Doletam 37,5 Mg/325 Mg
sp.zn.sukls128707/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Doletam 37,5 mg/325 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Světle žluté, potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým "TP" na jedné straně a hladké na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Doletam je určen k symptomatické léčbě bolesti střední až silné intenzity.
Použití přípravku Doletam by mělo být vyhrazeno pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu (viz také bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
DOSPĚLÍ A DOSPÍVAJÍCÍ (12 let a starší)
Použití přípravku Doletam by mělo být vyhrazeno pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu (viz také bod 5.1).
Dávka by měla být upravena individuálně podle intenzity bolesti a odezvy pacienta.
Doporučená počáteční dávka je dvě tablety Doletamu. Další dávky lze užívat podle potřeby, nanejvýše však 8 tablet (odpovídá 300 mg tramadol hydrochloridu a 2600 mg paracetamolu) za den.
Interval mezi jednotlivými dávkami by měl být nejméně šest hodin.
Doletam by za žádných okolností neměl být podáván déle, než je bezpodmínečně nutné (viz též bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Jestliže je vzhledem k charakteru nebo závažnosti onemocnění nutné opakované podávání nebo dlouhodobá léčba přípravkem Doletam, měl by být pacient pečlivě a pravidelně monitorován (pokud možno s přestávkami v léčbě), aby bylo možno posoudit, jestli je pokračování v léčbě nezbytné.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Doletam nebyla u dětí mladších 12 let stanovena. U této skupiny populace se proto léčba doporučuje.
Starší pacienti
Úprava dávkování není obvykle nutná, i když u dobrovolníků ve věku starších 75 let se poločas eliminace tramadolu zvýšil o 17% po perorálním podání. U pacientů starších 75 let je doporučeno, aby minimální interval mezi dávkami nebyl kratší než 6 hodin, z důvodu přítomnosti tramadolu.
Renální imuficiencie
Vzhledem k přítomnosti tramadolu se užívání přípravku Doletam nedoporučuje pacientům s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 10 ml/min).
V případech středně těžké renální insuficience (clearance kreatininu mezi 10-30 ml/min) má být prodloužen interval mezi dávkami na 12 hodin. Jelikož eliminace tramadolu hemodialýzou nebo hemofiltrací je velmi pomalá, po dialýze obvykle není nutné podávat další dávku k udržení analgetického účinku.
Jaterní insuficience
Doletam nemají užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). V případech středně těžké poruchy funkce jater je třeba pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4).
Způsob podání Perorální podání.
Tablety se musí polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí drtit ani kousat.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na tramadol, paracetamol nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami.
Přípravek Doletam nemá být podáván pacientům, kteří současně užívají inhibitory MAO nebo během 2 týdnů po jejich vysazení (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Těžká porucha funkce jater
Epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Upozornění:
U dospělých a dospívajících starších 12 let by neměla být překročena maximální dávka 8 tablet přípravku Doletam. Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, je třeba pacienta poučit o tom, že nemá překročit doporučené dávky a nemá současně užívat jakýkoli jiný paracetamol (včetně volně prodejného) nebo přípravky obsahující tramadol bez konzultace s lékařem.
Při těžké renální insuficienci (clearance kreatininu <10 ml/min) se užívání přípravku Doletam nedoporučuje.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se Doletam nesmí užívat (viz bod 4.3). Rizika předávkování paracetamolem jsou vyšší u pacientů s necirhotickým poškozením jater vyvolaným alkoholem. V lehčích případech je třeba pečlivě zvážit prodloužení dávkovacího intervalu.
Doletam se nedoporučuje při těžké respirační insuficienci.
Tramadol není vhodný jako substituční léčba u pacientů závislých na opioidech. Tramadol je sice agonistou opioidů, ale nepotlačuje abstinenční příznaky z vysazení morfinu.
Byly hlášeny křeče u pacientů, léčených tramadolem, kteří jsou náchylní ke křečím, nebo při užívání jiných léků, snižujících práh ke vzniku křečí, zvláště inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo lokálních anestetik. Léčení epileptici nebo pacienti se sklonem ke křečím by neměli být přípravkem Doletam léčeni, pokud to není nezbytně nutné. Křeče byly popsány u pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu doporučenou horní hranici dávky.
