Příbalový Leták

Ecansya 300 Mg

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Ecansya 150 mg potahované tablety Ecansya 300 mg potahované tablety Ecansya 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg, 300 mg nebo 500 mg. Pomocná látka se známým účinkem:

Ecansya 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg bezvodé laktózy.

Ecansya 300 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg bezvodé laktózy.

Ecansya 500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety (tableta)

Ecansya 150 mg potahované tablety jsou oválné, bikonvexní tablety světle broskvové barvy, 11,4 mm dlouhé a 5,3 mm široké s vyznačeným nápisem „150“ na jedné straně a hladké na druhé straně. Ecansya 300 mg potahované tablety jsou oválné, bikonvexní tablety bílé až špinavě bělavé barvy,

14,6 mm dlouhé a 6,7 mm široké s vyznačeným nápisem „300“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Ecansya 500 mg potahované tablety jsou oválné, bikonvexní tablety broskvové barvy, 15,9 mm dlouhé a 8,4 mm široké s vyznačeným nápisem „500“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Ecansya je indikován k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

Ecansya je indikován k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Ecansya je indikován jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

Ecansya je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má zahrnovat antracyklin. Ecansya je dále indikována v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2    Dávkování a způsob podání

Ecansya má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech pacientů během prvního cyklu léčby.

V    případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena.

V    tabulce 1, resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Ecansya 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, konečníku a karcinom prsu

Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby 6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorekta a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě má být doporučená úvodní dávka kapecitabinu snížena na 800-1000 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podána před zahájením léčby cisplatinou premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu údajů

0    přípravku oxaliplatina. Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického karcinomu prsu 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající

1    hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem by měla být před zahájením léčby docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky _přípravku Ecansya

těla při úvodní dávce 1250 mg/m2

Dávka 1250 mg/m2 (dvakrát denně)

Plná dávka

Počet 150 mg tablet, 300 mg tablet a/nebo 500 mg tablet na jedno podání (každá dávka je

Snížená dávka (75%)

Snížená dávka (50%)

1250 mg/m2

podávána ráno a

večer)

950 mg/m2

625 mg/m2

Plocha tělesného povrchu (m2)

Podávaná dávka (mg)

150 mg

300 mg

500 mg

Podávaná dávka (mg)

Podávaná dávka (mg)

< 1,26

1500

-

-

3

1150

800

1,27 -1,38

1650

1

-

3

1300

800


Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu

1,39 -1,52

1800

-

1

3

1450

950

1,53 -1,66

2000

-

-

4

1500

1000

1,67 -1,78

2150

1

-

4

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

-

1

4

1800

1150

1,93 -2,06

2500

-

-

5

1950

1300

2,07 -2,18

2650

1

-

5

2000

1300

> 2,19

2800

-

1

5

2150

1450

Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu _těla při úvodní dávce 1000 mg/m2_

Dávka 1000 mg/m (dvakrát denně)

Plná dávka 1000 mg/m2

Počet 150 mg tablet, 300 mg tablet a/nebo 500 mg tablet na jedno podání (každá dávka je podávána ráno a večer)

Snížená dávka (75%)

750 mg/m2

Snížená dávka (50%)

500 mg/m2

Plocha tělesného povrchu (m2)

Podávaná dávka (mg)

150 mg

300 mg

500 mg

Podávaná dávka (mg)

Podávaná dávka (mg)

< 1,26

1150

1

-

2

800

600

1,27 -1,38

1300

-

1

2

1000

600

1,39 -1,52

1450

1

1

2

1100

750

1,53 -1,66

1600

-

2

2

1200

800

1,67 -1,78

1750

1

2

2

1300

800

1,79 - 1,92

1800

-

1

3

1400

900

1,93 -2,06

2000

-

-

4

1500

1000

2,07 -2,18

2150

1

-

4

1600

1050

> 2,19

2300

-

1

4

1750

1100

Úprava dávkování během léčby:

Obecně

Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

Stupeň

toxicity*

Změny dávky v průběhu léčebného cyklu

Úprava dávek pro příští léčebný cyklus/dávku (% úvodní dávky)

Stupeň 1

Udržovací dávka

Udržovací dávka

• Stupeň 2

-1. výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1

100 %

-2. výskyt

75%

-3. výskyt

50%

-4. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 3

-1. výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1

75%

-2. výskyt

50%

Stupeň

toxicity*

Změny dávky v průběhu léčebného cyklu

Úprava dávek pro příští léčebný cyklus/dávku (% úvodní dávky)

-3. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 4

-1. výskyt

Trvale přerušit léčbu

nebo

Pokud lékař usoudí, že pokračování léčby je v nejlepším zájmu pacienta, přerušit léčbu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 0-1

50%

-2. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie („hand-foot“ syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie

Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), má být odloženo podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi léčivými přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů:

Jaterní poškození

U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace

týkající se použití přípravku u pacientů s jatemím poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Renální poškození

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky 1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně závažným renálním poškozením před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance kreatininu 51 - 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorace a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba přípravkem Ecansya ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty však byly u pacientů > 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou.

