Příbalový Leták

Docetaxel Kabi 120 Mg/6 Ml

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum anhydricum 20 mg.

Jedna 1 ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje 0,5 ml bezvodého ethanolu (395 mg). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Popis přípravku: koncentrát je čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě u pacientů s:

•    s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

•    s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami

U pacientů s operabilním kacinomem prsu s negativními uzlinami je adjuvantní léčba omezena na pacienty, kteří jsou schopni chemoterapie podle mezinárodně uznávaných kritérií pro primární léčbu časného karcinomu prsu (viz bod 5.1).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

DOCETAXEL KABI v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, u něhož je prokázána nadměrná exprese HER2, a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba má zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

DOCETAXEL KABI je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom prostaty

DOCETAXEL KABI v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prostaty, neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastazující onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

DOCETAXEL KABI j e v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2    Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexamethason 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před podáním docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.

U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexamethasonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel se podává v hodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V    adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaná 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 1x za 3 týdny, celkem 6 cyklů (režim TAC) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby). K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii se docetaxel v dávce 75 mg/m2 podává v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2 ).

V    kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 1x za 3 týdny, trastuzumab se podává 1x týdně. V pivotní studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena. Dávka a podání trastuzumabu - viz Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro pacienty léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie se doporučuje docetaxel v dávce 75 mg/m2 , po němž bezprostředně následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 po dobu 30 - 60 minut. K léčně po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom _ prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 . Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně se podává nepřetržitě (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě hodinové infuze, po níž následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 ve formě 1 - 3 hodiny trvající infuze (obě pouze 1. den). Dále pak 5-fluorouracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny.Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity, se má profylakticky použít G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku.

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity se může profylakticky použít G-CSF. Všichni pacienti léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324 dostali profylakticky antibiotika.

-    Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323).

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v hodinové infuze, po níž následuje více než hodinu trvající infuze cisplatiny v dávce 75 mg/m2 první den léčby a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim se podává každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie mají pacienti podstoupit radioterapii.

-    Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operacía s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako hodinová intravenózní infuze 1. den, po níž následuje 30minutová až 3hodinová infuze cisplatiny v dávce 100 mg/m2 a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 1000 mg/m2/den, 1. až 4. den.

Tento režim se podává každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii mají pacienti dostávat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku. Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů > 1500 buněk/mm3. U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii během léčby docetaxelem, se dávkování docetaxelu sníží ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 a/nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2 . Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 se u pacienta objeví stejné reakce, léčba se má ukončit.

Adjuvantní léčba karcinomu _prsu

Primární profylaxe G-CSF se má posoudit u pacientů léčených pro karcinom prsu adjuvantní terapií docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC). Pacientům s febrilní neutropenií a/nebo neutropenickými infekcemi je nutné ve všech dalších cyklech snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m(viz body 4.4 a 4.8). Pacientům se stomatitidou 3. nebo 4. stupně se dávka docetaxelu sníží na 60 mg/m2.

V    kombinaci s cisplatinou

U pacientů léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie byla < 25 000 buněk/mm3,nebo u pacientů s výskytem febrilní neutropenie, nebo u pacientů se závažnou nehematologickou toxicitou, se doporučuje snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2 .

Pro úpravu dávek cisplatiny odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s kapecitabinem

-    Pro úpravu dávek kapecitabinu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

-    Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita 2. stupně, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na 0. - 1. stupeň a poté pokračovat 100 % původní dávky.

-    Pokud se u pacienta podruhé objeví toxicita 2. stupně nebo poprvé toxicita 3. stupně kdykoliv během léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na 0. -1.stupeň a poté pokračovat sníženou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

-    V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě 4. stupně se podávání docetaxelu ukončí.

Pro úpravy dávky trastuzumabu se odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, protrahované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, sníží se dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2 . Pokud dojde i poté k epizodám komplikované neutropenie, sníží se dávka docetaxelu z 60 na 45 mg/m2 . V případě trombocytopenie 4. stupně se sníží dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2 . Pacienti nesmějí být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1 500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Při přetrvávání projevů této toxicity se léčba ukončí (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávkování

Průjem 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20 %.

Druhá epizoda: snížit poté dávku docetaxelu o 20 %.

Průjem 4. stupně

První epizoda: snížit dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: vysadit léčbu

Stomatitida či mukozitida 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20 %.

Druhá epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Třetí epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20 %.

Stomatitida či mukozitida 4. stupně

První epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Druhá epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20 %.

Pro úpravy dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V pivotních studiích u pacientů se SCCHN, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně protrahované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno ve všech následujících cyklech používat G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. 6. - 15. den).

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s _poruchou _funkce _jater

Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a současným zvýšením hladiny alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek horní hranice normálních hodnot nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat.

V    pivotní klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo

AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud není to přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností léčených docetaxelem v kombinaci k dispozici žádné údaje.

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost docetaxelu u nazofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

Použití docetaxelu v pediatrické populaci v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, vyjma méně diferencovaného nazofaryngeálního karcinomu II. a III. Typu, není opodstatněné.

Starší _ pacienti

Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Při užití kombinace s kapecitabinem se u pacientů ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz Souhrn údajů o přípravku)

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

V    platnosti jsou rovněž kontraindikace ostatních léčivých přípravků, pokud se podávají v kombinaci s docetaxelem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexamethason v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexamethasonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Medián největšího poklesu počtu neutrofilů je 7 dní po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování kompletního krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na > 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje v dalších cyklech snížit dávku nebo použít příslušná symptomatická opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahované neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti léčeni TCF mají být pečlivě sledováni (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenické infekce vyskytly méně často než u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF. Primární profylaxe G-CSF se má zvážit u pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu TAC pro karcinom prsu ke zmírnění rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie, nebo neutropenická infekce). Pacienty léčené TAC je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po zahájení infuze docetaxelu. Je proto třeba, aby byly k dispozici prostředky k léčbě hypotenze a bronchospazmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími projevy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospazmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, se nesmí docetaxel znovu podávat.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, po kterých bylo nutné přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě sledovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální.

U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než horní hranice normálních hodnot se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než horní hranice normálních hodnot nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat. V pivotní klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud to není přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s poruchou funkce jater, léčených docetaxelem v kombinaci, k dispozici žádná data.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). Kardiotoxicita

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a může být i fatální (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáti léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měli by před léčbou podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce se mají dále sledovat během léčby (např. každé 3 měsíce), což pomůže určit nemocné, u kterých se může rozvinout srdeční dysfunkce. Pro podrobnosti odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

Je nutné, aby muži a ženy používali účinnou antikoncepci během léčby docetaxelem a muži ještě nejméně 6 měsíců po jejím skončení (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podání docetaxelu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další upozornění při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacientek projeví komplikovaná neutropenie (protrahovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a snížení dávky (viz bod 4.2).

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez ní mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyšetřeny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání

Během léčby a následného sledování musí být pacientky monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientek léčených režimem TAC pro karcinom prsu s pozitivními uzlinami bylo prokázáno vyšší riziko vzniku městnavého srdečního selhání během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Leukémie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno hematologické sledování.

Pacientky s postižením 4 a více mízních uzlin

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných starších 70 let jsou omezené údaje.

Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem podávaným 1x za 3 týdny 333 pacientů, z toho 209 pacientů bylo ve věku 65 let a více a 68 pacientů bylo starších 75 let. U pacientů léčených docetaxelem 1x za 3 týdny byl výskyt poškození nehtů o > 10 % vyšší ve skupině ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Výskyt související horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byl o > 10 % vyšší ve skupině ve věku 75 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem 74 pacientů ve věku 65 let a starší a 4 pacienti byli ve věku 75 a starší. V porovnání s mladšími pacienty byl výskyt závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Výskyt nežádoucích účinků (všech stupňů) jako letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí > 10 % byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších, v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF je třeba pečlivě sledovat.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 obj. % bezvodého ethanolu (alkoholu) tj. 395 mg bezvodého ethanolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 10 ml piva nebo 4 ml vína v jedné injekční lahvičce. Toto je škodlivé pro pacienty závislé na alkoholu.

Toto je nutné brát v úvahu u těhotných a kojících žen, u dětí a vysoce rizikových skupin pacientů jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervový systém.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinky jiných léčivých přípravků.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může u pacientů ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje (viz. bod 4.7).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivy je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podání se silným inhibitorem CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitoren CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49%.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu byla sledována u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na bílkoviny (více než z 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivy nebyly in vivo formálně zkoumány, in vitro interakce s látkami s pevnou vazbou na bílkoviny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a natrium-valproát) neovlivnily vazbu docetaxelu na bílkoviny. Podání dexamethasonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla jejich současným podáním ovlivněna. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků embryotoxický i fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiná cytotoxická léčiva může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu se nesmí docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud to není jednoznačně indikováno.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutné zabránit otěhotnění, a pokud k otěhotnění dojde, že je nutné ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce u mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může změnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Mužům léčeným docetaxelem se proto doporučuje, aby nepočali dítě během léčby a dále po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby, a aby se před zahájením léčby poradili o možnosti uchování spermatu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Množství etanolu v docetaxelu může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu pro všechny indikace

Nežádoucí účinky s možnou či pravděpodobnou souvislostí s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

•    1312 a 121 pacientů léčených docetaxelem v monoterapii v dávce 100 mg/m2, respektive 75 mg/m2

•    258    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s doxorubicinem

•    406    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s cisplatinou

•    92 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem

•    255    pacientů    léčených docetaxelem v kombinaci    s kapecitabinem

•    332    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s prednisonem nebo prednisolonem (jsou

uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    1276 pacientů (744 ve studii TAX316 a 532 pacientů ve studii GEICAM 9805), kteří dostali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů v II. Fázi studie) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedenyklinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „ Obecná kritéria toxicity Národního onkologického ústavu" (NCI Common Toxicity Criteria) (3. Stupeň = G3, 3. -4. stupeň = G3/4, 4. stupeň = G4), termíny COSTART a terminologie MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky docetaxelu používaného v monoterapii jsou: neutropenie (která byla reverzibilní a nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byl 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být vyšší.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které byly hlášeny v > 10 %. Při kombinaci docetaxelu s trastuzumabem byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % oproti 31 %) a nežádoucích účinků 4. stupně (34 % oproti 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii III. fáze u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (> 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin).

Při léčbě docetaxelem jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly většinou mírné až středně těžké. Nej častěji hlášené symptomy byly návaly horka, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, pocit sevření na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou/erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až středně těžké neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně těžkého syndromu ruka-noha), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly hlášeny těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě infuze byly většinou mírné a jednalo se o hyperpigmentace, zánět, zarudnutí nebo suchost pokožky, flebitidu nebo vznik extravazátu a otoku žil.

Retence tekutin představuje případy jako je periferní otoky a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a zvýšení tělesné hmotnosti. Periferní otoky se obvykle objevují nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem tělesné hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce

(G3/4;5,7%; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7%)

Infekce spojené s G4

neutropenií

(G3/4:4,6%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie (G4; 76,4%); Anémie (G4;8,9%);

Febrilní neutropenie

Trombocytopénie

(G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita

(G3/4;5,3%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická

neuropatie

(G3;4,1%);

Periferní motorická

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

neuropatie

(G3/4;4%);

Dysgeuzie

(závažná:0,07%)

Srdeční poruchy

Arytmie

G3/4;0,7%)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze;

Hypertenze;

Hemoragie

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Dyspnoe

(závažná:2,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4;5,3%); Průjem (G3/4;4%); Nauzea (G3/4;4%); Zvracení (G3/4;3%)

Zácpa

(závažná: 0,2%); Bolest břicha (závažná:1%); Gastrointestinální hemoragie (závažné 0,3%)

Ezofagitida (závažná: 0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Kožní reakce (G3/4;5,9%); Poškození nehtů (závažné:2,6%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

(závažné:1,4%)

Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Retence tekutin (závažná:6,5%); Astenie

(závažná:11,2%);

Bolest

Reakce v místě vpichu; Bolest na hrudi; nekardiálního původu (závažná: 0,4%)

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<5%); zvýšení alkalických fosfatáz (<4%); G3/4 AST zvýšení (<3%); ALT zvýšení (<2%);

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 podávaný samostatně

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií stupně G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % pacientů s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy odezněly spontánně během 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2 a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u pacientů s premedikací, v porovnání s pacienty bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulka nežádoucích účinků u nemalobuněčného karcinomu plic pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:5%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 4:54,2%); Anémie (G3/4: 10,8%) Trombocytopenie (G4:1,7%)

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (ne příliš závažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:0,8%)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:2,5%)

Srdeční poruchy

Arytmie (nepříliš závažná)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:3,3%); Stomatitida (G3/4:1,7%); Zvracení G3/4:0,8%); Průjem (G3/4:1,7%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Kožní reakce (G3/4:0,8%)

Poškozené nehty (závažné 0,8%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné:12,4%); Retence tekutin (závažné:0,8%); Bolest

Vyšetření

G3/4zvýšený bilirubin v krvi (<2%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg /m2 v kombinaci s doxorubicinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:7,8%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4:91,7%);

Anémie (G3/4:9,4%); Febrilní neutropenie;

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Trombocytopenie

(G4:0,8%)

Porucha imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,2%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Srdeční poruchy

Srdeční selhání Arytmie

(ne příliš závažná)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:5%);

Stomatitida

(G3/4 :7,8%);

Průjem

(G3/4:6,2%);

Zvracení (G3/4:5%);

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poškození nehtů (závažné: 0,4%); Kožní reakce (ne příliš závažné)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie

(závažné: 8,1%) Retence tekutin (závažné:1,2%); Bolest

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); G3/4 zvýšení alkalických fosfatáz (<2,5%)

G3/4 AST zvýšení (<1%);

G3/4 ALT zvýšení (<1%)

Tabulka nežádoucích účinků u nemalobuněčného karcinomu plic pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/5,7%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie(G4:51,5%); Anémie (G3/4:6,9%); Trombocytopenie G4:0,5%)

Febrilní neutropenie (G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita

(G3/4:2,5%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3:3,7%) Periferní motorická neuropatie G3/4:2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,7)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Hypotenze

(G3/4:0,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:.9,6%) Zvracení (G3/4:3,8% Průjem (G3/4:6,4% Stomatitida (G3/4:2%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Poškození nehtů (závažné: 0,7%, Kožní reakce (G3/4:0,2%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (závažné:0,5%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné: 9,9%) Retence tekutin (závažné:0,7%);