Současné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Opatření pro použití
Může dojít k rozvoji tolerance a fyzické a/nebo psychické závislosti, a to i při podávání terapeutických dávek. Je třeba pravidelně přehodnocovat klinickou potřebu analgetické léčby. (viz bod 4.2). Pacientům závislým na opioidech a pacientům s abusem nebo závislostí na lécích nebo návykových látkách v anamnéze je nutné přípravek podávat pouze krátkodobě a pod lékařským dohledem. Podání přípravku Doletam vyžaduje opatrnost u pacientů s kraniálním traumatem, pacientů náchylných ke křečím, s poruchami žlučového traktu, v šokovém stavu, s poruchou stavu vědomí neznámého původu, periferními či centrálními respiračními poruchami nebo se zvýšeným intrakraniálním tlakem.
Předávkování paracetamolem může u některých pacientů vést k toxickému poškození jater.
I při podávání terapeutických dávek a při krátkodobém podávání se mohou objevit abstinenční příznaky podobné těm, které byly zaznamenány při odnětí opiátů (viz bod 4.8). Abstinenčním příznakům lze předejít pomalým snižováním dávky při vysazování přípravku, zejména pokud byl podáván dlouhodobě. Vzácně byly hlášeny případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).
Mohou se objevit abstinenční příznaky, podobné těm, které byly zaznamenány při odnětí opiátů (viz bod 4.8).
V jedné studii podání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným vedlo ke zvýšenému vybavování si průběhu operace. Dokud nebudou dostupné další informace, je nutné se vystříhat podání tramadolu během povrchní anestézie.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné podávání je kontraindikováno s:
• Neselektivními inhibitory MAO
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce kóma.
• Selektivními inhibitory MAO-A Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO.
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce kóma.
• Selektivními inhibitory MAO-B
Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce kóma.
V případě léčby inhibitory MAO je nutné posunout začátek léčby tramadolem o dva týdny.
Nedoporučuje se současné užívání s:
• Alkoholem
Alkohol zvyšuje sedativní efekt opioidních analgetik. Poruchy pozornosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel či obsluze strojů. Je nutné se vyhnout alkoholickým nápojům a lékům obsahujícím alkohol.
• Karbamazepinem a jinými induktory enzymů
Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení vzhledem k poklesu koncentrace tramadolu v plazmě.
• Agonisty-antagonisty opioidů (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)
Snížený analgetický účinek kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních příznaků.
Současné užívání, které je nutné zvážit:
• Byly hlášeny izolované případy serotoninového syndromu v časové souvislosti s podáním terapeutických dávek tramadolu v kombinaci s podáním jiných serotoninergních látek, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a triptany. Známkami serotoninového syndromu může např. být zmatenost, agitovanost, horečka, pocení, ataxie, hyperreflexie, myoklonus a průjem.
• Ostatní deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k substituční terapii), benzodiazepiny a barbituráty. Zvyšují riziko respirační deprese, která může být v případě předávkování fatální.
• Ostatní látky působící tlumivě na CNS, jako jsou deriváty opioidů (včetně antitusik a léčivých přípravků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenzíva, talidomid a baklofen. Tyto léčivé látky mohou prohloubit centrální útlum. Poruchy bdělosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů.
• Vzhledem k hlášeným případům zvýšeného INR (mezinárodního normalizovaného poměru) jsou při současném podávání přípravku Doletam a látek warfarinového typu vhodná pravidelná vyšetření protrombinového času.
• Jiné léky, známé jako inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, mohou inhibovat metabolizmus tramadolu (N-demetylaci) a také pravděpodobně metabolizmus aktivních O-demetylovaných metabolitů. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán.
• Léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí, jako bupropion, antidepresiva na bázi inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva a neuroleptika. Současné podávání těchto léků s tramadolem může zvyšovat riziko vzniku křečí. Rychlost absorpce paracetamolu může být zvýšena metoklopramidem nebo domperidonem a absorpci snižuje cholestyramin.