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (> 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů > 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

-    V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m2 2x denně). Pokud u pacientů > 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci

s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinom tlustého střeva, konečníku, žaludku a prsu.

Způsob podání

Tablety přípravku Ecansya se mají spolknout a zapít vodou do 30 minut po jídle.

4.3    Kontraindikace

-    Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.

-    Hypersenzitivita na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na fluoruracil.

-    U pacientů se známou úplně chybějící aktivitou dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

-    V průběhu těhotenství a kojení.

-    U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

-    U pacientů s těžkým jaterním poškozením.

-    U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).

-    Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).

-    Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka - noha (kožní reakce ruka - noha, palmárně-plantární erytrodysestezie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestezie nebo chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených přípravkem Ecansya je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita. S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém. Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty by měla být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Jaterní poškození. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním poškozením by měli být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na < 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na < 2,5 x horní hranice normy.

Renálnípoškození. U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 3050 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD): Vzácná neočekávaná závažná toxicita (např. stomatitida, průjem, zánět sliznice, neutropenie a neurotoxicita) související s 5-FU byla připisována nedostatečné aktivitě DPD.

Pacienti s nízkou nebo chybějící DPD aktivitou enzymu podílejícího se na degradaci fluoruracilu jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných, život ohrožujících nežádoucích účinků způsobených fluoruracilem, někdy končících úmrtím. Ačkoli DPD deficit nemůže být přesně stanoven, je známo, že pacienti s určitými homozygotními nebo složenými heterozygotními mutacemi v místě DPYD genu, které mohou způsobit úplně nebo téměř úplně chybějící DPD aktivitu enzymu (jak je určeno z laboratorních testů), mají nejvyšší riziko život ohrožující toxicity někdy končící úmrtím, a proto nesmí být léčeni přípravkem Ecansya (viz bod 4.3). Nebyla prokázána žádná bezpečná dávka pro pacienty s úplně chybějící DPD aktivitou.

Pacienti s částečným deficitem DPD (jako například ti s heterozygotními mutacemi v místě DPYD genu) a u nichž lze předpokládat, že prospěch z podání přípravku Ecansya převažuje nad riziky (s přihlédnutím k vhodnosti alternativního chemoterapeutického režimu bez fluoropyrimidinu), musí být léčeni s velkou opatrností a často sledováni při úpravě dávek dle toxicity. K dispozici jsou nedostatečné údaje o doporučení konkrétní dávky u pacientů s částečnou DPD aktivitou, měřeno specifickým testem.

U pacientů s nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita s projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4 musí být léčba okamžitě přerušena. Na základě klinického zhodnocení vzniku, trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být uváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace: Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce: Přípravek Ecansya může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Ecansya má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Interakce s dalšími léčivými přípravky

Substráty cytochromu P450 2C9: Kromě warfarinu nebyly provedeny studie mezilékových interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty'. U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia jako jsou warfarin nebo fenprokumon byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem.

V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91 % zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin: Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová: Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Sorivudin a jeho analoga: Byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida: Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu (5 - DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 velké metabolity (5'- DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU. Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa: Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-2a (3 MIU/m2/den) 2000 mg/m2 ve srovnání s 3000 mg/m2 při užívání samotného kapecitabinu.

Radioterapie: Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m2 denně při podávání samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu 2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina: Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab: Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami

V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Během léčby má být používána účinná metoda antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Při léčbě kapecitabinem má být kojení přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Ecansya na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži byli zařazeni do klíčových studií s přípravkem Ecansya, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmárně-plantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.

Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účin

ků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Tělesný systém

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné/velmi

vzácné

Všechny stupně

Všechny stupně

Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 34) nebo považované za medicínsky relevantní

(zkušenosti po uvedení přípravku na trh)

Infekce a infestace

Virové herpetické infekce,

nazofaryngitida, infekce dolních dýchacích cest

Sepse, infekce močového traktu, celulitida, tonzilitida, faryngitida, orální kandidóza, chřipka, gastroenteritida, mykotická infekce, infekce, zubní abscesy

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené

Lipom

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie,

anemie

Febrilní neutropenie,

pancytopenie,

granulocytopenie,

trombocytopenie,

leukopenie,

hemolytická anemie,

zvýšení

Mezinárodního

normalizovaného

poměru (INR) /

prodloužení

protrombinového

času

Tělesný systém

Velmi časté Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Méně časté

Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 34) nebo považované za medicínsky relevantní

Vzácné/velmi

vzácné

(zkušenosti po uvedení přípravku na trh)

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Dehydratace, pokles tělesné hmotnosti

Diabetes, hypokalemie, poruchy chuti k jídlu, malnutrice, hypertriglyceridemie,

Psychiatrické

poruchy

Insomnie, deprese

Stav zmatenosti, panická ataka, depresivní nálada, pokles libida

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy, letargie, závratě, parestézie, dysgeuzie

