Doreta 37,5 Mg/325 Mg

Sp.zn.sukls63129/2015

Sp.zn.sukls63112/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Doreta 37,5 mg/325 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg, což odpovídá tramadolum 32,94 mg, a paracetamolum 325 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tablety jsou žlutohnědé, oválné, mírně bikonvexní.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Doreta tablety je indikován k symptomatické léčbě středně silné až silné bolesti.

Užívání přípravku Doreta má být omezeno na pacienty, u kterých středně silná až silná bolest vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu (viz též bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající (12 let a starší)

Podávání přípravku Doreta je třeba omezit na ty pacienty, u nichž bylo posouzeno, že jejich středně silná až silná bolest vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu.

Dávkování musí individuálně být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka.

Doporučuje se počáteční dávka 2 tablety přípravku Doreta. Další dávky lze užívat podle potřeby, nesmí však být překročeno množství 8 tablet (ekvivalentních 300 mg tramadolu a 2600 mg paracetamolu) denně.

Interval mezi dávkami nemá být kratší než 6 hodin.

Přípravek Doreta se za žádných okolností nemá podávat déle než je nezbytně nutné (viz též bod 4.4). Jestliže povaha a závažnost onemocnění vyžaduje opakované užívání nebo dlouhodobou léčbu přípravkem Doreta, je třeba zavést pravidelné sledování (pokud možno s přestávkami v léčbě), aby bylo možné posoudit, zda je nezbytné v léčbě pokračovat.

Pediatrická populace

U dětí mladších než 12 let nebyla účinnost a bezpečnost užívání přípravku Doreta stanovena. Proto se u této populace léčba nedoporučuje.

Starší _ pacienti

Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů jatemí nebo renální insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Renální insuficience /dialýza

U pacientů s renální insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je eliminace tramadolu zpožděna. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4). Vzhledem k obsahu paracetamolu nesmí být přípravek Doreta podáván pacientům se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Způsob podání Perorální podání.

Tablety se musí polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny. Nesmí se lámat ani žvýkat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami.

Přípravek Doreta se nemá podávat pacientům, kteří dostávají inhibitory monoaminooxidázy nebo během dvou týdnů od jejich vysazení (viz bod 4.5).

Závažná porucha funkce jater.

Epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

- U dospělých a dospívajících od 12 let se nemá překračovat maximální dávka 8 tablet přípravku Doreta. Aby se předešlo předávkování následkem nedbalosti, je třeba pacienty upozornit, aby nepřekračovali doporučenou dávku a současně nepoužívali žádné další přípravky obsahující paracetamol (včetně volně prodejných léků) nebo tramadol-hydrochlorid bez porady s lékařem.

- Při závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) se podávání přípravku Doreta nedoporučuje.

- Při závažné poruše funkce jater se přípravek Doreta nemá užívat (viz bod 4.3). Rizika předávkování paracetamolem jsou větší u pacientů s necirhotickým alkoholickým jaterním onemocněním. Při středně závažných případech je třeba pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

- Při závažné respirační poruše se přípravek Doreta nedoporučuje.

- Tramadol není vhodný jako substituce u pacientů závislých na opioidech. I když je agonistou opioidů, nemůže potlačit morfinové abstinenční symptomy.

- U pacientů náchylných k záchvatům nebo u pacientů užívajících jiné léky, které snižují práh záchvatů, byly hlášeny křeče, a to zejména při užívání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo při lokální anestezii. Pacienti s epilepsií kontrolováni léčbou nebo pacienti náchylní k záchvatům mají přípravek Doreta užívat pouze tehdy, jsou-li k tomu naléhavé důvody. U pacientů dostávajících tramadol v doporučených dávkách byly hlášeny křeče. Toto riziko se může zvyšovat, jestliže dávky tramadolu překračují doporučený horní dávkový limit.

Opatření pro použití

Může dojít k rozvoji tolerance a fyzické a/nebo psychické závislosti, a to i při podávání terapeutických

dávek. Je třeba pravidelně přehodnocovat klinickou potřebu analgetické léčby (viz bod 4.2).

Pacientům závislým na opioidech a pacientům s abusem nebo závislostí na lécích nebo návykových látkách v anamnéze je nutné přípravek podávat pouze krátkodobě a pod lékařským dohledem.

