Dormicum 15 Mg
sp.zn. sukls195352/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dormicum 7,5 mg Dormicum 15 mg
Potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Dormicum 7,5 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje midazolami maleas 10,2 mg, což odpovídá midazolamum 7,5 mg.
Dormicum 15 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje midazolami maleas 20,4 mg,což odpovídá midazolamum 15 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: laktosa.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
Popis přípravku:
Dormicum 7,5 mg: bílé až téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně vyražen nápis „ROCHE 7,5“
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Dormicum 15 mg: šedomodré oválné bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně vyražen nápis „ROCHE 15“.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Krátkodobá léčba nespavosti.
Benzodiazepiny jsou indikovány pouze v případě, že porucha je závažná, zneschopňující nebo způsobuje jedinci výraznou nepohodu.
Sedace při premedikaci před chirurgickými nebo diagnostickými výkony.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek je určen pro dospělé k perorálnímu podání.
Standardní dávkování
Jednorázová dávka u dospělých je 7,5 - 15,0 mg.
Léčba by měla být zahájena nejnižší doporučenou dávkou. Maximální dávka 15 mg nemá být překročena, protože vzrůstá riziko nežádoucích účinků na CNS včetně klinicky relevantní respirační a kardiovaskulární deprese. Při premedikaci by mělo být 30 - 60 minut před výkonem podáno 7,5 - 15 mg přípravku Dormicum, pokud není dána přednost parenterálnímu podání.
Přípravek by měl být užíván pouze v případě, že je následně pacientovi zaručeno alespoň 7 - 8 hodin nerušeného spánku. Vzhledem k rychlému nástupu účinku, by měly být tablety přípravku Dormicum požity těsně před ulehnutím, polknuty celé nebo půlené s trochou tekutiny.
Délka léčby
Léčba by měla trvat co nejkratší dobu. Její délka obecně kolísá mezi několika dny po maximum dvou týdnů. Proces vysazování by měl být individuálně uzpůsoben. Léčba by neměla být náhle přerušena (viz bod 4.4).
V jistých případech může být nezbytné prodloužení maximální doby léčby; pokud je tomu tak, nemělo by se k němu přistupovat bez opětovného přehodnocení pacientova stavu.
Zvláštní pokyny k dávkování Starší a oslabení pacienti
U starších a oslabených nemocných je doporučená dávka 7,5 mg. Starší pacienti vykazují větší sedativní efekt, tudíž se u nich může objevit vyšší riziko respirační a kardiovaskulární deprese. Z tohoto důvodu má být u starších pacientů přípravek Dormicum užíván s velkou opatrností. V případě nutnosti je třeba uvažovat o nižší dávce.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je doporučená dávka 7,5 mg. U pacientů s poruchou funkce jater má být přípravek Dormicum užíván s velkou opatrností. V případě potřeby je třeba uvažovat o nižší dávce (viz také body 4.4, 4.5 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů se závažným poškozením renálních funkcí se může objevit nahromadění hlavního metabolitu midazolamu, 1’-hydroxymidazolam glukuronidu, a vyústit ve významnější a prolongovanou sedaci, jež může zahrnovat i klinicky relevantní respirační a kardiovaskulární depresi. Přípravek Dormicum má být tudíž používán u těchto pacientů s opatrností. Doporučená dávka je 7,5 mg. V případě potřeby je třeba uvažovat o nižší dávce.
Pediatrická populace
Podávání přípravku Dormicum u dětí je kontraindikováno (viz bod 4.3).
4.3 Kontraindikace
- Závažná respirační insuficience
- Závažná jaterní insuficience
- Syndrom spánkové apnoe
- Děti
- Známá hypersenzitivita na benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Myasthenia gravis
- Současná léčba inhibitory cytochromu P450 3A, jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitory HIV proteázy včetně proteázových inhibitorů potencovaných ritonavirem (viz také bod 4.5)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti by měli být informováni o následujících upozorněních a opatřeních.