Afázie, porucha paměti, ataxie, synkopa, porucha rovnováhy, porucha smyslového vnímání, periferní neuropatie

Toxická

leukoencefalopatie (velmi vzácné)

Poruchy oka

Zvýšené slzení, konjunktivitida, podráždění očí

Snížená zraková ostrost, diplopie

Stenóza slzovodů (vzácné), onemocnění rohovky (vzácné), keratitida (vzácné), keratitis punctata (vzácné)

Poruchy ucha a labyrintu

-

-

Vertigo, bolest ucha

Srdeční poruchy

Nestabilní angina pectoris, angina pectoris, ischemie myokardu, atriální fibrilace, arytmie, tachykardie, sinusová tachykardie, palpitace

Fibrilace komor

(vzácné),

prodloužení QT

intervalu (vzácné),

torsade de pointes

(vzácné),

bradykardie

(vzácné),

vazospasmus

(vzácné)

Cévní poruchy

Tromboflebitida

Trombóza hlubokých žil, hypertenze, petechie, hypotenze, návaly, chlad v periferních částech těla

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe, epistaxe, kašel, rýma

Plicní embolie, pneumotorax, hemoptýza, astma, námahová dušnost

Tělesný systém

Velmi časté Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Méně časté

Závažné a/nebo život ohrožující (stupeň 34) nebo považované za medicínsky relevantní

Vzácné/velmi

vzácné

(zkušenosti po uvedení přípravku na trh)

Gastrointestinální

poruchy

Průjem, zvracení, nauzea, stomatitida, bolest břicha

Gastrointestinální krvácení, zácpa, bolest horní poloviny břicha, dyspepsie, flatulence, sucho v ústech

Obstrukce střeva, ascites, enteritida, gastritida, dysfagie, bolest dolní poloviny břicha, ezofagitida, břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, kolitida, krev ve stolici

Poruchy jater a žlučových cest

Hyperbilirubinemie, abnormality jaterních testů

Žloutenka

Selhání jater

(vzácné),

cholestatická

hepatitida

(vzácné)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom

palmo-plantární

erytrodysestezie

Vyrážka, alopecie, erytém, suchá kůže, pruritus,

hyperpigmentace kůže, makulární exantém,

šupinkovatění kůže, dermatitida, poruchy pigmentace, poruchy nehtů

Puchýř, vřed na kůži, vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní reakce, palmární erytém, otok obličeje, purpura, kožní reakce na

aktinoterapii v místě předešlého ozáření

Kožní lupus erythematosus (vzácné), závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (velmi vzácné) (viz bod 4.4)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolest končetin, bolest zad, artralgie

Otok kloubu, bolest kostí, bolest v obličeji, svalová a kosterní ztuhlost, svalová slabost

Poruchy ledvin a močových cest

Hydronefróza, inkontinence moči, hematurie, nykturie, zvýšení kreatininu v krvi

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Vaginální krvácení

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava, astenie

Pyrexie, periferní edém, malátnost, bolest na hrudi

Edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce, třesavka, zvýšení tělesné teploty

Kapecitabin v kombinované léčbě

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se

vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených

kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií


kapecita

rinem vyskytovaly častěji

Tělesný systém

Velmi časté Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Vzácné/velmi

vzácné

(zkušenosti po uvedení přípravku na trh)

Infekce a infestace

Herpes zoster, infekce močového traktu, orální kandidóza, infekce horních cest dýchacích, rhinitis, chřipka, +infekce, opar

Poruchy krve a

lymfatického

systému

+Neutropenie, +leukopenie, +anemie, +neutropenická horečka, trombocytopenie

Útlum kostní dřeně, +febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Pokles chuti k jídlu

Hypokalemie, hyponatremie, hypomagnesemie, hypokalcemie, hyperglykemie

Psychiatrické

poruchy

-

Poruchy spánku, anxieta

Poruchy nervového systému

Parestezie, dysestezie, periferní neuropatie, periferní senzorická neuropatie, dysgeuzie, bolest hlavy

Neurotoxicita, tremor, neuralgie, hypersenzitivní reakce, hypestezie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Poruchy zraku, suché oči, bolest očí, poruchy vidění, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu

-

Tinitus, hypacuze

Srdeční poruchy

-

Fibrilace síní, srdeční ischemie/infarkt

Cévní poruchy

Otoky dolních končetin, hypertenze, +embolismus a trombóza

Návaly, hypotenze, hypertenzní krize, návaly horka, zánět žil

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Bolest v krku, poruchy citlivosti faryngu