Teplota (G3/4:1,2%

Reakce v místě vpichu; Bolest

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); G3/4 zvýšení ALT (1,3%)

G3/4 AST zvýšení (0,5%);

Zvýšení alkalických fosfatáz (0,3%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s trastuzumabem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:32%); Febrilní neutropenie (včetně neutropenie spojené s horečkou a použitím antibiotik) nebo neutropenická sepse

Poruchy metabolismu a

Anorexie

výživy

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Poruchy nervového systému

Parestézie, bolest hlavy, dysgeuzie, hypestézie

Poruchy oka

Zvýšené slzení, konjunktivitida

Srdeční poruchy

Srdeční seláhí

Cévní poruchy

Lymfedém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe, faryngolaryngeální bolest, nazofaryngitida, dyspnoe, kašel, rýma

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, průjem, zvracení, zácpa, stomatitida, dyspepsie, bolesti břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, erytém,vyrážka, poškození nehtů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, artralgie, bolest v končetinách, bolest kostí, bolest v zádech

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie, periferní edém, pyrexie,únava, zánět sliznice, onemocnění podobné chřipce,tlak na hrudi, třes

Letargie

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s transtuzumabem

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem vyšší ve srovnání s docetaxelem v monoterapii (neutropenie stupně 3/4 32 % oproti 22 % - dle kritérií NCI-CTC). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % 4. stupně, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Výskyt febrilní neutropenie či neutropenické sepse byl rovněž vyšší u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % oproti 17 % u pacientů léčených docetaxelem v monoterapii).

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % pacientů, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0 % u nemocných léčených docetaxelem v monoterapii. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % pacientů předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni s docetaxelem v monoterapii to bylo 55 % pacientů.

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s kapecitabinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Orální kandidóza

(C3/4:<1%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:63%); Anémie (G3/4:10%)

Trombocytopenie (G3/4: 3%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:1%); Zvýšená chuť k jídlu

Dehydratace (G3/4:2%)

Poruchy nervového systému

Dysgeuzie (G3/4:<1% ); Parestézie (G3/4:< 1%)

Závrať ;

Bolest hlavy (G3/4:1%); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngolaryngeální bolest G3/4:2%

Dyspnoe (G3/4: 1%); Kašel (G3/4:< 1%); Epistaxe (G3/4: < 1%)

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4:18%); Průjem (G3/4: 14%); Nauzea (G3/4: 6%) ; Zvracení (G3/4:4%); Zácpa (G3/4: 1%);

Bolest břicha (G 3/4: 2%); Dyspepsie

Bolest v horní části břicha Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom ruka-noha (G3/4:24%);

Alopecie (G3/4:6%); Poškození nehtů (G3/4:2%)

Dermatitida; Erytematozní vyrážka (G3/4:<1%);

Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4:1%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:2%); Artralgie (G3/4:1%)

Bolest v končetinách (G3/4:<1%);

Bolest v zádech (G3/4:1%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie G3/4: 3%);

Pyrexie (G3/4: 1%); Únava/slabost (G3/4: 5%); Periferní edém (G3/4: 1%);

Letargie;

Bolest

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti (G3/4:9%);

Zvýšený bilirubin v krvi

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prostaty pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie(G 3/4: 32%); Anémie (G3/4: 4,9%)

Trombocytopenie (G3/4: 0,6%); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2%);

Dysgeuzie (G3/4: 0%);

Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6%)

Srdeční poruchy

Sníže funkce levé srdeční

komory (G3/4: 0,3%)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Kašel (G3/4: 0%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4%) ; Průjem (G3/4: 1,2%); Stomatitida/faryngitida (G3/4: 0,9) ;

Zvracení (G3/4: 1,2%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie ;

Poškození nehtů (ne příliš závažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivé tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3%) Myalgie (G3/4: 0,3%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9%);

Retence tekutin (závažné: 0,6%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu při adjuvantní léčbě přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (studie TAX316) a karcinomem prsu s negativními uzlinami (studie GEICAM9805) - souhrnné údaje

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:2,4% Neutropenická infekce G3/4:2,76%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie (G3/4:3%);

Neutropenie

(3/4:59,2%);

Trombocytopenie

G3/4:1,6%);

Febrilní neutropenie (G3/4:NA)

Porucha imunitního systému

Hypersenzitivita

(G3/4:0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:1,5%)

Poruchy nervového systému

Dysgeuzie (G3/4:0,6%); Periferní senzorická neuropatie (G3/4:<0,1)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:0%)

Synkopy

(G3/4:0%);

Neurotoxicita

(G3/4:0%);

Somnolence

(G3/4:0%)

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4: <0,1)

Zvýšené slzení (G3/4:<0,1%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,2%)

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4:0,5%)

Hypotenze

(G3/4:0%);

Flebitida

(G3/4:0%)

Lymfedém

(G3/4:0%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Kašel (G3/4:0%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea(G3/4:5,0%);

Stomatitida

(G3/4:6,0%);

Zvracení (G3/4:4,2%); Průjem (G3/4:3,4%); Zácpa (G3/4:0,5)

Bolesti břicha (G3/4:0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie

(přetrvávající: < 3%); Poškození kůže (G3/4: 0,5%); Poškození nehtů (G3/4: 0,4%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,7%); Artralgie (3/4:0,2%)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorea

(G3/4:NA)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4:10%); Pyrexie (G3/4:NA); Periferní edém (G3/4:0,2%)

Vyšetření

Zvýšení tělesné

hmotnosti

(G3/4:0%)

Snížení tělesné

hmotnosti

(G3/4:0,2%)

Popis vybraných nežádoucích účinků při adjuvantní terapii přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX316) a negativními uzlinami (GEICAM9805).

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování u 10 pacientů z 84 pacientů, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie u pacientek s karcinomem prsu bez pozitivních uzlin (TAX316).

Srdeční poruchy

Ve studii TAX 316, bylo u 26 pacientek (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,8 %) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. U všech pacientek s výjimkou jedné pacientky v každém rameni bylo městnavé srdeční selhání diagnostikováno více než 30 dní po ukončení léčby. Dvě pacientky v rameni TAC a 4 pacientky v rameni FAC zemřely na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX316 byla u 687 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po léčbě. Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) se alopecie nadále vyskytovala u 29 pacientek (3,9 %) ve skupině léčené TAC a u 16 pacientek (2,2 %) ve skupině léčené FAC.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Ve studii TAX316 amenorea přetrvávala během sledování u 121 z 202 pacientek, které měly amenoreu při ukončení chemoterapie.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX316 byl hlášen přetrvávající periferní edém u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacientek z FAC skupiny na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukemie/myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukémie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2 %) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné případy. U žádné pacientky nebyl diagnostikován myeloplastický syndrom ani v jedné léčebné skupině.