Při opakovaném užití krátkodobě působících benzodiazepinů se během několika týdnů může vyvinout jistý pokles jejich hypnotického účinku.
Délka léčby
Léčba benzodiazepiny by měla být co nejkratší (viz bod 4.2). Neměla by překročit dva týdny. Proces vysazování by měl být uzpůsoben individuálně. K prodloužení maximální doby léčby by se nemělo přistupovat bez znovuzhodnocení situace.
Rebound insomnie
Při vysazení léčby se může opět vyskytnout nespavost, někdy i těžší než před začátkem léčby („rebound insomnie“). Tento přechodný fenomén může být doprovázen dalšími reakcemi, mezi které patří změny nálady, úzkost a neklid.
Protože riziko rebound fenoménu je větší po náhlém přerušení léčby, je doporučeno postupné snižování dávky (viz body 4.2 a 4.4).
Amnézie
Benzodiazepiny mohou vyvolat anterográdní amnézii, která se nejčastěji objevuje v prvních hodinách po užití léku. Aby se snížilo riziko pro pacienta, je třeba zajistit, aby mohl mít 7- až 8hodinový nepřerušovaný spánek (viz bod 4.8).
Zbytkové účinky
Klinická sledování s užitím citlivých farmakologických metod nezjistila u běžných pacientů žádné zbytkové účinky za předpokladu, že perorální dávka nepřekročila 15mg/den a pacient měl zajištěno nejméně 7-8 hodin nerušeného spánku.
Psychiatrické a „paradoxní “ reakce
Je známo, že při podávání benzodiazepinů se mohou vyskytnout paradoxní reakce, jako jsou neklid, agitovanost, podrážděnost, agrese, vzácněji se vyskytují bludy, vztek, noční můry, halucinace, psychóza a neadekvátní chování a další nežádoucí účinky týkající se chování. Pokud se tyto reakce vyskytnou, mělo by být podávání léku přerušeno.
Jejich výskyt je pravděpodobnější u starších pacientů.
Zvláštní skupiny pacientů
U starších a/nebo oslabených pacientů, stejně jako u pacientů s respiračními či kardiovaskulárními poruchami, je doporučená dávka 7,5 mg. Tito pacienti mohou být citlivější k nežádoucím účinkům midazolamu jako např. kardiorespirační deprese. U těchto pacientů by tedy mělo být Dormicum užíváno velmi opatrně a je-li třeba, ve snížené dávce (viz bod 4.2).
Benzodiazepiny jsou kontraindikovány u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností, protože mohou přivodit encefalopatii. Další pokyny k dávkování u pacientů s poruchou funkce jater či ledvin jsou popsány v bodě 4.2.
Benzodiazepiny se nedoporučují k primární léčbě psychotických onemocnění. Benzodiazepiny se nemají používat samostatně k léčbě deprese nebo úzkosti spojené s depresí, protože u těchto pacientů mohou zvýšit riziko sebevraždy.
Konkomitantní užití s alkoholem/látkami tlumícími CNS
Je třeba se vyhnout současnému užívání přípravku Dormicum s alkoholem a/nebo látkami tlumícími CNS. Tato kombinace může zvýšit účinnost léčby včetně těžké sedace, klinicky významné respirační a/nebo kardiovaskulární deprese (viz bod 4.5).
Abúzus alkoholu nebo drog v anamnéze
U pacientů s anamnézou abúzu alkoholu nebo drog je třeba se použití přípravku Dormicum vyvarovat.
Současné podávání léků ovlivňujících aktivitu CYP3A
U pacientů užívajících přípravky indukující nebo inhibující CYP3A je změněna farmakokinetika midazolamu. V této souvislosti se může snižovat účinnost nebo se mohou zvětšovat nežádoucí účinky (viz bod 4.5).
Intolerance laktózy
Přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s vrozenou intolerancí galaktózy, deficitem laktázy nebo malabsorpci glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.