Přípravek Doreta se má užívat s opatrností u pacientů s poraněním lebky, u pacientů náchylných ke křečové poruše, k poruše žlučových cest, v šokovém stavu nebo v pozměněném stavu vědomí z neznámých příčin, u pacientů s problémy ovlivňujícími dýchací centrum nebo dýchací funkce nebo se zvýšeným intrakraniálním tlakem.

Předávkování paracetamolem může způsobit u některých pacientů jaterní toxicitu.

I při podávání terapeutických dávek a při krátkodobé léčbě se mohou objevit abstinenční příznaky podobné těm, které byly zaznamenány při odnětí opiátů (viz bod 4.8). Abstinenčním příznakům lze předejít pomalým snižováním dávky při vysazování přípravku, zejména pokud byl podáván dlouhodobě. Vzácně byly hlášeny případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).

V jedné studii bylo zjištěno, že užívání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným zvyšovalo probouzení během operace. Pokud nebudou k dispozici další informace, je třeba se užívání tramadolu během lehké anestezie vyhnout.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podáváníje kontraindikováno s:

- Neselektivními inhibitory MAO

Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, stavy zmatenosti, dokonce až kóma.

- Selektivními inhibitory MAO-A

Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO, riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, stavy zmatenosti, dokonce až kóma.

- Selektivními inhibitory MAO-B

Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, stavy zmatenosti, dokonce až kóma.

V případě nedávné léčby inhibitory MAO je nutné posunout začátek léčby tramadolem o dva týdny.

Nedoporučuje se současné užívání s:

- Alkoholem

Alkohol zvyšuje sedativní účinek opioidních analgetik. Poruchy pozornosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel či obsluze strojů. Je nutné se vyhnout alkoholickým nápojům a lékům obsahujícím alkohol.

- Karbamazepinem a jinými induktory enzymů

Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení způsobené poklesem plazmatických koncentrací tramadolu.

- Agonisty-antagonisty opioidů (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

Redukce analgetického účinku kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních příznaků.

Současné užívání, které je nutné zvážit:

- Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).

- Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu. Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu

některého z následujících příznaků:

- Spontánní klonus

- Indukovaný nebo oční klonus s agitovaností nebo diaforézou

- Tremor a hyperreflexie

- Hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 °C a indukovaný nebo oční klonus.

Vysazení serotonergního léčivého přípravku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a intenzitě symptomů.

- Ostatní deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k substituční terapii), benzodiazepiny a barbituráty: zvýšené riziko respirační deprese, která může být při předávkování smrtelná.

- Ostatní látky potlačující činnost nervového systému, jako jsou další deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva, thalidomid a baklofen. Tyto léčivé látky mohou způsobovat zvýšení centrálního útlumu. Účinek na bdělost může být nebezpečný při řízení vozidel a ovládání strojů.

- Při současné léčbě přípravkem Doreta a kumarinových derivátů (např. warfarin) je třeba opatrnosti vzhledem ke zprávám o zvýšení INR se závažným krvácením a ekchymózou u některých pacientů.

- Ostatní léky, o nichž je známo, že inhibují CYP3A4, jako je ketokonazol a erytromycin, mohou inhibovat metabolismus tramadolu (N-demethylaci) a pravděpodobně též metabolismus aktivního O-demethylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl studován.

- U omezeného počtu studií zvyšovalo podání antiemetického 5-HT3 antagonisty ondansetronu před a po operaci potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Jelikož je přípravek Doreta fixní kombinací léčivých látek zahrnující tramadol, nemá se užívat v těhotenství.

Informace vztahující se kparacetamolu:

Epidemiologické studie u těhotných žen neukazovaly při doporučeném dávkování žádné škodlivé účinky paracetamolu.

Informace vztahující se k tramadolu:

Tramadol se nemá v těhotenství užívat, protože nejsou nedostatečné důkazy pro posouzení bezpečnosti tramadolu u těhotných žen.

Tramadol podávaný před porodem nebo v jeho průběhu neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolávat změny rychlosti dýchání, které obvykle nejsou klinicky relevantní. Dlouhodobá léčba během těhotenství může vést v důsledku návyku k příznakům z vysazení u novorozence po porodu.