Neutropenické komplikace

V tabulce je uveden výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF poté, co se stala povinnou ve skupině TAC- studie GEICAM.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

Bez primární profylaxe G-CSF (n =111) n (%)

S primární G-CSF profylaxí (n = 421) n (%)

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrilní neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenická infekce

14 (12.6)

21 (5,0)

Neutropenická infekce (stupeň 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabulka nežádoucích účinků u adenokarcinomu žaludku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Neutropenické infekce; Infekce (G3/4:11,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie (G3/4:20,9%); Neutropenie (G 3/4:63,2%); Trombocytopenie /G3/4:8,8%); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:11,7%)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3/4:8,7%)

Závrať (G3/4:2,3%); Periferní motorická neuropatie G3/4:1,3%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4:0%)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4:0%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4:1%)

Gastrointestinální

poruchy

Průjem (G3/4: 19,7%); Nauzea (G3/4: 16%); Stomatitida (G3/23,7%); Zvracení (G3/4:14,3%)

Zácpa (G3/4 :1%);

Bolest břicha (G3/4:1,0%); Ezofagitida/dysfagie /odynofagie (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie G3/4:4,0%)

Svědivá vyrážka (G3/4:0,7%); poruchy nehtů (G3/4: 0,7%); exfoliace kůže (G3/4: 0%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:19%);

Horečka (G3/4:2,3%);

Retence tekutin (závažná/život ohrožující:1%)

Popis vybraných nežádoucích účinků u adenokarcinomu žaludku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Poruchy krve a lymfatického systému:

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu hlavy a krku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

•    Indukční chemoterapie po radioterapii (TAX 323)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:6,3%); Neutropenická infekce

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:76,3%);

Anémie (G3/4:9,2%)

Trombocytopenie

G3/4:5,2%);

Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita

(nezávažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:0,6%)

Poruchy nervového systému

Dysgeuzie/parosmie; Periferní senzorická neuropatie(G3/4:0,6)

Závrať

Poruchy oka

Zvýšené slzení Konjuktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu

Srdeční poruchy

Myokardiální ischemie (G3/4:1,7%)

Arytmie

(G3/4:0,6%)

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4:0,6%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:06%);

Stomatitida

(G3/4:4,0%);

Průjem (G3/4:2,9%); Zvracení (G3/4:0,6%)

Zácpa ;

Ezofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:0,6%);

Bolest břicha;

Dyspepsie;

Gastrointestinální krvácení (G3/4:0,6%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4:10,9%)

Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupovaní kůže (G3/4:06%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,6%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:3,4%); Pyrexie (G3/4:0,6%); Retence tekutin;

Edém

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti

•    Indukční chemoterapie následovaná chemoterapií (TAX 324)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:3,6%)

Neutropenická infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:83,5%);

Anémie (G3/4:12,4%)

Trombocytopenie

G3/4:4%);

Febrilní neutropenie

Porucha

imunitního

systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:12%)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeuzie/parosmie

(G3/4:0,4%);

Periferní senzorická neuropatie(G3/4:1,2%)

Závrať (G3/4:2,0%); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Konjuktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu (G3/4:1,2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:2,0%)

Myokardiální

ischemie

Cévní poruchy

Žilní poruchy

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:13,9%); Stomatitida (G3/4:20,7%); Zvracení (G3/4:8,4%)

Průjem (G3/4:6,8%);

Ezofagitida/dysfagie/odynofagi

e

(G3/4:12%);

Zácpa (G3/4:0,4%)

Dyspepsie

(G3/4:0,8%);

Bolest břicha

(G3/4:1,2%);

Gastrointestinální

krvácení

(G3/4:0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie G3/4:4,0%); Svědivá vyrážka

Suchá kůže; Deskvamace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,4%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:4,0%); Pyrexie (G3/4:3,6%);

Retence tekutin (G3/4:1,2%); Edém (G3/4:1,2%)

Vyšetření

Snížení tělesné hmotnosti

Zvýšení tělesné

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se multiorgánovým selháním.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infúze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byly zaznamenány někdy i fatální syndromy akutní respirační tísně, případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonitidy.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermání nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy přetrvávající alopecie.

Poruchy ledvin a močových cest

Byla hlášena renální nedostatečnost a selhání ledvin. U 20 % případů nebyly žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako je souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků či gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácně byla zaznamenána „recall" reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

Poruchy metabolismu a výživy

Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4. 9 Předávkování

Bylo hlášeno málo zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient má být léčen G-SCF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby má být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, kód ATC: L01CD02.

Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m2 podaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infúzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Pacientky v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi - ciprofloxacin 500 mg p.o. dvakrát denně (nebo jeho ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie pacientky s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostávaly tamoxifen 20 mg denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % pacientek v rameni TAC a 72 % pacientek v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo střední dobu sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS případu anebo bylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuální střední době sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u pacientek, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny pacientek v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Doba přežití bez onemocnění

Celkové přežití

Podskupina

pacientů

Počet

pacientů

Poměr

rizik*

95% CI

p =

Poměr

rizik*

95% CI

p =

Doba přežití bez onemocnění

Celkové přežití

Podskupina

Počet

Poměr

95% CI

p =

Poměr

95% CI

p =

pacientů

pacientů

rizik*

rizik*

Počet

pozitivních uzlin

Celkem

745

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

278

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delší dobou přežití bez onemocnění a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku DOCETAXEL KABI v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. DOCETAXEL KABI byl podáván v 1hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve skupině TAC

Doba přežití bez onemocnění

Poměr rizika*

95% CI

Celkem

539

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1

<50 let

260

0,67

0,43-1,05

>50 let

279

0,67

0,43-1,05

Věková kategorie 2

<35 let

42

0,31

0,11-0,89

>35 let

497

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálních

receptorů

Negativní

195

0,7

0,45-1,1

Pozitivní

344

0,62

0,4-0,97

Velikost nádoru

<2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

Stupeň 1 (včetně stupně

64

0,79

0,24-2,6

"nehodnoceno")

Stupeň 2

216

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

259

0,59

0,39-0,9

Stav menopauzy

Pre-menopauzální

285

0,64

0,40-1

Post-menopauzální

254

0,72

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

TAC

FAC

Poměr rizika (TAC/FAC)

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Splňuje relativní indikaci pro chemoterapii a

Ne

18/214

(8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

Ano

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti

ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

DOCETAXEL KABI v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.

U pacientek po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního městnavého srdečního selhání).

U pacientek po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V    těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 pacientů. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární cílový parametr, celkový výskyt odpověd na léčbu, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03)

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 pacientů s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

•    Doba do progrese (time to progression - TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 % CI: 33,4 - 42,1) v rameni AT

a 31,9 týdne (95 % CI 27,4 - 36,0) v rameni AC.

•    Celkový výskyt odpovědí na léčbu (overall response rate - ORR) byl signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95 % CI: 39,8 - 53,2) v rameni AC.

V    této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni

AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o > 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o >30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné pacientky v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 pacientů v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování srovnatelná a stabilní.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě pacientek s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 pacientek, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % pacientek dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u pacientek účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část pacientek byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % pacientek s nádorem IHC 3+ a 95 % pacientek s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1

Docetaxel

n = 92

n = 94

Výskyt odpovědi

61 %

34 %

(95 % CI)

(50-71)

(25-45)

Střední doba trvání odpovědi

(měsíce)

11,4

5,1

(95 % CI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Střední doba do progrese

10,6

5,7

(TTP) (měsíce)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

(95 % CI)

Střední doba přežití (měsíce)

30,52

22,12

(95 % CI)

(26,8-NE)

(17,6-28,9)

TTP = čas progrese; “NE” nebylo možné odhadnout nebo nebylo c

osud dosaženo

1    Analýza celého souboru (intent-to-treat)

2    Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabin (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 pacientek bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126).

Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).