Léková závislost a abúzus Závislost
Užívání benzodiazepinů může vést k rozvoji fyzické a psychické závislosti. Riziko závislosti vzrůstá s dávkou a trváním léčby. Riziko závislosti je větší u pacientů s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog.
Abstinenční _ příznaky
Abstinenčními příznaky jsou například bolest hlavy, bolest svalů, extrémní úzkost, tenze, neklid, zmatenost a podrážděnost.
V závažných případech se mohou objevit následující příznaky: derealizace, depersonalizace, hyperakuze, snížená citlivost a chvění končetin, přecitlivělost na světlo, zvuk a tělesný kontakt, halucinace nebo epileptické záchvaty. Protože riziko vzniku abstinenčních příznaků / rebound insomnie je vyšší po náhlém přerušení léčby, je doporučeno snižovat dávky postupně (viz body 4.2 a 4.4).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické lékové interakce (viz bod 4.3)
Midazolam je metabolizován téměř výlučně prostřednictvím cytochromu P450 3A (CYP3A).
Inhibitory a induktory CYP3A4 mají potenciál zvyšovat nebo snižovat plazmatickou koncentraci a následně i účinky midazolamu, tudíž je zapotřebí příslušně upravit potřebnou dávku.
Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A se více projevují při perorálním než při intravenózním užití midazolamu, protože CYP3A se vyskytuje také v horním gastrointestinálním traktu. Proto je při perorální cestě podání ovlivněna jak systémová clearance, tak biologická dostupnost, zatímco při parenterální cestě podání je efektivní pouze změna systémové clearance.
Současně podávaný inhibitor CYP3A může efekt perorálního midazolamu posílit a/nebo prodloužit jeho trvání, a může být tedy třeba podávat nižší dávky. Naopak současně podávaný induktor CYP3A může snížit a/nebo zkrátit účinek midazolamu, a může být tedy třeba podávat vyšší dávky.
V případě CYP3A indukce a ireverzibilní inhibice může vliv na farmakokinetiku midazolamu přetrvávat několik dní až týdnů po podání CYP3A modulátoru. Například: klarithromycin, erythromycin, inhibitory HIV protézy, verapamil, diltiazem.
Není známo, že by midazolam ovlivňoval farmakokinetiku jiných látek.
Během současného podávání midazolamu a kombinace ethinylestradiol/norgestrel užívané jako perorální antikoncepce není účinek midazolamu signifikantně změněn.
Klasifikace CYP3A inhibitorů
CYP3A inhibitory lze klasifikovat podle síly inhibičního efektu a podle důležitosti klinických změn po současném podání s perorálním midazolamem následovně:
- Velmi silné inhibitory: AUC midazolamu zvýšená více než 10krát a Cmax zvýšena více než 3krát. Do této kategorie patří: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitory HIV proteázy včetně inhibitorů proteázy potencovaných ritonavirem.
Kombinace perorálního midazolamu a velmi silných inhibitorů CYP3A je kontraindikována (viz bod 4.3).
- Silné inhibitory: AUC midazolamu zvýšena 5-10krát a Cmax zvýšena více než 3krát) a středně silné inhibitory: AUC midazolamu zvýšena 2-5krát a Cmax zvýšena 2-3krát. Do této kategorie patří: flukonazol, klarithromycin, telithromycin, erythromycin, diltiazem, verapamil, nefazodon, aprepitant, tabimorelin.
Kombinace midazolamu se silnými a středně silnými inhibitory CYP3A vyžaduje pečlivé vyhodnocení stavu pacienta a jeho možného vlivu na citlivost pacienta k nežádoucím účinkům midazolamu (viz bod 4.4). Pokud je použití přípravku nezbytné, je třeba užít nižší dávkování.
- Slabé inhibitory: AUC midazolamu zvýšena 1,25-2krát nebo Cmax zvýšena 1,25-2krát. Do této kategorie patří: posakonazol, roxitromycin, cimetidin, ranitidin, fluvoxamin, bikalutamid, propiverin, grapefruitová šťáva, třapatka nachová (Echinacea purpurea), vodilka (Hydrastis canadensis).