• V limitovaném počtu studií zvyšovalo pre- a pooperační podání antiemetika 5-HT3 antagonisty ondansetronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Jelikož přípravek Doletam je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, neměl by být během těhotenství podáván.
Informace vztahující se k paracetamolu:
Epidemiologické studie na těhotných ženách neprokázaly škodlivé účinky způsobené paracetamolem užívaným v doporučených dávkách.
Informace vztahující se k tramadolu:
Tramadol by se neměl během těhotenství užívat, protože dostupná data nejsou dostatečná k vyhodnocení bezpečnosti léčby u těhotných žen. Tramadol podaný před porodem nebo během porodu neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolat změny v dechové frekvenci, jež však obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé užívání během těhotenství může u novorozenců po porodu v důsledku vzniku návyku vést k příznakům z vysazení.
Kojení:
Jelikož přípravek Doletam je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, neměl by se užívat během kojení.
Informace vztahující se k paracetamolu:
Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, ale v klinicky nevýznamném množství. Dostupná publikovaná data nejsou důvodem ke kontraindikaci užívání léků obsahujících jedinou léčivou látku, paracetamol, v době kojení.
Informace vztahující se k tramadolu:
Tramadol a jeho metabolity jsou v malém množství přítomny v mateřském mléce. Během laktace může novorozenec přijmout přibližně 0,1 % dávky podané matce. Tramadol by se neměl během kojení užívat.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Tramadol může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zhoršeny vlivem alkoholu nebo látek s centrálně tlumivým účinkem. Pokud tyto účinky vyvolává, pacient nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
4.8. Nežádoucí účinky
Nejčastější nežádoucí účinky, vyskytující se u více než 10 % pacientů v klinických studiích s kombinací paracetamol/tramadol, jsou nauzea, závratě a spavost.
Následující nežádoucí účinky by mohly být pozorovány v průběhu léčby a jsou řazeny podle frekvence výskytu následovně:
Velmi časté (> 1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1000 až <1/100); vzácné (1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné |
Není známo |
|
Srdeční poruchy: |
hypertenze, palpitace, | |||||
|
Poruchy nervového systému: |
závratě, spavost |
mimovolné svalové kontrakce, parestézie, tinnitus |
ataxie, křeče, synkopa | |||
|
Psychiatrické poruchy: |
změny nálady (úzkost, euforie), poruchy spánku |
deprese, halucinace, noční děsy, amnézie |
vznik závislosti |
abúzus | ||
|
Poruchy oka: |
rozmazané vidění |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: | ||||||
|
Gastrointestinální poruchy: |
zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, dyspepsie, plynatost |
dysfagie, meléna | ||||
|
Poruchy jater a žlučových cest: |
zvýšené hodnoty jaterních transamináz | |||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně: |
pocení, pruritus |
kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka) | ||||
|
Poruchy ledvin a močového ústrojí: |
albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči) | |||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: |
třesavka, návaly horka, bolest na hrudi | |||||
|
Poruchy metabolismu a výživy: |
hypoglykemie |
Ačkoli nebyly popsány v průběhu klinických studií, nelze vyloučit výskyt následujících nežádoucích účinků, které jsou spojeny s podáním tramadolu nebo paracetamolu izolovaně:
Tramadol
• Posturální hypotenze, bradykardie, kolaps.
• V postmarketingových studiích tramadolu bylo ve vzácných případech zaznamenáno ovlivnění účinku warfarinu, včetně prodloužení protrombinového času.
• Vzácné (> 1/10 000 do < 1/1000): alergické reakce s respiračními příznaky (např. dušnost, bronchospazmus, sípavé dýchání, angioneurotický edém) a anafylaxe.
• Vzácné (> 1/10 000 do < 1/1 000): změny chuti k jídlu, svalová slabost a respirační deprese.