Škytavka, faryngolaryngeální bolesti, dysfonie

Gastrointestinální

Zácpa, dyspepsie

Krvácení do horní části zažívacího


Tělesný systém

Velmi časté Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Vzácné/velmi

vzácné

(zkušenosti po uvedení přípravku na trh)

poruchy

traktu, vřed v ústech, gastritida, abdominální distenze, gastroezofageální refluxní onemocnění, bolest úst, dysfagie, rektální hemoragie, bolest dolní části břicha, ústní dysestezie, ústní parestezie, ústní hypestezie, břišní diskomfort

Poruchy jater a žlučových cest

-

Abnormální jaterní funkce

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, poruchy nehtů

Hyperhidróza, erytematózní vyrážka, urtikaria, noční pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, artralgie, bolest končetin

Bolest čelisti, svalové křeče, trismus, svalová slabost

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie, proteinurie, pokles renální clearance kreatininu, dysurie

Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci (vzácné)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Pyrexie, slabost, +letargie, intolerance teploty

Zánět sliznic, bolest končetin, bolest, zimnice, bolesti na hrudi, chřipkovité příznaky, +horečka, reakce související s infuzí, reakce v místě vpichu, bolest v místě infuze, bolest v místě vpichu

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

Pohmožděniny

+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené „+“ byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4):

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95% interval spolehlivosti 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus >1).

Průjem (viz bod 4.4):

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4):

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie:

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1%.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2):

Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých 60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti staří 60 let a více léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2):

Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54 % se středně závažným poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování by měla zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC06.

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k „up regulaci“ tymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu tymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,801,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% interval spolehlivosti 0,77 - 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti 0,74 - 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.

V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95% interval spolehlivosti 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m2 v intravenózní infozi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez nemoci v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem _při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo).

V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)

Lék

Úvodní dávka

Režim

FOLFOX-4

nebo

FOLFOX-4 + bevacizumab

Oxaliplatina

Leukovorin

5-fluoruracil

85 mg/m2 i.v. 2 hod.

200 mg/m2 i.v. 2 hod. 400 mg/m2 i.v. bolus, následně 600 mg/ m2 i.v. 22 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny 5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, vždy v den 1 a 2, každé 2 týdny

Placebo nebo bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny

XELOX

Oxaliplatina

130 mg/m2 i.v. 2 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

nebo

XELOX+

bevacizumab

Kapecitabin

1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně

Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu 2 týdnů (následně 1 týden bez léčby)

Placebo nebo bevacizumab

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

5-fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování.

Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**:

(EPP*: N=937; ITT**:

N=1017)

N=1017)

Poměr rizik

(97,5% interval

Populace

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

EPP

241

259

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

244

259

1,04 (0,93; 1,16)

Parametr: Celkové přežití

EPP

577

549

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

581

553

0,96 (0,83; 1,12)

DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ

Poměr rizik

(97,5% interval

Populace

Střední doba do příhody (dny)

spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

EPP

242

259

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

244

259

1,01 (0,91; 1,12)

Parametr:

Celkové přežití

EPP

600

594

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

602

596

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/mdvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl

7.6    měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce

u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs.

9.6    měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Montagnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS (progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem (200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti stuc

ie AIO KRK

XELOX +

Modifikovaná léčba XELIRI+

Poměr rizik

bevacizumab

bevacizumab

95% interval

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

spolehlivosti

p-hodnota

Přežití bez progrese po 6 měsících

ITT

76 %

84 %

95% interval spolehlivosti

69 - 84 %

77 -90 %

-

Medián přežití bez progrese

ITT

10,4 měsíce

12,1 měsíce

0,93

95% interval

9,0 -12,0

10,8 -13,2

0,82 -1,07

spolehlivosti

p=0,30

Medián celkového přežití

ITT

24,4 měsíce

25,5 měsíce

0,90

95% interval

19,3 -30,7

21,0 -31,0

0,68 -1,19

spolehlivosti

p=0,45

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

PPP

154

166

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

143

146

0,97 (0,83; 1,14)

Parametr: Celkové přežití


PPP

393

402

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

363

382

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní

(intent-to-treat population)


Pokročilý karcinom žaludku:


Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny).

Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 - 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

-    ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-    ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

-    EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

-    EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace:

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% interval spolehlivosti 1007; 1200) vs. 691 dnů (95% interval spolehlivosti 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry kapecitabinu, 5'-deoxy-5-fluorocytidinu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluorouridinu (5'-DFUR) měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5-DFCR a 5-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5'- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v |ag/ml) pro kapecitabin, 5'- DFCR, 5'-DFuR, 5-FU a fBaL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0-« v |ag/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce

Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'- DFUR a 5 -FU váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5-DFCR, který je dále přeměňován na 5 -DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.

K další katalytické aktivaci 5-DFUR dochází pomocí tymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 - 25,8, n=8). Měřením aktivity tymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být tymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec B-ureido-propionáza rozkládá FUPA na a-fluoro-B-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t J/2 v hodinách) kapecitabinu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.

Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 -DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s jaternímpoškozením v důsledku metastáz v játrech: Podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.