Kojení

Jelikož je přípravek Doreta fixní kombinací léčivých látek zahrnující tramadol, nemá se během kojení podávat.

Informace vztahující se k paracetamolu:

Paracetamol se vylučuje do mateřského mléka, avšak nikoliv v klinicky významném množství. Dostupné publikované údaje o paracetamolu nejsou důvodem pro jeho kontraindikaci při kojení u žen používajících jednosložkové léčivé přípravky, které obsahují pouze paracetamol.

Informace vztahující se k tramadolu:

Tramadol a jeho metabolity se nalézají v malých množstvích v mateřském mléku. Kojenec by mohl přijmout 0,1 % dávky podané matce. Tramadol-hydrochlorid se nemá při kojení podávat.

Fertilita

Sledování přípravku po uvedení na trh nenaznačuje, že by tramadol ovlivňoval fertilitu.

Studie u zvířat neprokázaly vliv tramadolu na fertilitu. Studie fertility nebyly s kombinací tramadolu a paracetamolu provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol-hydrochlorid může způsobovat ospalost nebo závratě, což může být zesíleno alkoholem a dalšími látkami potlačujícími činnost CNS. Při ovlivnění pacient nemá řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Doreta lze rozdělit podle frekvence jejich výskytu do následujících skupin:

- velmi časté (>1/10),

- časté (>1/100 až <1/10),

- méně časté (>1/1 000 až <1/100),

- vzácné (>1/10 000 až <1/1 000),

- velmi vzácné (<1/10 000),

- není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině řazené dle frekvence výskytu se nežádoucí účinky uvádějí v pořadí klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky během klinických studií provedených s kombinací paracetamol/tramadol byly nauzea, závratě a somnolence, které byly pozorovány u více než 10 % pacientů.

Četnost nežádoucích účinků podle jednotlivých orgánových systémů:

	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy metabolismu a výživy						hypoglykemi e
Psychiatrické poruchy		stav zmatenosti, změna nálady, úzkost, nervozita, euforie, poruchy spánku	deprese, halucinace, noční můry, amnézie	léková závislost	nadměrn é užívání*
Poruchy nervového systému	závratě, somnolenc e	bolest hlavy, třes	mimovolní svalové kontrakce, parestezie	ataxie, křeče, synkopa
Poruchy oka				rozmazan é vidění
Poruchy ucha a labyrintu			tinitus
Srdeční poruchy			palpitace, tachykardie, arytmie
Cévní poruchy			hypertenze, návaly horka

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			dušnost
Gastrointestináln í poruchy	nauzea	zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, dyspepsie, flatulence	dysfagie, melena
Poruchy kůže a podkožní tkáně		hyperhidróza , pruritus	kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka)
Poruchy ledvin a močových cest			albuminurie , poruchy močení (dysurie a retence moči)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			třesavka, bolest na hrudi
Vyšetření			zvýšení hladin transamináz

*Hlášení ze sledování po uvedení přípravku na trh.

Výskyt následujících nežádoucích účinků spojených s podáváním tramadolu nebo paracetamolu nelze

vyloučit, ačkoli během klinických studií nebyly pozorovány.

Tramadol

- Posturální hypotenze, bradykardie, kolaps (tramadol).

- Postmarketingové sledování ukázalo, že tramadol ve vzácných případech pozměňuje účinek warfarinu včetně prodloužení protrombinových časů.

- Vzácné případy: alergické reakce s respiračními symptomy (například dušnost, bronchospasmus, sípání, angioneurotický edém) a anafylaktická reakce.

- Vzácné případy: změny chuti k jídlu, pohybová slabost a respirační deprese.

- Po podání tramadolu se mohou vyskytnout vedlejší účinky na psychiku, které mají individuálně různou intenzitu a povahu (v závislosti na osobě pacienta a trvání léčby). Zahrnují změny nálady (obvykle euforii, příležitostně dysforii) změny aktivity (obvykle potlačení a příležitostně vzrůst) a změny kognitivní a senzorické kapacity (například poruchy rozhodování a percepce).

- Bylo hlášeno zhoršení astmatu, avšak nebyl potvrzen kauzální vztah.