Kombinace midazolamu se slabými inhibitory CYP3A obvykle nevede k významným změnám klinického efektu midazolamu.
Léky indukující CYP3A
Pacienti, kteří užívají kombinaci midazolamu a CYP3A induktoru mohou vyžadovat vyšší jednotlivé dávky midazolamu, zejména pokud se jedná o silné induktory, z nichž mezi známé patří rifampicin, karbamazepin a fenytoin. Mezi středně silné induktory pak patří efavirenz a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).
Farmakodynamické interakce
Současné podání midazolamu s jinými sedativně nebo hypnoticky působícími látkami pravděpodobně vede ke zvýšení sedativního nebo hypnotického účinku. Mezi takové látky patří alkohol, opiáty/opioidy (obvykle užívané jako analgetika, antitusika nebo substituční léky), antipsychotika, jiné benzodiazepiny užívané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty, propofol, ketamin, etomidát, sedativní antidepresiva, antihistaminika a centrálně působící antihypertenziva. Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních anestetik.
Narkotická analgetika mohou vést k vystupňování euforie vedoucí k zesílení psychické závislosti.
Zvýšení nežádoucích účinků jako sedace a kardiorespirační deprese může nastat při podání midazolamu s jakýmikoli centrálně působícími tlumícími látkami včetně alkoholu. Je třeba se vyvarovat takového kombinovaného působení (viz bod 4.4).
Další varování před látkami tlumícími centrální nervový systém, včetně alkoholu jsou uvedena v bodu 4.9.
Léky zvyšující bdělost nebo paměť jako např. inhibitory acetylcholinesterázy (fyzostigmin) potlačily hypnotický účinek midazolamu. Podobně 250 mg kofeinu částečně potlačilo sedativní účinek midazolamu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ke zhodnocení bezpečnosti midazolamu v těhotenství nejsou k dispozici dostatečná data. Benzodiazepiny mohou být v těhotenství podávány pouze tehdy, pokud neexistuje bezpečnější alternativa. Pacientky ve fertilním věku musí být informovány o nutnosti porady s lékařem o vhodném způsobu vysazení léčby v případě suspektního nebo plánovaného těhotenství.
Při podávání midazolamu v posledním trimestru těhotenství nebo ve vysokých dávkách během porodu byly pozorovány nepravidelnosti srdeční akce plodu, hypotonie, porucha sacího reflexu, hypotermie a mírný respirační útlum novorozence. Navíc u dětí narozených matkám, které chronicky užívaly benzodiazepiny v posledním období těhotenství, se může vyvinout fyzická závislost a v postnatálním období u nich existuje riziko rozvoje abstinenčních příznaků.
Kojení
Protože bylo zjištěno, že benzodiazepiny přestupují do mateřského mléka, midazolam by neměl být podáván kojícím matkám.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být nežádoucím způsobem ovlivněna sedací, amnézií, zhoršenou koncentrací a zhoršenými svalovými funkcemi. Při nedostatečné délce spánku je možnost porušené bdělosti ještě zvýšena (viz bod 4.5).