Pacienti s renálnímpoškozením: Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5'- DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti: Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 - 86 let) včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5 -DFCR, 5 '-DFUR a 5-FU).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu makaku jávskému a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u makaka jávského po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Bezvodá laktóza

Mikrokrystalická celulóza (E460) Sodná sůl kroskarmelózy Hypromelóza Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

-    Potahované tablety 150 mg a 500 mg Hypromelóza

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

-    Potahované tablety 300 mg Hypromelóza

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Al/Al blistry 3 roky

PVC/PVdC/Al blistry 3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistry

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PVdC/Al blistry Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/Al nebo PVC/PVdC/Al blistr obsahuje 10 potahovaných tablet v 1 blistru, v balení po 30, 60 nebo 120 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ecansva 150 mg potahované tablety

-    Al/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/001 60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/002 120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/003

-    PVC/PVdC/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/004 60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/005 120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/006

Ecansva 300 mg potahované tablety

-    Al/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/007 60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/008 120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/009

-    PVC/PVdC/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/010 60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/011 120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/012

Ecansva 500 mg potahované tablety

-    Al/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/013 60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/014 120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/015

-    PVC/PVdC/Al blistry

30 potahovaných tablet: EU/1/12/763/016 60 potahovaných tablet: EU/1/12/763/017 120 potahovaných tablet: EU/1/12/763/018

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. duben 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží Accord Healthcare Ltd.

Ground Floor Sage House 319 Pinner road

North Harrow, Middx HA1 4HF Velká Británie

Pharmacare Premium Ltd

HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000 Malta

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovinsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Neuplatňuje se.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Ecansya 150 mg potahované tablety capecitabinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Také obsahuje laktózu.

Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahované tablety

30 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 120 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


Al/Al blistry

EU/1/12/763/001 30 potahovaných tablet EU/1/12/763/002 60 potahovaných tablet EU/1/12/763/003 120 potahovaných tablet

PVC/PVdC/Al blistry EU/1/12/763/004 30 potahovaných tablet EU/1/12/763/005 60 potahovaných tablet EU/1/12/763/006 120 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE


Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


ecansya 150 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Ecansya 150 mg potahované tablety

vícejazyčný blistr:

Ecansya 150 mg tablety

capecitabinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


KRKA


3. POUŽITELNOST


EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE


Lot


5. JINÉ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ecansya 300 mg potahované tablety capecitabinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Také obsahuje laktózu.

Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahované tablety

30 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 120 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


Al/Al blistry

EU/1/12/763/007 30 potahovaných tablet EU/1/12/763/008 60 potahovaných tablet EU/1/12/763/009 120 potahovaných tablet

PVC/PVdC/Al blistry EU/1/12/763/010 30 potahovaných tablet EU/1/12/763/011 60 potahovaných tablet EU/1/12/763/012 120 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE


Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


ecansya 300 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Ecansya 300 mg potahované tablety

vícejazyčný blistr:

Ecansya 300 mg tablety

capecitabinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


KRKA


3. POUŽITELNOST


EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE


Lot


5. JINÉ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Ecansya 500 mg potahované tablety capecitabinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Také obsahuje laktózu.

Další informace najdete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahované tablety

30 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 120 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7.    DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


EXP


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


KRKA, d.d., Novo mesto, Šmaiješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


Al/Al blistry

EU/1/12/763/013 30 potahovaných tablet EU/1/12/763/014 60 potahovaných tablet EU/1/12/763/015 120 potahovaných tablet

PVC/PVdC/Al blistry EU/1/12/763/016 30 potahovaných tablet EU/1/12/763/017 60 potahovaných tablet EU/1/12/763/018 120 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE


Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


ecansya 500 mg


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Ecansya 500 mg potahované tablety

vícejazyčný blistr:

Ecansya 500 mg tablety

capecitabinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


KRKA


3. POUŽITELNOST


EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE


Lot


5. JINÉ


B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Ecansya 150 mg potahované tablety Ecansya 300 mg potahované tablety Ecansya 500 mg potahované tablety

capecitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Ecansya a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ecansya užívat

3.    Jak se přípravek Ecansya užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Ecansya uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Ecansya a k čemu se používá

Přípravek Ecansya patří do skupiny léčiv nazývaných „cytostatické léky“, které zabraňují růstu nádorových buněk. Přípravek Ecansya obsahuje kapecitabin, který sám o sobě není cytostatickým lékem. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní účinný protinádorový lék až po vstřebání v těle (k této přeměně dochází ve větší míře v nádorové tkáni než ve tkáni zdravé).

Přípravek Ecansya se používá k léčbě nádorového onemocnění tlustého střeva, konečníku, žaludku nebo prsu. Dále se přípravek Ecansya používá k prevenci nového výskytu nádorového onemocnění tlustého střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.