- Byly hlášeny abstinenční příznaky podobné těm, které se vyskytují při vysazení opiátů: vzrušení, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální symptomy. Další symptomy, které byly velmi vzácně pozorovány při náhlém přerušení podávání tramadol-hydrochloridu, zahrnují: panické záchvaty, závažnou úzkost, halucinace, parestezii, tinitus a neobvyklé symptomy CNS.

Paracetamol

- Nežádoucí účinky paracetamolu j sou vzácné, avšak může nastat přecitlivělost včetně kožní vyrážky. Vyskytly se zprávy o krevní dyskrazii včetně trombocytopenie a agranulocytózy, které však nemusely být nutně v kauzálním vztahu k paracetamolu.

- Vyskytlo se několik zpráv ukazujících, že paracetamol může vést k hypoprotrombinemii při podání se sloučeninami typu warfarinu. V jiných studiích se protrombinový čas neměnil.

- Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přípravek Doreta je fixní kombinací léčivých látek. V případě předávkování mohou symptomy zahrnovat známky příznaků toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.

Symptomy předávkování tramadolem

V zásadě lze očekávat, že symptomy intoxikace tramadolem budou podobné jako u jiných centrálně působících analgetik (opioidů). Zahrnují zejména miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče a respirační depresi až respirační zástavu.

Symptomy předávkování paracetamolem

Obava z předávkování je zejména u malých dětí. Symptomy předávkování paracetamolem během prvních 24 hodin jsou bledost, nauzea, zvracení, anorexie a bolest břicha. Poškození jater se může projevit 12 až 48 hodin po požití. Může dojít k abnormalitám metabolismu glukózy a k metabolické acidóze. Při závažné otravě může selhání jater progredovat v encefalopatii, kóma a smrt. Může dojít k akutnímu renálnímu selhání s akutní tubulární nekrózou, dokonce i když nejsou závažně poškozená játra. Byly hlášeny případy srdečních arytmií a pankreatitidy.

U dospělých užívajících 7,5 až 10 g paracetamolu nebo více může nastat poškození jater. Předpokládá se, že dojde k ireverzibilní vazbě toxického metabolitu (který se po požití normálních dávek paracetamolu obvykle detoxikuje glutathionem) na jaterní tkáň.

První _ pomoc

- Okamžitý převozna specializovanou j ednotku.

- Udržování dýchacích a oběhových funkcí.

- Před zahájením léčby je třeba co nejdříve po předávkování odebrat vzorek krve pro stanovení koncentrací paracetamolu a tramadolu v krevní plazmě a k provedení jaterních testů.

- Provedení jaterních testů na začátku předávkování a jejich opakování každých 24 hodin. Obvykle se pozoruje vzrůst hepatických enzymů (AST, ALT), které se po jednom až dvou týdnech normalizují.

- Vyprázdnění žaludku vyvoláním zvracení buď podrážděním (je-li pacient při vědomí), nebo výplachem žaludku.

- Zavedení podpůrných opatření - jako je udržování průchodnosti dýchacích cest a kardiovaskulárních funkcí; k reverzi respirační deprese má být použit naloxon; záchvaty lze potlačit diazepamem.

- Tramadol se z krevního séra odstraňuje hemodialýzou nebo hemofiltrací pouze minimálně. Proto není léčba akutní intoxikace přípravkem Doreta samotnou hemodialýzou nebo hemofiltrací vhodným způsobem detoxikace.

Pro zvládnutí předávkování paracetamolem je podstatná okamžitá léčba. I když nejsou přítomny signifikantní časné symptomy, má být na pohotovostní oddělení urychleně převezen každý dospělý nebo dospívající, který v předchozích 4 hodinách požil okolo 7,5 g nebo větší množství paracetamolu, jakékoliv dítě, které požilo >150 mg/kg paracetamolu v předchozích 4 hodinách a musí být proveden výplach žaludku. Koncentrace paracetamolu v krvi mají být měřeny alespoň za 4 hodiny po předávkování, aby mohlo být vyhodnoceno riziko rozvoje poškození jater (prostřednictvím nomogramu pro předávkování paracetamolem). Může být nutné perorální podání methioninu nebo intravenózní podání N-acetylcysteinu (NAC), které může mít příznivý vliv nejméně do 48 hodin po předávkování. Podání intravenózního N-acetylcysteinu (NAC) je nejvýhodnější, pokud se zahájí během 8 hodin po požití nadměrné dávky. NAC však má být podán, i když je doba od předávkování delší než 8 hodin a jeho podávání má pokračovat po celou dobu léčby. V případě podezření na masivní předávkování má být léčba NAC zahájena okamžitě. Musí být k dispozici celková podpůrná opatření.