4.8 Nežádoucí účinky
Výskyt následujících nežádoucích účinků byl hlášen (není známo, z dostupných údajů nelze určit) po perorálním podání midazolamu:
Kategorie četností jsou následující:
Velmi časté (>1/10)
Časté (>1/100 až <1/10)
Méně časté (>1/1000 až <1/100)
Vzácné (>1/10000 až <1/1000)
Velmi vzácné (<1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
|
Poruchy imunitního systému | |
|
Není známo |
Hypersenzitivita, angioedém |
|
Psychiatrické poruchy | |
|
Není známo |
Stav zmatenosti***, poruchy emocí*** Poruchy libida Deprese (sklony k depresi se mohou projevit v průběhu užívání benzodiazepinů) Neklid*, agitovanost*, podrážděnost*, agrese*, bludy*, vztek*, noční můry*, halucinace*, psychóza*, neadekvátní chování* Fyzická závislost na léku a syndrom z vysazení léku Abúzus |
|
Poruchy nervového systému | |
|
Není známo |
Ospalost***, bolest hlavy***, závrať***, snížená bdělost* **, ataxie* ** Sedace (pooperační) Anterográdní amnézie** |
|
Poruchy oka | |
|
Není známo |
Diplopie*** |
|
Srdeční poruchy | |
|
Není známo |
Srdeční zástava, srdeční selhání |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
|
Není známo |
Svalová slabost*** |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
|
Není známo |
Respirační deprese |
|
Gastrointestinální poruchy | |
|
Není známo |
Gastrointestinální poruchy |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
|
Není známo |
Kožní reakce |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
|
Není známo |
Únava*** |
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
|
Není známo |
Pády a zlomeniny**** |
Závislost: Používání přípravku Dormicum (i v terapeutických dávkách) může vést k rozvoji fyzické závislosti. Vysazení léčby může vést k abstinenčním příznakům nebo k rebound fenoménu včetně rebound insomnie, změn nálady, úzkosti a neklidu (viz bod 4.4). Může se objevit i psychická závislost. Zneužívání bylo zaznamenáno u jedinců zneužívajících více léků (viz bod 4.4).
*Tyto paradoxní reakce jsou stavy vznikající v souvislosti s užíváním benzodiazepinů nebo látek podobných benzodiazepinům. Při podezření na takový případ by užívání léku mělo být ukončeno. Výskyt těchto stavů je pravděpodobnější u starších pacientů (viz bod 4.4).
**Anterográdní amnézie může vzniknout v terapeutických dávkách, riziko se zvyšuje při vyšších dávkách. Amnestický efekt může být spojen s neadekvátním chováním (viz bod 4.4).
***Tyto nežádoucí účinky se objevují většinou na začátku léčby a obvykle mizí při opakovaném podávání.
Riziko pádů a zlomenin se zvyšuje u pacientů současně užívajících sedativa (včetně alkoholických nápojů) a u starších pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Benzodiazepiny obvykle způsobí ospalost, ataxii, dysartrii a nystagmus. Je-li podán přípravek Dormicum v monoterapii, ohrožuje předávkování život jen zřídka, ale může vést k areflexii, apnoi, hypotonii, hypotenzi, kardiorespiračnímu útlumu a zřídka ke komatu. Pokud se vyskytne koma, obvykle trvá několik hodin, ale zvláště u starších pacientů může být protrahované nebo cyklické. Respirační útlum způsobený benzodiazepiny je závažnější u pacientů s chorobami dýchacích cest.
Benzodiazepiny zvyšují účinek jiných látek tlumících centrální nervový systém, včetně alkoholu.
Léčba
Monitorace vitálních funkcí a zahájení podpůrných opatření dle klinického stavu. Ve specifických případech může stav pacienta vyžadovat symptomatickou léčbu kardiorespiračního útlumu nebo útlumu centrálního nervového systému.
Při perorálním užití zamezení další absorpce vhodnou metodou např. léčba aktivním uhlím během 1-2 hodin. Při aplikaci aktivního uhlí u ospalých pacientů je nutné zajistit dýchací cesty. V případě smíšené otravy lze zvážit výplach žaludku, nicméně se nejedná o standardní opatření.