• Po podání tramadolu se mohou vyskytnout nežádoucí účinky na psychiku, které se individuálně liší co do intenzity a charakteru (podle typu osobnosti a délky užívání). Patří mezi ně změny nálady (obvykle elace, někdy dysforie), změny aktivity (obvykle pokles, občas zvýšení) a změny kognitivních a senzorických schopností (např. rozhodovací schopnost, poruchy vnímání).
• U hlášených případů zhoršení astmatu nebyla zjištěna kauzální souvislost.
• Mohou se vyskytnout abstinenční příznaky podobné těm, k nimž dochází při vysazení opiátů: agitovanost, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky. Po náhlém přerušení podávání tramadolu byly velmi vzácně pozorovány tyto příznaky: panické záchvaty, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestezie, tinnitus a neobvyklé příznaky CNS.
Paracetamol
• Nežádoucí účinky paracetamolu jsou vzácné, může se však vyskytnout přecitlivělost, včetně kožní vyrážky. Velmi vzácně byly hlášeny závažné kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, exematózní pustulóza). Byly hlášeny případy krevní dyskrazie, včetně trombocytopenie a agranulocytózy, ale kauzální souvislost s paracetamolem nebyla vždy prokázána.
• Výsledky některých studií naznačily možnost vzniku hypoprotrombinémie, pokud je paracetamol podáván současně s látkami typu warfarinu. V jiných studiích se protrombinový čas nezměnil.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9. Předávkování
Doletam obsahuje fixní kombinaci léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit známky a příznaky toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.
Příznaky spojené s předávkováním tramadolem:
V zásadě lze očekávat v případě intoxikace tramadolem příznaky podobné těm, které způsobují ostatní centrálně působící analgetika (opioidy). Mezi ně patří především mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče a respirační deprese, která může vyústit až v zástavu dýchání.
Příznaky spojené s předávkováním paracetamolem:
Riziko intoxikace hrozí hlavně u malých dětí. V průběhu prvních 24 hodin jsou příznaky předávkování paracetamolem: bledost, nauzea, zvracení, nechutenství a bolesti břicha. Poškození jater se může objevit za 12-48 hodin po podání. Mohou se objevit abnormality metabolizmu glukosy a metabolická acidóza. V případě masivního předávkování může selhání jater vést k rozvoji encefalopatie, kómatu a smrti. Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může rozvinout dokonce i v případě chybění těžkého jaterního poškození. Byly popsány případy arytmií a pankreatitidy.
Poškození jater je u dospělých možné po požití 7,5 - 10 g nebo většího množství paracetamolu. Předpokládá se ireverzibilní vazba nadměrného množství toxických metabolitů (normálně odbourávaných glutathionem, je-li paracetamol užíván v normálních dávkách) na jaterní tkáň.
■ Záchranná léčba: Okamžitý převoz na specializované oddělení.
■ Udržování respiračních a oběhových funkcí.
■ Před zahájením léčby je nutné co nejdříve odebrat krev ke stanovení plazmatické koncentrace paracetamolu a tramadolu a vyšetření jaterních testů.
■ Jaterní testy je nutné provést okamžitě po předávkování a opakovat po 24 hodinách. Obvykle dochází ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (ALT, AST), které se normalizují po jednom až dvou týdnech.
■ Je nutné vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení (je-li pacient při vědomí) nebo výplachem žaludku.
■ Podpůrná opatření, jako je zajištění volně průchodných dýchacích cest a udržování kardiovaskulárních funkcí; v případě útlumu dýchání by se měl použít naloxon; při křečích podat diazepam.
■ Odstranění přípravku Doletam ze séra hemodialýzou nebo hemofiltrací je minimální. Proto léčba akutní intoxikace tabletami tramadolu/paracetamolu pomocí hemodialýzy nebo hemofiltrace není k detoxikaci vhodná.