Antidotum proti paracetamolu, NAC, se má podat co nejrychleji, bez ohledu na udávané množství požitého paracetamolu, perorálně nebo intravenózně, pokud možno do 8 hodin po předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná opioidní analgetika, tramadol, kombinace, ATC kód: N02AX52. Analgetika

Tramadol je opioidní analgetikum, které působí na centrální nervovou soustavu. Tramadol je čistý neselektivní agonista ^, S a k opioidních receptorů s vyšší afinitou k ^ receptorům. Ostatní mechanismy, které přispívají k jeho analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného neuronálního vychytávání noradrenalinu a zvýšení uvolňování serotoninu. Tramadol má antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu nevyvolává široké rozmezí analgetických dávek tramadolu respirační depresi. Podobně není ovlivněna ani gastrointestinální motilita. Kardiovaskulární účinky jsou obecně mírné. Předpokládá se, že účinek tramadolu odpovídá jedné desetině až jedné šestině účinku morfinu.

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus analgetických vlastností paracetamolu není znám a může zahrnovat centrální a periferní účinky.

Přípravek Doreta je zařazen jako analgetikum II. stupně na žebříčku bolesti dle WHO a má se užívat dle doporučení lékaře.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol se podává v racemické formě a formy [-] a [+] tramadolu a jeho metabolit M1 jsou detekovány v krvi. I když je tramadol po podání rychle absorbován, ve srovnání s paracetamolem je jeho absorpce pomalejší (a jeho poločas delší).

Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) se dosahuje maximálních plazmatických koncentrací 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadolu/(-)-tramadolu] a 4,2 ^g/ml (paracetamolu) po 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] respektive po 0,9 h (paracetamol). Střední poločasy eliminace t_1/2 jsou 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] a 2,5 h (paracetamol).

Ve farmakokinetických studiích u zdravých dobrovolníků nebyly po jednorázovém ani opakovaném perorálním podání přípravku Doreta zaznamenány žádné významné změny kinetických parametrů obou aktivních složek ve srovnání s parametry pozorovanými při podání samotných jednotlivých účinných složek.

Absorpce

Racemický tramadol se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje. Střední absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je zhruba 75 %. Po opakovaném podávání se biologická dostupnost zvyšuje a dosahuje zhruba 90 %.

Po podání přípravku Doreta je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a nastává hlavně v tenkém střevě. Maximálních plazmatických koncentrací paracetamolu se dosahuje během 1 h a nejsou ovlivněny současným podáním tramadolu.

Perorální podání přípravku Doreta s jídlem nemá významný účinek na maximální plazmatickou koncentraci nebo míru absorpce obou složek tramadolu nebo paracetamolu, takže se přípravek Doreta může užívat nezávisle na době jídla.

Distribuce

Tramadol má vysokou afinitu ke tkáním (V_d,p=203 ± 40 l). Zhruba 20 % se váže na proteiny krevní plazmy.

Paracetamol se v široké míře distribuuje do většiny tělesných tkání kromě tuku. Jeho zdánlivý distribuční objem je zhruba 0,9 l/kg. Relativně malý podíl (~20 %) paracetamolu se váže na bílkoviny krevní plazmy.

Biotransformace

Po perorálním podání je tramadol rozsáhle metabolizován. Zhruba 30 % dávky se vylučuje močí ve formě nezměněného léku, zatímco 60 % dávky se vylučuje ve formě metabolitů.