V případě těžkého útlumu CNS lze zvážit aplikaci flumazenilu, antagonisty benzodiazepinů. Podán by měl být pouze v podmínkách intenzívní monitorace. Protože má krátký poločas (cca 1 hodina), bude třeba po odeznění účinku pacienta monitorovat. S extrémní opatrností by měl být flumazenil podáván v přítomnosti léků snižujících křečový práh (např. tricyklická antidepresiva). Pro další informace o správném užití viz SPC přípravků s léčivou látkou flumazenil.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hypnotika a sedativa, benzodiazepinové deriváty, ATC kód: N05CD08
Přípravek Dormicum je spánek navozující přípravek charakterizovaný rychlým nástupem a krátkým trváním účinku. Také má anxiolytické, antikonvulzivní a myorelaxační účinky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání přípravku Dormicum je léčivá látka midazolam rychle a úplně absorbována. Vzhledem k výraznému metabolismu ve střevní sliznici a efektu prvního průchodu játry (first pass effect) je biologická dostupnost při perorálním podání přibližně 3050 %. Při dávce 15 mg je maximální plazmatické koncentrace (Cmax 70 - 120 ng/ml) dosaženo za 0,5 - 1,5 hod. po podání. Absorpční poločas je 5-20 minut.
Distribuce
Plazmatická koncentrace klesá ve dvou fázích s poločasy 0,3 - 0,5 hodiny (distribuční fáze) a 1,5 - 3,5 hodiny (eliminační fáze). 96 - 98 % midazolamu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem kolísá mezi 0,7 - 1,2 l/kg.
U zvířat a lidí bylo prokázáno, že midazolam prostupuje placentou do fetálního oběhu. Midazolam je rovněž vylučován v malém množství do mateřského mléka.
Biotransformace
Midazolam je rychle a úplně metabolizován. Při perorálním podání je výrazné množství léčivé látky metabolizováno již ve střevní sliznici a při svém prvním průchodu játry. Méně než 1% dávky je vyloučeno močí v nezměněné formě. Midazolam je hydoxylován izoenzymy cytochromu P450, CYP3A. Oba izoenzymy, CYP3A4 a CYP3A5 se aktivně podílejí na oxidativním metabolismu midazolamu v játrech. 1’-hydroxymidazolam (a-hydroxymidazolam) a 4-hydroxymidazolam jsou dva hlavní oxidované metabolity. 1’-hydroxymidazolam je hlavní plasmatický a močový metabolit, jehož eliminační poločas je kratší než eliminační poločas původní substance. 60 - 80 % dávky je glukuronidováno a vyloučeno močí ve formě konjugátu 1’-hydroxymidazolamu. Plasmatická koncentrace 1’-hydroxymidazolamu může dostáhnout 30-50 % původní sloučeniny. 1’-hydroxymidazolam je farmakologicky účinný a signifikantně se podílí (okolo 34 %) na účinku midazolamu.
Ani při delším podávání jednou denně nebo na noc nedochází ke kumulaci léčivé látky. Farmakokinetický profil a metabolismus zůstává konstantní.
Eliminace
Výsledné metabolity podléhají rychlé konjugaci s kyselinou glukuronovou a jako glukuronidy jsou vylučovány ledvinami. U zdravých dobrovolníků se eliminační poločas midazolamu pohybuje v rozmezí 1,5 - 2,5 hodin. Pokud je midazolam podáván lkrát denně, nekumuluje se v organizmu. Opakované podávání midazolamu neindukuje lék metabolizující enzymy.
Eliminační poločas 1’-hydroxymidazolam je kratší než 1 hodina.
Farmakokinetika u rizikových pacientů
Kompenzované jaterní onemocnění a pokročilý věk mají na farmakokinetiku perorálně podaného midazolamu jen malý nebo žádný vliv.
Starší pacienti
U mužů starších 60 let byl eliminační poločas midazolamu v porovnání s mladšími muži 2,5krát prodloužen. Celková clearance midazolamu byla u mužských subjektů signifikantně redukována a biologická dostupnost perorálních tablet byla signifikantně zvýšená. Nicméně u starších žen nebyly v porovnání s ženami mladšími pozorovány žádné signifikantní rozdíly.
Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika midazolamu byla signifikantně změněna u pacientů s chronickým jaterním onemocněním včetně pokročilé jaterní cirhózy. U cirhotických pacientů byl v porovnání s kontrolami následkem snížené jaterní cleareance prodloužen eliminační poločas a absolutní biologická dostupnost perorálně podávaného midazolamu tak byla signifikantně zvýšená.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika midazolamu není u pacientů s chornickým renálním selhání změnena. Nicméně hlavní metabolit midazolamu 1’-hydroxymidazolam glukuronid, který je vylučován ledvinami, u pacientů se závažným chronickým renálním selháním akumuluje. Toto hromadění vede k prolongované sedaci. Perorálně podávaný midazolam by měl být proto u pacientů s onemocněním ledvin podáván s opatrností.
Obézní pacienti
U obézních pacientů je zvýšen distribuční objem midazolamu. Následkem toho je průměrný eliminační poločas midazolamu u obézních pacientů prodloužen (5,9 hodin proti 2,3 hodinám u neobézních pacientů). Perorální biologická dostupnost midazolamových tablet se u obézních pacientů nelišila od neobézních.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kancerogenita
Midazolam-maleinát byl dva roky podáván v potravě myším a potkanům v dávkách 1,9 a 80 mg/kg/den. U myších samic ve skupině s nejvyšší dávkou bylo výrazné zvýšení incidence jaterních tumorů. U myších samců ve skupině s nejvyšší dávkou bylo malé, ale statisticky významné zvýšení incidence benigních tumorů thyreoidálních folikulárních buněk. Dávkování 9 mg/kg/den midazolam-maleinátu (25násobek dávky 0,35 mg/kg u člověka) incidenci tumorů nezvyšovalo. Patogeneze indukce těchto tumorů není úplně známa. Předpokládá se ale, že je to díky indukčním účinkům léku na enzymy. Tyto tumory se vyskytly po chronickém podávání, zatímco u člověka se běžně podává jedna nebo několik dávek.
Mutagenita
Midazolam nevykazoval mutagenní aktivitu u Salmonelly typhimurium (5 bakteriálních kmenů), u plicních buněk čínského křečka (V 79), lidských lymfocytů a v mikronukleárním testu u myší.
Poruchy plodnosti
Reprodukční studie na samcích a samicích potkanů neprokázaly při dávkách odpovídajících až desetinásobku i.v. dávky 0,35 mg/kg u člověka žádné poruchy plodnosti.
Teratogenní účinky
Segment II teratologické studie prováděné s midazolam-maleinátem injikovaným králíkům a potkanům v dávce pěti- a desetinásobku dávky 0,35 mg/kg u člověka teratogenitu neprokázaly.
Neteratogenní účinky
Studie na potkanech neprokázaly v průběhu gestace a laktace žádné nežádoucí účinky na reprodukční parametry. Testované dávky byly přibližně desetkrát větší než dávka 0,35 mg/kg u člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Dormicum 7,5 mg:
jádro tablety - laktosa, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium--stearát.
potahová vrstva - hypromelosa, mastek, oxid titaničitý (E171).
Dormicum 15 mg:
jádro tablety - laktosa, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, magnesium-stearát.
potahová vrstva - hypromelosa, polyakrylátová disperze 30%, makrogol 6000, makrogol 400, mastek, oxid titaničitý (E 171), sodná sůl karmelosy, indigokarmín (E 132).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Dormicum 7,5 mg: 5 let Dormicum 15 mg: 3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Dormicum 7,5 mg: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Dormicum 15 mg: Uchovávejte při teplotě do 30° C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Bezbarvý průhledný jednodávkový perforovaný PVC/PVDC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 10, 30 a 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche s. r. o.
Dukelských hrdinů 52 170 00 Praha 7
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Dormicum 7,5 mg: 57/227/89-C Dormicum 15 mg: 57/538/92-S/C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Dormicum 7,5 mg:
Datum první registrace: 20. 10. 1989
Datum posledního prodloužení registrace: 23. 7. 2014
Dormicum 15 mg :
Datum první registrace: 28. 9.1992
Datum posledního prodloužení registrace: 23. 7. 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
15.1.2015
12/12