Přípravek Ecansya může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ecansya užívat

Neužívejte přípravek Ecansya:

-    jestliže jste alergický(á) na kapecitabin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Informujte svého lékaře, pokud je Vám známo, že máte alergii nebo zvýšenou reakci na tento přípravek,

-    jestliže jste v minulosti měl(a) závažné reakce na léčbu fluoropyrimidinem (skupina protinádorových léků, jako je fluoruracil),

-    jestliže jste těhotná nebo pokud kojíte,

-    jestliže máte kriticky nízký počet bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi (leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie),

-    jestliže máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,

-    jestliže víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD),

-    jestliže jste nyní nebo jste byl(a) léčen(a) v posledních 4 týdnech brivudinem, sorivudinem nebo podobnými látkami při léčbě pásového oparu (herpes zoster, plané neštovice).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Ecansya se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem

-    jestliže víte, že máte částečný nedostatek aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)

-    jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin

-    jestliže máte nebo jste v minulosti měl(a) srdeční potíže (např. nepravidelný tlukot srdce nebo bolesti vystřelující z hrudníku k čelisti a zpět při fyzické námaze a při problému s krevním zásobením srdce)

-    jestliže máte onemocnění mozku (např. při rozšíření nádoru do mozku nebo poškození nervů -neuropatie)

-    jestliže máte poruchu vápníkové rovnováhy (zjištěnou při vyšetření krve)

-    jestliže    máte    cukrovku

-    jestliže nejste schopni udržet jídlo nebo vodu v těle z důvodu závažné nevolnosti a zvracení

-    jestliže    máte    průjem

-    jestliže jste dehydratovaný(á)

-    jestliže    máte    nerovnováhu minerálů v krvi (elektrolytová nerovnováha zjištěná při testech)

-    jestliže jste měl(a) v minulosti problémy s očima, bude možná třeba navíc sledování Vašich očí

-    jestliže    máte    závažné kožní reakce.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (zkratka DPD). Deficit DPD je vzácný vrozený stav, který zpravidla není doprovázen zdravotními problémy, pokud neužíváte některé léky. Pokud máte nerozpoznaný deficit DPD a užíváte přípravek Ecansya, je u Vás zvýšené riziko akutního počátečního nástupu závažné formy nežádoucích účinků, které jsou uvedeny v bodě 4 „Možné nežádoucí účinky“. Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek nebo jakýkoli jiný nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).

Děti a dospívající

Přípravek Ecansya není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Ecansya dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a přípravek Ecansya

Před zahájením léčby informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To je velice důležité, neboť současné užívání několika léčiv může vést ke zvýšení nebo naopak ke snížení jejich účinku. Zvýšené opatrnosti je třeba zejména, jestliže užíváte některé z následujících léků.

-    léky k léčbě dny (alopurinol),

-    léky snižující srážlivost krve (kumarin, warfarin),

-    některé protivirové léky (sorivudin, brivudin),

-    léky užívané k léčbě záchvatových onemocnění nebo třesu (fenytoin),

-    interferon alfa,

-    radioterapii a některé léky k léčbě nádoru (kyselinu folinovou, oxaliplatinu, bevacizumab, cisplatinu, irinotekan),

-    léky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové.

Přípravek Ecansya s jídlem a pitím

Užívejte přípravek Ecansya nejpozději 30 minut po jídle.

Těhotenství a kojení

Před zahájením léčby musíte informovat lékaře, pokud jste těhotná, pokud se domníváte, že můžete být těhotná nebo pokud plánujete otěhotnět. Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, nesmíte přípravek Ecansya užívat. Pokud užíváte přípravek Ecansya, nesmíte kojit. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Ecansya může vyvolat pocit závratě, nevolnosti nebo únavy. Přípravek Ecansya by tedy mohl ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Ecansya obsahuje bezvodou laktózu

Pokud Vás lékař informoval, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře předtím, než začnete tento přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Ecansya užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kapecitabin může předepisovat pouze lékař, který má zkušenosti s protinádorovými léky.

Tablety přípravku Ecansya se polykají celé a zapíjejí vodou do 30 minut po jídle.

Váš lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Ecansya je závislá na velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o Vaší výšce a tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1250 mg/m2 tělesného povrchu, která se užívá dvakrát denně (ráno a večer). Zde jsou uvedeny dva příklady: osoba, jejíž tělesná hmotnost je 64 kg a výška je 1,64 m, má tělesný povrch o velikosti 1,7 m2 a má dvakrát denně užívat 4 tablety o síle 500 mg a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má tělesný povrch o velikosti 2,0 m2, má dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.

Tablety přípravku Ecansya se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní přestávkou (kdy nejsou užívány žádné tablety). Toto období 21 dnů představuje jeden léčebný cyklus.

V kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než 1250 mg/m2 tělesného povrchu a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech (např. každodenně, bez přestávky v užívání).

Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou dobu bude užívání trvat.

Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg, 300 mg a 500 mg.

-    Užívejte tablety ráno a večer jak Vám předepsal Váš lékař.

-    Tablety užívejte v průběhu 30 minut po jídle (po snídani a večeři).