Ke zvládnutí předávkování paracetamolem je základním předpokladem okamžitá léčba. I v případě, kdy nejsou přítomny klinicky signifikantní časné příznaky, pacient musí být co nejrychleji dopraven do nemocnice k zajištění okamžité lékařské péče a u každého dospělého či dospívajícího, který požil v průběhu posledních 4 hodin 7,5 nebo více gramů paracetamolu, nebo u kteréhokoli dítěte, které požilo > 150 mg/kg paracetamolu v posledních 4 hodinách, musí být proveden výplach žaludku. Koncentrace paracetamolu by měla být změřena za více než 4 hodiny od předávkování, aby bylo možné vyhodnotit riziko rozvoje poškození jater (za použití nomogramu pro předávkování paracetamolem). Perorální podání methioninu nebo i.v. podání N-acetyl cysteinu (NAC), pro svůj příznivý efekt při podání do 48 hodin od předávkování, se ukázaly být nezbytné. Intravenózní podání NAC je účinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování, ale N-acetyl cystein se musí podat i v případě, že léčba začne později než za 8 hodin, a podávání musí pokračovat po celou dobu léčby. Léčba N-acetyl cysteinem musí být zahájena okamžitě při podezření na masivní předávkování. Musí být rovněž dostupná podpůrná opatření.
Bez ohledu na množství požitého paracetamolu musí být perorální nebo i.v. léčba antidotem paracetamolu - N-acetyl cysteinem zahájena co nejdříve, nejlépe v průběhu 8 hodin od předávkování.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná opioidní analgetika, tramadol, kombinace
ATC kód: N02A X52
ANALGETIKA
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista p, S a k opioidových receptorů, s vyšší afinitou k receptorům p. Jiné mechanizmy, které přispívají k jeho analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a posílení uvolňování serotoninu. Tramadol má také antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu nemá žádný tlumivý účinek na respiraci v širokém rozpětí terapeutických dávek. Stejně tak nemění gastrointestinální motilitu. Kardiovaskulární účinky jsou obecně slabé. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu.
Přesný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu není znám. Pravděpodobně zahrnuje účinky centrální a periferní.
Doletam je zařazen podle hodnocení WHO mezi analgetika II. stupně a měl by se užívat podle doporučení lékaře.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tramadol je aplikován ve formě racemické směsi a obě formy tramadolu [+] a [-] i jeho metabolitu M1 jsou prokazatelné v krvi. Ačkoli se tramadol po aplikaci rychle vstřebává, jeho absorpce je pomalejší (a jeho biologický poločas delší) než u paracetamolu.
Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) jsou maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+) - tramadol /(-) - tramadol] a 4,2pg/ml (paracetamol) dosaženy za 1,8 hodiny [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respektive za 0,9 hodiny (paracetamol). Střední eliminační poločasy t1/2 jsou 5,1 / 4,7 hodin [(+) - tramadol /(-) - tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol).
Ve farmakokinetických studiích s jednorázovým i opakovaným perorálním podáním tablet tramadolu/paracetamolu zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné signifikantní změny kinetických parametrů jednotlivých léčivých látek ve srovnání s použitím léčivých látek samostatně.
Absorpce:
Po perorálním podání se racemický tramadol rychle a téměř úplně vstřebá. Střední absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je přibližně 75 %. Při opakovaném podání biologická dostupnost stoupá a dosahuje přibližně 90 %.
Po podání přípravku Doletam je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a odehrává se převážně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace paracetamolu je dosaženo během 1 hodiny a není ovlivněna současným podáním tramadolu.
Perorální podání přípravku Doletam současně s jídlem neovlivňuje signifikantně maximální plazmatickou koncentraci nebo rozsah absorpce ani tramadolu, ani paracetamolu, tudíž přípravek Doletam může být podáván nezávisle na jídle.
Distribuce:
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,P = 203 ± 40 litrů). Na proteiny plazmy se váže asi 20%. Zdá se, že paracetamol je široce distribuován do tkání s výjimkou tkáně tukové. Jeho distribuční objem je přibližně 0,9 l/kg. Relativně malá část (přibližně 20%) paracetamolu je vázána na bílkoviny plazmy.