Tramadol se metabolizuje O-demethylací (katalyzovanou enzymem CYP2D6) na metabolit M1 a N-demethylací (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 se dále metabolizuje N-demethylací a konjugací s kyselinou glukuronovou. Poločas eliminace M1 z krevní plazmy je 7 hodin. Metabolit M1 vykazuje analgetické působení a je účinnější než mateřská sloučenina. Koncentrace M1 v krevní plazmě jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jeho příspěvek ke změně klinického účinku při opakovaném podávání není pravděpodobný.

Paracetamol se principiálně metabolizuje v játrech dvěma hlavními hepatickými cestami: glukuronidací a sulfatací. Druhý z těchto způsobů může být rychle nasycen při dávkách překračujících terapeutické dávky. Malý podíl (méně než 4 %) se metabolizuje cytochromem P450 na aktivní meziprodukt (N-acetylbenzochinonimin), který se za normálních podmínek užívání rychle detoxikuje redukovaným glutathionem a vylučuje se močí po konjugaci s cysteinem a merkapturovou kyselinou. Avšak při masivním předávkování je množství tohoto metabolitu zvýšené.

Eliminace

Tramadol a jeho metabolity se eliminují hlavně ledvinami.

Poločas paracetamolu je u dospělých zhruba 2 až 3 hodiny. U dětí je kratší a u novorozenců a pacientů s cirhózou je mírně prodloužený. Paracetamol se hlavně metabolizuje tvorbou glukuro- a sulfo-konjugátových derivátů, která závisí na dávce. Méně než 9 % paracetamolu se vylučuje beze změny močí. Při renální nedostatečnosti je poločas obou sloučenin prodloužený.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S fixní kombinací (tramadol a paracetamol) nebyly provedeny žádné předklinické studie k vyhodnocení karcinogenních nebo mutagenních účinků ani účinků na fertilitu.

U potomstva potkanů léčených perorálně kombinací tramadol/paracetamol nebyl pozorován žádný teratogenní účinek, který by mohl být přisouzen tomuto léku.

Bylo prokázáno, že kombinace tramadol/paracetamol je embryotoxická a fetotoxická u potkanů při dávkách toxických pro matku (50/434 mg/kg tramadolu/paracetamolu), což je 8,3 násobek maximální terapeutické dávky při humánním použití. Při této dávce nebyl pozorován žádný teratogenní účinek. Toxicita pro embryo a plod vede k poklesu hmotnosti plodu a zvýšenému výskytu nadbytečných žeber. Nižší dávky způsobující méně závažný toxický účinek pro matku (10/87 a 25/217 mg/kg tramadolu/paracetamolu) nevedly k toxickým účinkům u embrya nebo plodu.

Výsledky standardních testů mutagenity neprokázaly žádné potenciální genotoxické riziko pro použití tramadolu u lidí.

Výsledky testů karcinogenity neukazují na možnost potenciálního rizika tramadolu u lidí.

Studie s tramadolem podávaným zvířatům prokázaly při velmi vysokých dávkách účinky na vývoj orgánů, osifikaci a neonatální mortalitu v souvislosti s toxicitou pro matku. Fertilita a vývoj potomstva zůstaly beze změny. Tramadol prochází placentou. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu po perorálním podání tramadolu do dávek 50 mg/kg u potkaních samců a 75 mg/kg u samic potkanů.

Rozsáhlé výzkumy neukázaly žádný důkaz relevantního genotoxického rizika paracetamolu při terapeutických (tj. netoxických) dávkách.

Dlouhodobé studie u potkanů a myší neposkytly žádný důkaz relevantních tumorigenních účinků při dávkách paracetamolu, které nebyly toxické pro játra.

Studie u zvířat a rozsáhlá zkušenost s humánním použitím dosud neposkytly žádný důkaz reprodukční toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva:

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

Žlutý oxid železitý (E172)

Polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (bílá PVC/PVDC fólie, hliníková fólie): 2 potahované tablety (blistry se 2 tabletami) nebo 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 a 100 potahovaných tablet (blistry s 10 tabletami), v krabičce.

Blistr odolný vůči dětem (bílá PVC/PVDC fólie, papírová/hliníková fólie): 2 potahované tablety (blistry se 2 tabletami) nebo 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 a 100 potahovaných tablet (blistry s 10 tabletami), v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

65/508/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24.6.2009

Datum posledního prodloužení registrace: 19.4.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

3.7.2015