-    Je důležité, abyste užíval(a) přípravek přesně podle doporučení lékaře.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Ecansya, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Ecansya, než jste měl(a), kontaktujte svého lékaře co nejdříve, než užijete další dávku.

Mohou se projevit následující nežádoucí účinky, jestliže jste užil(a) mnohem více kapecitabinu, než jste měl(a): pocit nevolnosti nebo nevolnost, průjem, zánět nebo vřídky ve střevě nebo v ústech, bolest nebo krvácení ze střeva nebo žaludku, snížení funkce kostní dřeně (pokles počtu některých krvinek). Pokud budete pozorovat jakýkoli z těchto příznaků, ihned informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Ecansya

Zapomenutou dávku již neužívejte a následující dávku nezdvoinásobuite. Pokračujte v užívání přípravku podle běžného dávkového schématu a poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Ecansya

Ukončení léčby kapecitabinem nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud užíváte kumarinová antikoagulancia (léky snižující krevní srážlivost - obsahující např. fenprokumon), může vést přerušení léčby kapecitabinem k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia Vaším lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Ecansya a vyhledejte svého lékaře, pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků:

-    Průjem: pokud máte o 4 nebo více průjmovitých stolic za den oproti Vašemu normálnímu počtu nebo pokud máte průjem v noci.

-    Zvracení: pokud zvracíte více než jednou za 24 hodin.

-    Nevolnost: pokud ztrácíte chuť k jídlu a denně jíte mnohem méně než obvykle.

-    Zánět ústní dutiny : pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá místa v ústech a/nebo hrdle.

-    Kožní reakce na rukou a nohou : pokud máte bolestivé, oteklé nebo zarudlé nebo brnící ruce a/nebo chodidla.

-    Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší.

-    Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými organismy.

-    Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu fyzické námahy.

-    Stevens-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou kožní vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se objevovat na sliznici (např. ústa a rty), obzvlášť pokud jste měl(a) předtím citlivost na světlo, infekce dýchacího systému (např. bronchitida) a/nebo horečku.

-    DPD nedostatečnost: pokud trpíte známou DPD nedostatečností, je u Vás zvýšené riziko akutního počátečního nástupu toxicity a závažných, život ohrožujících nežádoucích účinků někdy končících úmrtím, které jsou způsobené přípravkem Ecansya (např. zánět žaludku, zánět sliznice, průjem, neutropenie a neurotoxicita).

Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po ukončení léčby. Pokud však tyto nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně svého lékaře. Váš lékař možná pro další léčbu dávku přípravku Ecansya sníží.

Kromě výše uvedených, pokud je přípravek Ecansya užíván samostatně, velmi častými nežádoucími účinky, které mohou postihnout více než 1 osobu z 10, jsou:

-    bolest břicha

-    vyrážka, suchost nebo svědění kůže

-    únava

-    ztráta chuti k jídlu (anorexie)

Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktoval(a) svého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Váš lékař Vám možná sníží dávku nebo léčbu přípravkem Ecansya dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou nežádoucí účinky dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.

Další nežádoucí účinky jsou:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

-    pokles počtu bílých nebo červených krvinek (zjištěný při testech)

-    dehydratace, pokles tělesné hmotnosti

-    nespavost (insomnie), deprese

-    bolest hlavy, ospalost, závratě, abnormální pocity na kůži (necitlivost nebo pocity brnění), změny chuti

-    podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí oka (zánět spojivek)

-    zánět žil (tromboflebitida)

-    dušnost, krvácení z nosu, kašel, příznaky rýmy

-    opar nebo jiná podobná infekce

-    infekce plic nebo dýchacích cest (např. zápal plic nebo zánět průdušek)

-    krvácení ze střeva, zácpa, bolest horní části břicha, zažívací obtíže, plynatost, sucho v ústech

-    kožní vyrážka, ztráta vlasů (alopecie), zarudnutí kůže, suchost kůže, svědění (pruritus), změna barvy kůže, ztráta kůže, zánět kůže, změny nehtů

-    bolesti kloubů, končetin, hrudníku nebo zad

-    horečka, otoky končetin, celkově špatný pocit

-    problémy s funkcí jater (zjištěné při vyšetření krve) a zvýšení hladiny bilirubinu (vylučovaného játry) v krvi

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

-    krevní infekce, infekce močových cest, infekce kůže, infekce nosu a hrdla, infekce způsobené kvasinkami (včetně postižení úst), chřipka, zánět žaludku a střev, absces kolem zubů

-    bulky pod kůží (lipom)

-    pokles počtu krevních buněk včetně krevních destiček, ředění krve (zjištěné při testech)

-    alergie

-    cukrovka, snížení hladiny draslíku v krvi, podvýživa, vzestup hladiny triglyceridů v krvi