Celkový výskyt odpovědi byl 6,8 % u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s platinou u pacientů dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 - 60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 -10 minut v den 1, 8, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a výskyt odpovědi ve dvou ramenech studie jsou uvedeny v tabulce:____

Tcis n = 408

Vcis n = 404

Statistická analýza

Celkové přežití (primární cílový parametr):

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

Poměr rizika: 1,122 [97,2% CI: 0,937'; 1,342]*

jednoleté přežití (%)

46

41

Léčebný rozdíl: 5,4 % [95 % CI: -1.1; 12,0]

dvouleté přežití (%)

21

14

Léčebný rozdíl: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]

Celkový výskyt odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stadium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto cílových parametrů podporovaly výsledky primárního cílového parametru.

Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence, ani horší efektivita.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u pacientů s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 pacientů s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 60 % do následujících ramen:

•    Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

•    Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

•    Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U pacientů, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Cílové parametry účinnosti docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílový parametr

Docetaxel každé 3 týdny

Docetaxel každý týden

Mitoxantron každé 3 týdny

Počet pacientů

335

334

337

Střední doba přežití (měsíce)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Poměr rizik

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Hodnota pT*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientů

291

282

300

Výskyt PSA* * odpovědi

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

Hodnota p*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientů

153

154

157

Výskyt snížení bolesti (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

Hodnota p*

0,0107

0,0798

--

Počet pacientů

141

134

137

Výskyt odpovědi nádoru (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

Hodnota p*

0,1112

0,5853

--

AStratifikovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175

**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé pacienty bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly. Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (F) (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/mdenně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílovým parametrem Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF n = 221

CF

n = 224

Medián TTP (měsíce) (95 % CI)

Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

Medián přežití (měsíce) (95 % CI)

odhad pro 2 roky (%) Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota

9,2

(8,38-10,58)

18,4

8,6

(7,16-9,46)

8,8

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

Celkový výskyt odpovědi (CR+PR) (%) p-value

36,7

25,4

0,0106

Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)

16,7

25,9

* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená a při následném sledování s mediánem doby 41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem follow-upu. Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (> 25 % redukce v dvojrozměrně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, podstoupili radioterapii. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (> 25 % redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 - 70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo jeho ekvivalentem) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cílový parametr této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (intent-to-treat analýza)

Cílový parametr

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce)

11,4

8,3

(95 % CI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Upravený poměr rizika

0,70

(95 % CI)

(0,55-0,89)

*p-hodnota

0,0042

Medián přežití (měsíce)

18,6

14,5

(95 % CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Poměr rizika

0,72

(95 % CI)

(0,56

- 0,93)

**p-hodnota

0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)

67,8

53,6

(95 % CI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-hodnota

0,006

Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii

72,3

58,6

[chemoterapie +/- radioterapie] (%) (95% CI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p-hodnota

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±

n = 128

n = 106

radioterapii (měsíce)

15,7

11,7

(95 % CI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Poměr rizika

0,72

(95 % CI)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav

(PS) WHO)

**Logrank test *** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

U pacientů, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu

Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadla jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným nádorem hlavy a krku (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m2 1. den v intravenózní infúzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m2, podanou jako 30minutová až tříhodinová infúze, následovanou kontinuální intravenózní infúzí 5-fluorouracilu (F) 1000 mg/m2/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) 100 mg/m2 v 30minutové až tříhodinové infúzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infúzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m2/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infúze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krku. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cílový parametr studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058) v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika smrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cílový parametr, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,560,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým SCCHN (intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 255

n = 246

Medián celkového přežití (měsíce)

70,6

30,1

(95 % CI)

(49,0-NA)

(20,9-51,5)

Poměr rizika:

0,70

(95 % CI)

(0,54-0,90)

*p - hodnota

0,0058

Medián PFS (měsíce)

35,5

13,1

(95 % CI)

(19,3-NA)

(10,6 - 20,2)

Poměr rizika:

0,71

(95 % CI)

(0,56

0,90)

**p - hodnota

0,004

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na

chemoterapii (%)

71,8

64,2

(95 % CI)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

***p -hodnota

0,070

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FU n = 246

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na léčbu ve studii [chemoterapie +/-chemoradioterapie] (%)

(95 % CI)

***p - hodnota

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

0,209

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil * nepřizpůsobený log-rank test

** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuplatňuje se

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce v organismu

Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické hladiny 3,7 pg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.pg/ml. Střední hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Variabilita celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

Eliminace z organismu

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo přibližně 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze

I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater

U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce jater (hodnoty ALT, AST > 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy > 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie fáze I hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5'-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluorouracil

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednison a dexametazon

Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 pacientů.

Prednison

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí fertilitu.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Polysorbát 80

Bezvodý ethanol

Kyselina citronová (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky

Po prvním otevření injekční lahvičky

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a je třeba ji spotřebovat okamžitě po otevření. Pokud není spotřebována okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku

Z mikrobiologického hlediska je nutné, aby rekonstituce/naředění bylo provedeno za kontrolovaných a aseptických podmínek a infuzní roztok by měl být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku dle návodu je docetaxel infuzní roztok stabilní po dobu 6 hodin, je-li uchováván při teplotě do 25°C. Měl by být použit do 6 hodin (včetně jedné hodiny i.v. aplikace infuze).

Infuzní roztok docetaxelu je supersaturovaný, takže může během času krystalizovat. V případě výskytu krystalů roztok nesmí být použit a musí být odborně znehodnocen.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

6 ml čirá, bezbarvá skleněná injekční lahvička (Typ I) uzavřená flurotekovou pryžovou zátkou a zeleným hliníkovým flip-off uzávěrem, obsahující 1 ml koncentrátu.

Každé balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

DOCETAXEL KABI je cytostatikum a, stejně jako u jiných potenciálně toxických látek, je třeba opatrnosti při manipulaci a přípravě roztoku. Doporučuje se používat rukavice.

Pokud DOCETAXEL KABI koncentrát nebo infuzní roztok přijde do styku s pokožkou, ihned ji umyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud DOCETAXEL KABI koncentrát nebo infuzní roztok přijde do styku se sliznicí, opláchněte ji okamžitě a důkladně vodou.

Příprava pro intravenózní podání

Příprava infuzního roztoku

NEPOUŽÍVEJTE jiný přípravek obsahující docetaxel, který se skládá ze 2 injekčních lahviček( koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrát pro infuzní roztok, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku).

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrát pro infuzní roztok nevyžaduje ŽÁDNÉ přidání rozpouštědla a je připraven k přidání do infuzního roztoku.

Každou injekční lahvičku k jednorázovému použití je třeba použít okamžitě.

Pokud jsou injekční lahvičky uchovávány v chladničce, nechte požadovaný počet krabiček koncentrátu pro infuzní roztok přípravku DOCETAXEL KABI před použitím stát 5 minut při teplotě do 25 °C. Pro získání potřebné dávky pro daného pacienta může být nutné použít více než jednu lahvičku koncentrátu pro infuzní roztok. Pomocí kalibrované stříkačky asepticky natáhněte potřebné množství koncentrátu pro infuzní roztok přípravku DOCETAXEL KABI.

V injekční lahvičce přípravku DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml je koncentrace docetaxelu 20 mg/ml.