Metabolizmus:
Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Přibližně 30 % dávky je v nezměněném stavu vyloučeno močí, zatímco 60 % se vylučuje ve formě metabolitů. Tramadol je metabolizován O-demetylací (katalyzátorem je enzym CYP2D6) na M1 metabolity, a N-demetylací (katalyzátor je enzym CYP3A) na M2 metabolity. M1 je poté metabolizován N-demetylací a konjugací s glukuronovou kyselinou. Eliminační poločas metabolitu M1 je 7 hodin. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti, které jsou silnější než u původního léku. Plazmatické koncentrace metabolitu M1 jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jejich podíl na klinickém účinku se pravděpodobně opakovaným podáním nemění.
Paracetamol je metabolizován hlavně v játrech prostřednictvím dvou základních jaterních metabolických cest: glukuronidací a konjugací se sulfátem. Posledně jmenovaná může být rychle saturována při dávkách překračujících terapeutické. Malá část (méně než 4%) je metabolizována cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-acetyl benzochinamid), který je za normálních podmínek rychle detoxikován glutathionem a vyloučen do moči po konjugaci s cysteinem a merkaptopurinovou kyselinou. Avšak v případě masivního předávkování je množství tohoto metabolitu zvýšeno.
Eliminace:
Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Poločas paracetamolu je u dospělých přibližně 2-3 hodiny. Kratší je u dětí a lehce prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Hlavním mechanismem vylučování paracetamolu je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která závisí na výši dávky. Méně než 9 % paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci je poločas obou složek prodloužen.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
K vyhodnocení karcinogenních a mutagenních účinků a vlivu na fertilitu nebyly pro fixní kombinaci (tramadol hydrochlorid/paracetamol) provedeny žádné specifické preklinické studie.
U mláďat potkanů, kterým byla perorálně podávána fixní kombinace tramadol hydrochlorid/paracetamol, nebyly zaznamenány žádné teratogenní účinky vztahující se k přípravku.
Kombinace tramadol hydrochloridu/paracetamolu byla u potkanů při dávce toxické pro samici (50/434mg/kg tramadol hydrochlorid/paracetamol), tj. 8,3 násobku maximální dávky u člověka toxická pro embryo a plod. Teratogenní účinek při této dávce nebyl pozorován. Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nebyly provázeny embryonální a fetální toxicitou.
Výsledky klasických testů mutagenity neprokázaly možné riziko genotoxicity u člověka při užívání tramadol hydrochloridu.
Podle výsledků testů karcinogenity nelze usuzovat na možné riziko podávání tramadol hydrochloridu u lidí.
Studie velmi vysokých dávek na zvířatech ukazují, že tramadol hydrochlorid v dávkách toxických pro samici měl vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Fertilita, reprodukční schopnost a vývoj potomků nebyly ovlivněny. Tramadol hydrochlorid prostupuje placentou. Při perorálním podání tramadolu až do dávky 50 mg/kg u potkaních samců a do dávky 75 mg/kg u potkaních samic nebyla ovlivněna jejich fertilita.
Doplňující studie neprokázaly v terapeutických dávkách (tj. netoxických dávkách) žádný signifikantní genotoxický efekt paracetamolu.
Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádné signifikantní riziko kancerogenity u paracetamolu podávaného v dávkách, které nejsou hepatotoxické.
Studie na zvířatech a zkušenosti získané u lidí neprokázaly do současné doby jakékoli důkazy o reprodukční toxicitě.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro:
Předbobtnalý kukuřičný škrob Hyprolosa (E436)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) (typ škrobu: bramborový)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH101 a Avicel PH102)
Magnesium-stearát (E470b)
Potahová vrstva:
Potahová souprava Opadry 03F52262 žlutá Obsahuje:
Hypromelosa 2910/6 (E464)
Makrogol 8000 Oxid titaničitý (E171)
Mastek (E553b)
Žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Doletam 37,5mg/325 mg potahované tablety jsou baleny v PVC/PVDC/Al Mistrech a papírové krabičce.
Doletam je k dispozici v balení po 6, 10, 20, 30, 40, 50 a 60 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
65/085/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
4. 2. 2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
16.10.2015
11