfa-1-acido glykoprotein, ale do určité míry přispívá jak albumin, tak lipoproteiny. S acidózou roste volná frakce fentanylu.

Biotransformace

V klinických studiích nebyly charakterizovány metabolické cesty po orálním podání Effentory. Fentanyl je metabolizován v játrech a ve střevní sliznici na norfentanyl izoformou CYP3A4. Norfentanyl nebyl ve studiích se zvířaty farmakologicky aktivní. Více než 90 % podané dávky fentanylu se eliminuje biotransformací na N-dealkylované a hydroxylované neaktivní metabolity.

Eliminace

Po intravenózním podání fentanylu je močí bez změny vylučováno méně než 7 % podané dávky a pouze asi 1 % se vylučuje nezměněné stolicí. Metabolity se vylučují hlavně močí, zatímco exkrece stolicí je méně důležitá.

Po podání Effentory je terminální eliminační fáze fentanylu výsledkem redistribuce mezi plazmou a kompartmentem hluboké tkáně. Tato fáze eliminace je pomalá, výsledkem je medián poločasu konečné eliminace tm přibližně 22 hodin po orálním podání efervescentní formy a přibližně 18 hodin po intravenózním podání. Celková clearance fentanylu v plazmě po intravenózním podání je přibližně 42 l/h.

Linearita/nelinearita

Byla prokázána dávková proporcionalita od 100 mikrogramů do 1 000 mikrogramů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie embryo-fetální vývojové toxicity provedené na potkanech a králících nezjistily žádné malformace či vývojové odchylky způsobené látkou podávanou v období organogeneze.

Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů byl při vysokých dávkách

(300 mcg/kg/den) zaznamenán účinek zprostředkovaný samcem, který je považován za sekundární k

sedativním účinkům fentanylu ve studiích na zvířatech.

Ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byla míra přežití potomstva signifikantně snížena při dávkách, které vedly k závažné toxicitě pro matku. Dalšími nálezy u mláďat F1 generace při dávkách toxických pro matku byly opožděný fyzický vývoj, a opožděný vývoj senzorických funkcí, reflexů a chování. Tyto účinky by mohly představovat buď nepřímé účinky změny mateřské péče a/nebo snížené míry kojení, nebo přímý účinek fentanylu na mláďata.

Studie karcinogenity (26 týdenní dermální alternativní biologické zkoušky na Tg.AC transgenních myších, dvouletá studie subkutánní karcinogenity u potkanů) s fentanylem neodhalily žádná zjištění svědčící o onkogenním potenciálu. Hodnocení vzorků mozku ze studie kancerogenity u potkanů odhalilo mozkové léze u zvířat, kterým byly podávány vysoké dávky fentanyl citrátu. Význam těchto nálezů pro člověka není známý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Hydrogenuhličitan sodný Uhličitan sodný Kyselina citronová Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hliníkový laminovaný blistr z fólie PVC/hliník/polyamid/PVC s vrchní krycí vrstvou z papíru/polyesteru.

Blistrová balení se dodávají v krabičkách po 4 nebo 28 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Pacienti a osoby o ně pečující musí být informováni, aby zlikvidovali jakékoliv neotevřené tablety, které zbudou z předepsaného množství, jakmile jich více nebude zapotřebí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/441/001 -002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20 února,2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Effentora 200 mikrogramů bukální tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna bukální tableta obsahuje fentanylum 200 mikrogramů (ve formě citrátu).

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 20 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Bukální tableta.

Ploché, bílé, kulaté tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „C“ na jedné straně a s „2“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

BTP je přechodná exacerbace bolesti, ke které dochází na pozadí jinak kontrolované perzistentní bolesti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Titrace dávky

Pacienty je zapotřebí pečlivě sledovat, dokud se efektivní dávky nedosáhne.

Titrace u pacientů nepřeváděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl

Výchozí dávka Effentory by měla být 100 mikrogramů a je podle potřeby postupně navyšována

v rozsahu dostupných sil tablet (100, 200, 400, 600, 800 mikrogramů).

Titrace u pacientů převáděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl

Způsob titrace

Pokud není dosaženo adekvátní analgezie do 30 minut od počátku podání jedné tablety, lze během titrace užít druhou tabletu Effentory stejné síly.

Jestliže léčba epizody BTP vyžaduje více než jednu tabletu, mělo by se při léčbě další epizody BTP zvážit zvýšení dávky na další vyšší dostupnou sílu.

• Pro titraci na 600 mikrogramů a 800 mikrogramů by se měly používat 200mikrogramové tablety.

Dávky nad 800 mikrogramů nebyly v klinických studiích hodnoceny.

K léčbě žádné individuální epizody BTP by se neměly používat více než dvě tablety s výjimkou titrací, kdy se používají až čtyři tablety, jak je uvedeno výše.

Během titrace by pacienti měli před léčbou další epizody BTP počkat nejméně 4 hodiny.

Udržovací léčba

Znovunastavení dávky

Znovunastavení dávky základní léčby opioidy může být potřebné v případě, že pacienti trpí více než čtyřmi epizodami BTP za 24 hodin.

Ukončení léčby

Effentora by měla být okamžitě vysazena, pokud pacient již dále nemá epizody BTP. Léčba trvalé chronické bolesti by měla pokračovat podle doporučení.

Pokud je nutné ukončení veškeré opioidní léčby, musí být pacient pečlivě sledován lékařem, aby bylo

možné zvládnout riziko účinků náhlého vysazení..

Poruchy funkce jater nebo ledvin:

Pacientům se středně závažnými až závažnými poruchami funkce jater nebo ledvin je Effentoru třeba podávat s opatrností (viz bod 4.4).

Pacienti s xerostomií:

Použití u starších _pacientů (nad 65 let):