Požadovaný objem přípravku DOCETAXEL KABI koncentrát pro infuzní roztok se musí jednorázově (jedním vpichem) vstříknout do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahující buď 5% roztok glukózy nebo infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Pokud je požadovaná dávka větší než 190 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního vehikula, aby koncentrace docetaxelu nepřesáhla 0,74 mg/ml.

Promíchejte infuzní vak nebo láhev ručně řádným třepáním.

Roztok v infuzním vaku je při teplotě do 25°C třeba použít do 6 hodin, včetně hodinové infuze pacientovi.

Stejně jako všechny parenterální léčivé přípravky, infuzní roztok přípravku DOCETAXEL KABI by měl být před použitím pečlivě zkontrolován a roztoky obsahující sraženinu by měly být znehodnoceny.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/12/770/005

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

1.


DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelum anhydricum.

Jedna 4 ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje 80 mg docetaxelum. Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje 2 ml bezvodého etanolu (1,58 g). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (sterilní koncentrát).

Popis přípravku: koncentrát je čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Rakovina prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě u pacientů s:

•    s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

•    s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami

U pacientů s operabilním kacinomem prsu s negativními uzlinami je adjuvantní léčba omezena na pacienty, kteří jsou schopni chemoterapie podle mezinárodně uznávaných kritérií pro primární léčbu časného karcinomu prsu (viz bod 5.1).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

DOCETAXEL KABI v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána nadměrná exprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin .

Nemalobuněčný karcinom plic

DOCETAXEL KABI je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom prostaty

DOCETAXEL KABI v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty, neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

DOCETAXEL KABI j e v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2    Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před podáním docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.

U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel se podává v hodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V    adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaného v hodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 1x za 3 týdny, celkem 6 cyklů(režim TAC) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby). K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii se docetaxel v dávce 75 mg/m2 podává v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2).

V    kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 1x za 3 týdny, trastuzumab se podává 1x týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze

trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena. Dávka a podání trastuzumabu

-    viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku kapecitabin.

Nemalobuněčný karcinom _plic

Pro pacienty léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie se doporučuje docetaxel v dávce 75 mg/m2, po němž bezprostředně následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 po dobu 30 - 60 minut. K léčně po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně se podává nepřetržitě (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě hodinové infuze, po níž následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 ve formě 1 - 3 hodiny trvající infuze (obě pouze 1. den). Dále pak 5-fluorouracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny.Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikovániantiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity, se má profylakticky použít G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku.

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity se může profylakticky použít G-CSF. Všichni pacienti léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324 dostali profylakticky antibiotika.

-    Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323).

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v hodinové infuze, po níž následuje více než hodinu trvající infuze cisplatiny v dávce 75 mg/m2 první den léčby a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim se podává každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

-    Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN), (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operacía s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako hodinová intravenózní infuze 1. den, po níž následuje 30-minutová až 3 hodinová infuze cisplatiny v dávce 100 mg/m2 a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 1000 mg/m2/den, 1. až 4. den. Tento režim se podává každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostávat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku. Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů > 1500 buněk/mm3. U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii během léčby docetaxelem, se dávkování docetaxelu sníží ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 se u pacienta objeví stejné reakce, léčba se má ukončit.

Adjuvantní léčba karcinomu _prsu

Primární profylaxe G-CSF se má posoudit u pacientů léčených pro karcinom prsu adjuvantní terapií docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC). Pacientům s febrilní neutropenií, případně neutropenickými infekcemi je nutné ve všech dalších cyklech snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m(viz body 4.4 a 4.8). Pacientům se stomatitidou 3. nebo 4. stupně se dávka docetaxelu sníží na 60 mg/m2.

V    kombinaci s cisplatinou

U pasientů léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie byla < 25 000 buněk/mm3,nebo u pacientů s výskytem febrilní neutropenie, nebo u pacientů se závažnou nehematologickou toxicitou, se doporučuje snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2.

Pro úpravu dávek cisplatiny odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s kapecitabinem

-    Pro úpravu dávek kapecitabinu odkazujeme Na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

-    Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita 2. stupně, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na 0. - 1. stupeň a poté pokračovat 100% původní dávky.

-    Pokud se u pacienta podruhé objeví toxicita 2. stupně nebo poprvé toxicita 3. stupně kdykoliv během léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na 0. -1.stupeň a poté pokračovat sníženou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

-    V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě 4. stupně se podávání docetaxelu ukončí.

Pro úpravy dávky trastuzumabu se odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, protrahované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, sníží se dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2. Pokud dojde i poté k epizodám komplikované neutropenie, sníží se dávka docetaxelu z 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie 4. stupně se sníží dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti nesmějí být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1 500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Při přetrvávání projevů této toxicity se léčba ukončí (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracikem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávkování

Průjem 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.

Druhá epizoda: snížit poté dávku docetaxelu o 20%.

Průjem 4. stupně

První epizoda: snížit dávku docetaxelu a 5-FU o 20%. Druhá epizoda: vysadit léčbu

Stomatitida či mukositida 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.

Druhá epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Třetí epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida či mukositida 4. stupně

První epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Druhá epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravy dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    klíčových studiích u pacientů se SCCHN, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně protrahované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno ve všech následujících cyklech používat G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. 6. - 15. den).

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s _poškozením _jater

Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a současného zvýšení hladiny alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz bod 4.4 a 5.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek horní hranice normálních hodnot nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat.

V    klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo

AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud není to přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností léčených docetaxelem v kombinaci k dispozici žádné údaje.

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost docetaxelu u nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

Použití docetaxelu v pediatrické populaci v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, vyjma méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu II. a III. typu není opodstatněné.

Starší pacienti

Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Při užití kombinace s kapecitabinem se u pacientů ve věku 60 let a staršíchdoporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75% (viz Souhrn údajů o přípravku)

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Pacienti s těžkým poškozením jater (viz body 4.2 a 4.4).

V    platnosti jsou kontraindikace ostatních léčivých přípravků, pokud se podávají v kombinaci

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nej častějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Medián největšího poklesu počtu neutrofilů je 7 dní po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování kompletního krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na > 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje v dalších cyklech snížit dávku nebo použít příslušná symptomatická opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahované neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti léčeni TCF mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie, případně neutropenické infekce vyskytly méně často než u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF. Primární profylaxe G-CSF se má zvážit u pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu TAC pro karcinom prsu ke zmírnění rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie, nebo neutropenická infekce). Pacienty léčené TAC je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po zahájení infuze docetaxelu. Je proto třeba, aby byly k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími projevy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, se nemá docetaxel znovu podávat.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, po kterých bylo nutné přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě sledovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální.

U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než horní hranice normálních hodnot se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než horní hranice normálních hodnot nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat. V klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud to není přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností, léčených docetaxelem v kombinaci, k dispozici žádná data.

Pacienti s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkým poškozením funkce ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). Kardiotoxicita

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a může být i smrtelné (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáti léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měli by před léčbou podstoupit vyšetření srdce. Srdeční se mají dále sledovat během léčby (např. každé 3 měsíce), což pomůže určit nemocné, u kterých se může rozvinout srdeční dysfunkce. Pro podrobnosti odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

Je nutné, aby muži a ženy používali účinnou antikoncepci během léčby docetaxelem a muži ještě nejméně 6 měsíců po jejím skončení (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podání docetaxelu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další upozornění při adjuvantní léčbě rakoviny prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacientek projeví komplikovaná neutropenie (protahovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a snížení dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání

Během léčby a následného sledování musí být pacientky monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání.