-    stav zmatenosti, záchvaty paniky, depresivní nálada, pokles libida

-    obtížné vyjadřování, zhoršená paměť, ztráta koordinace pohybů, poruchy rovnováhy, slabost, poškození nervů (neuropatie) a problémy s vnímáním

-    zamlžené nebo dvojité vidění

-    závratě, bolest ucha

-    nepravidelný tlukot srdce a palpitace (srdeční arytmie), bolest na hrudníku a srdeční záchvat (infarkt)

-    krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, chladné končetiny, nachové skvrny na kůži

-    krevní sraženiny v plicních cévách (plicní embolie), kolaps plíce, vykašlávání krve, astma, dušnost při námaze

-    obstrukce („ucpání“) střeva, hromadění tekutiny v břišní dutině, zánět tenkého nebo tlustého střeva, žaludku nebo jícnu, bolest v dolní části břicha, nepříjemné pocity v břiše, pálení žáhy (při návratu obsahu žaludku do jícnu), krev ve stolici

-    žloutenka (zežloutnutí kůže a očí)

-    kožní vředy a puchýře, reakce kůže na sluneční záření, zarudnutí dlaní, otok nebo bolest v obličeji

-    otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, slabost nebo ztuhlost svalů

-    hromadění tekutiny v ledvinách, častější močení v noci, neschopnost udržet moč (inkontinence), krev v moči, zvýšená hladina kreatininu v krvi (známky poruchy funkce ledvin

-    neobvyklé krvácení z pochvy

-    otoky (edémy), třesavka

Některé nežádoucí účinky jsou častější, pokud se při léčbě nádorů používá kapecitabin v kombinaci s jinými léky. Další nežádoucí účinky při tomto způsobu podávání jsou následující:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

-    pokles hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, vzestup hladiny cukru v krvi

-    bolest nervů

-    zvonění nebo hučení v uších (tinitus), ztráta sluchu

-    zánět žil

-    škytavka, změna hlasu

-    bolest nebo změněné/abnormální    pocity v ústech, bolest čelisti

-    pocení, noční poty

-    svalové křeče

-    obtíže při močení, krev nebo bílkovina v moči

-    podlitina nebo reakce v místě vpichu injekce (při souběžném podávání jiných léků v injekcích)

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 osob):

-    zúžení nebo uzavření slzných kanálků (stenóza slzovodů)

-    selhání jater

-    zánět vedoucí k poruchám vylučování žluči (cholestatický zánět jater)

-    specifické změny na elektrodiagramu    (prodloužení    QT    intervalu)

-    určité typy arytmií (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie)

-    zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem

-    zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10000 osob):

-    závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které mohou zahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukách, na nohou a v oblasti očí (červené a nateklé oči)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Ecansya uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Pro Al/Al blistry

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pro PVC/PVdC/Al blistry Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Ecansya obsahuje

-    Léčivou látkou je capecitabinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg,

300 mg nebo 500 mg.

-    Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou:

Jádro tablety: bezvodá laktóza, sodná sůl kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokrystalická celulóza, magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablet 150 mg: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý, červený oxid železitý (E172), mastek.

Potahová vrstva tablet 300 mg: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), mastek.

Potahová vrstva tablet 500 mg: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý, červený oxid železitý (E172), mastek.

Viz bod 2 „Přípravek Ecansya obsahuje bezvodou laktózu“.

Jak přípravek Ecansya vypadá a co obsahuje toto balení

Ecansya 150 mg potahované tablety (tablety) jsou oválné, bikonvexní tablety světle broskvové barvy, o délce 11,4 mm a šířce 5,3 mm, s vyraženým „150“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Ecansya 300 mg potahované tablety (tablety) jsou, oválné, bikonvexní tablety bílé bělavé barvy, o délce 14,6 mm a šířce 6,7 mm, s vyraženým „300“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Ecansya 500 mg potahované tablety (tablety) jsou oválné, bikonvexní tablety broskvové barvy, o délce

15,9 mm a šířce 8,4 mm, s vyraženým „500“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Přípravek Ecansya je dostupný v blistrech (Al/Al nebo PVC/PVdC/Al) s obsahem 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet v jednom balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko Výrobce

Accord Healthcare Limited, Sage house, 319 Pinner Road, Harrow HA1 4HF, Velká Británie Pharmacare Premium Limited, HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000, Malta KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 489 304 091

Lietuva

UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

BbnrapHH

KPKA Bunrapna EOOfl Ten.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 489 304 091 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH Tel: +49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 32 (0) 489 304 091 (BE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

EXXáSa

QUALIA PHARMA S.A. T^: +30(0)210 2832941

Osterreich

KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: +43 (0)1 66 24 300

Espaňa

KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmaceutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: +351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100

Romania

KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

Slovenija

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

island

KRKA Sverige AB

Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841

Kúrcpoq

Kipa Pharmacal Ltd.

Tn^:+357 24 651 882

Latvija

KRKA Latvija SIA Tel:+ 371 6 733 86 10


KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0)203 751 1888


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

49