Leukémie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno hematologické sledování.

Pacientky s _postižením 4 a více mízních uzlin

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných starších 70 let jsou omezené údaje.

Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem podávaným 1x za 3 týdny 333 pacientů, z toho 209 pacientů bylo ve věku 65 let a více a 68 pacientů bylo starších 75 let. U pacientů léčených docetaxelem 1x za 3 týdny byl výskyt poškození nehtů o > 10% vyšší ve skupině ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Výskyt horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byl o > 10% vyšší ve skupině ve věku 75 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem, bylo 74 pacientů ve věku 65 let a starší a 4 pacienti byli ve věku 75 a starší. V porovnání s mladšími pacienty byl výskyt závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Výskyt nežádoucích účinků (všech stupňů) jako letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí > 10% byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších, v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF je třeba pečlivě sledovat.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 obj. % bezvodého etanolu (alkoholu) tj.1,58 g bezvodého ethanolu v jedné injekční lahvičce, ekvivalentní 40 ml piva nebo 17 ml vína v jedné injekční lahvičce.

Toto je škodlivé pro pacienty závislé na alkoholu.

Toto je nutné brát v úvahu u těhotných a kojících žen, u dětí a vysoce rizikových skupin pacientů jako jsou pacienti s poruchou jater nebo epilepsii.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervový systém.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinky jiných léčivých přípravků.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může u pacientů ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů (viz. bod 4.7).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivy je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podání se silným inhibitorem CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitoren CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49%.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu byla sledována u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na bílkoviny (více než z 95%). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivy nebyly in vivo formálně zkoumány, in vitro interakce s látkami s pevnou vazbou na bílkoviny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a natrium-valproát) neovlivnily vazbu docetaxelu na bílkoviny. Podání dexametazonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla jejich současným podáním ovlivněna. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50% vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků embryotoxický i fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiná cytotoxická léčiva může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud to není jednoznačně indikováno.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutné zabránit otěhotnění, a pokud k otěhotnění dojde, že je nutné ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích reakcí u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce u mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může změnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Mužům léčeným docetaxelem se proto nedoporučuje, aby plodili potomka během léčby a dále po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby a před zahájením léčby se poradili o možnosti uchování spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Množství etanolu v docetaxelu může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu pro všechny indikace

Nežádoucí účinky s možnou či pravděpodobnou souvislostí s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

•    1312 a 121 pacientů léčených docetaxelem v monoterapii v dávce 100 mg/m2, respektive 75 mg/m2

•    258    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s doxorubicinem

•    406    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s cisplatinou

•    92 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem

•    255    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s kapecitabinem

•    332    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s prednisonem nebo prednisolonem (jsou

uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    1276 pacientů (744 ve studii TAX316 a 532 pacientů ve studii GEICAM 9805), kteří dostali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů v II. Fázi studie) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedenyklinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „ Obecná kritéria toxicity Národního onkologického ústavu" (NCI Common Toxicity Criteria) (3. Stupeň = G3, 3. -4. stupeň = G3/4, 4. stupeň = G4), termíny COSTART a terminologie MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky docetaxelu používaného v monoterapii jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být vyšší.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které byly hlášeny v > 10 %. Při kombinaci docetaxelu s trastuzumabem byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % oproti 31 %) a nežádoucích účinků 4. stupně (34 % oproti 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii III. fáze u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (> 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

Při léčbě docetaxelem jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly většinou mírné až středně těžké. Nej častěji hlášené symptomy byly zčervenání, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, tlak na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka.

Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou/erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly hlášeny těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě infuze byly většinou mírné a jednalo se o hyperpigmentace, zánět, zarudnutí nebo suchost pokožky, flebitidu nebo vznik extravazátu a otoku žil.

Retence tekutin představuje případy jako je periferní otoky a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přibývání na váze. Periferní otoky se obvykle objevují nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem tělesné hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce

(G3/4;5,7%; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7%)

Infekce spojené s G4

neutropenií

(G3/4:4,6%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4;8,9%);

Febrilní neutropenie

Trombocytopénie

(G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita

(G3/4;5,3%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická

neuropatie

(G3;4,1%);

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4;4%);

Dysgeusie

(závažná:0,07%)

Srdeční poruchy

Arytmie

G3/4;0,7%)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze;

Hypertenze;

Hemorágie

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Dyspnoe

(závažná:2,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4;5,3%); Průjem (G3/4;4%); Nauzea (G3/4;4%); Zvracení (G3/4;3%)

Zácpa

(závažné 0,2%); Bolesti břicha (závažné:1%); Gastrointestinální hemorágie (závažné 0,3%)

Esofagitida (závažné: 0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Kožní reakce (G3/4;5,9%); Poškození nehtů (závažné:2,6%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

(závažné:1,4%)

Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Retence tekutin (závažné:6,5%); Astenie

(závažné:11,2%);

Bolest

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<5%); zvýšení alkalických fosfatáz (<4%); G3/4 AST zvýšení (<3%); ALT zvýšení (<2%);

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 podávaný samostatně

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií stupně G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3% pacientů s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy odezněly spontánně během 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní 73% kožních reakcí

52

bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2 a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u pacientů s premedikací, v porovnání s pacienty

bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulka nežádoucích účinků u nemalobuněčného karcinomu plic pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:5%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie(G 4:54,2%); Anémie (G3/4: 10,8%) Trombocytopénie (G4:1,7%

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersesitivita (ne příliš závažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:0,8%)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:2,5%)

Srdeční poruchy

Arytmie (nepříliš závažné)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:3,3%); Stomatitida (G3/4:1,7%); Zvracení G3/4:0,8%); Průjem (G3/4:1,7%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Kožní reakce (G3/4:0,8%)

Poškozené nehty (závažné 0,8%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné:12,4%); Retence tekutin (závažné:0,8%); Bolest

Vyšetření

G3/4zvýený bilirubin v krvi (<2%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg /m2 v kombinaci s doxorubicinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:7,8%)

Infekce spojené s G4 neutropenií (G3;4,6%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4:91,7%);

Anémie (G3/4:9,4%); Febrilní neutropenie; Trombocytopénie G4:0,8%)

Trombocytopénie

(G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita G3/4: 1,2%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Srdeční poruchy

Srdeční porucha Arytmie

(ne příliš závažná)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:5%);

Stomatitida

(G3/4 :7,8%);

Průjem

(G3/4:6,2%);

Zvracení (G3/4:5%);

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poškození nehtů (závažné: 0,4%); Kožní reakce (ne příliš závažné)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné: %) Retence tekutin (závažné:1,2%); Bolest

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); % zvýšení alkalických fosfatáz (<2,5%)

G3/4 AST zvýšení (<1%);

G3/4ALT zvýšení (<1%)

Tabulka nežádoucích účinků u nemalobuněčného karcinomu plic pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/5,7%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie(G4:51,5%); Anémie (G3/4:6,9%); Febrilní neutropenie; Trombocytopénie G4:0,5%)

Febrilní neutropenie (G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita

(G3/4:2,5%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3:3,7%) Periferní motorická neuropatie G3/4:2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,7)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze

(G3/4:0,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:.9,6%) Zvracení (G3/4:3,8% Průjem (G3/4:6,4% Stomatitida (G3/4:2%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Poškození nehtů (závažné: 0,7%, Kožní reakce (G3/4:0,2%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (závažné:0,5%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné: 9,9%) Retence tekutin (závažné:0,7%);

Teplota (G3/4:1,2%

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); % zvýšení alkalických fosfatáz (<2,5%)

G3/4 AST zvýšení (0,5%);zvýšení alkalických fosfatáz (0,3%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s trastuzumabem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:32%); Febrilní neutropenie včetně neutropenie spojené s horečkou a použitím antibiotik nebo neutropenická sepse

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Poruchy nervového systému

Parestézie, bolest hlavy, dysgeusie, hypoasténie

Poruchy oka

Zvýšené slzení, konjunktivitida

Srdeční poruchy

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Lymfoedém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistáze, faryngolaringiolární bolest, nasofarryngita, dyspnoe, kašel, výtok z nosu

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, průjem, zvracení, zácpa, stomatitida, dyspepsie, bolesti břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, erythéma,vyrážka, poškození nehtů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, artralgie, bolest v končetinách, bolest kostí, bolest v zádech

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie, periferní edém.pyrexe,únava, zánět sliznice, onemocnění podobné chřipce,tlak na hrudi, třes

Letargie

Vyšetření

Přírůstek na váze

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s transtuzumabem

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2% pacientů, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0% u nemocných léčených docetaxelem v monoterapii. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64% pacientů předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni s docetaxelem v monoterapii to bylo 55% pacientů.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem zvýšena ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dle NCI-CTC kritérií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s kapecitabinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Orální kandidóza (C3/4:<1%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:63%); Anémie (G3/4:10%)

Trombocytopenie (G3/4: 3%)

Poruchy metabolismu a

Anorexie (G3/4:1%);

Dehydratace (G3/4:2%)

výživy

Zvýšená chuť k jídlu

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4:<1% ); Parestézie (G3/4:< 1%)

Závratě ;

Bolest hlavy (G3/4:1%); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngolaryngální bolest G3/4:2%

Dyspnoe (G3/4: 1%); Kašel (G3/4:< 1%

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4:18%); Průjem (G3/4: 14%); Nauzea (G3/4: 6%) ; Zvracení (G3/4:4%); Zácpa (G3/4: 1%);

Bolest břicha (G 3/4: 2%); Dyspepsie

Bolest v horní části břicha Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hand-foot syndrom (G3/4:24%);

Alopatie (G3/4:6%); Poškození nehtů (G3/4:2%)

Dermatitida; Erythematozní vyrážka (G3/4:<1%);

Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4:1%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:2%); Artralgie /G3/4:1%)

Bolest v končetinách (G3/4:<1%);

Bolest v zádech (G3/4:1%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie G3/4: 3%);

Pyrexe (G3/4: 1%);

Únava, slabost (G3/4: 5%); Periferní edém (G3/4: 1%);

Letargie;

Bolest

Vyšetření

Přírůstek na váze (G3/4:9%);

Zvýšený bilirubin v krvi

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prostaty pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie(G 3/4: 32%); Anémie (G3/4: 4,9%)

Trombocytopénie (G3/4: 0,6%); Fibrilní neutropénie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4: 1,2%);

Dysgeusie (G3/4: 0%);

Periferní motorická neuropatie G3/4: 0%

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6%)

Srdeční poruchy

Srdeční levá ventrikulární funkce snížená (G3/4: 0,3%)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistáze (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Kašel (G3/4: 0%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4%) ; Průjem (G3/4: 1,2%); Stomatitida/faryngitida (G3/4: 0,9) ;

Zvracení (G3/4: 1,2%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopatie ;

Poškození nehtů (ne příliš závažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivé tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3%) Myalgie (G3/4: 0,3%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9%);

Retence tekutin (závažné: 0,6%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu při adjuvantní léčbě přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (studie TAX316) a karcinomem prsu s negativními uzlinami (studie GEICAM9805) - seskupená data

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:2,4% Neutropenická infekce G3/4:2,76%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie (G3/4:3%);

Neutropenie

(3/4:59,2%);

Trombocytopénie

G3/4:1,6%);

Febrilní neutropenie (G3/4:NA)

Porucha imunitního systému

Hypersenzitivita

(G3/4:0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:1,5%)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie /G3/4:0,6%); Periferní senzorická neuropatie (G3/4:<0,1)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:0%)

Synkopy (G3/4:0%;

Neurotoxicita

(G3/4:0%);

Nespavost

(G3/4:0%)

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4: <0,1)

Zvýšené slzení (G3/4:<0,1%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,2%)

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4:0,5%

Hypotenze

(G3/4:0%);

Flebitida

(G3/4:0%)

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Kašel (G3/4:0%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea(G3/4:5,0%);

Stomatitida

Bolesti břicha (G3/4:0,4%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

(G3/4:6,0%);

Zvracení (G3/4:4,2%); Průjem (G3/4:3,4%); Zácpa (G3/4:0,5)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie

(přetrvávající: < 3 %); Poškození kůže (G3/4: 0,5%); Poškození nehtů (G3/4: 0,4%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,7%); Artralgie (3/4:0,2%)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorhoa

G3/4:NA)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4:10%); Pyrexe (G3/4:NA); Periferní edém (G3/4:0,2%)

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

Přírůstek na váze (G3/4:0%)

Popis vybraných nežádoucích účinků při adjuvantní terapii přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u padientů s positivními uzlinami (TAX316) a negativními uzlinami (GEICAM9805)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování u 10 pacientů z 84 pacientů, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie u pacientek s rakovinou prsu bez positivních uzlin (TAX316)

Srdeční poruchy

Ve studii TAX 316, bylo u 26 pacientek (3,5%) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,8%) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání . Bylo hlášeno rovněž městnavé srdeční selhání u 18 z 1267 pacientek v období následného sledování. Ve studii u pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAC316) jedna pacientka v každém skupině zemřela na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX316 byla u 687 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po léčbě. Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) se alopecie nadále vyskytovala u 29 pacientek (3,9 %) ve skupině léčené TAC a u 16 pacientek (2,2 %) ve skupině léčené FAC.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Ve studii TAX316 amenorea přetrvávala během sledování u 121 z 202 pacientek, které měly amenoreu při ukončení chemoterapie.

Ve studi GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea až do doby po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX316 byl hlášen přetrvávající periferní edém u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacientek z FAC skupiny na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukemie/myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukémie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2 %) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné příprady. U žádné pacientky ani v jedné léčebné skupině nebyl diagnostikován myeloplastický syndrom.

Neutropenické komplikace

V tabulce je uveden výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF poté, co se stala povinnou ve skupině TAC- studie GEICAM.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

Bez primární profylaxe G-CSF (n =111) n (%)

Bez primární G-CSF profylaxe (n = 421) n (%)

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrilní neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenická infekce

14 (12,6)

21 (5,0)

Neutropenická infekce (stupeň 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabulka nežádoucích účinků u adenokarcinomu žaludku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Neutropenické infekce; Infekce (3/4:11,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie (G3/4:20,9%); Neutropenie (G 3/4:63,2%); Trombocytopénie /G3/4:8,8%); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7%)

systému

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:11,7%)

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:8,7%)

Závratě (G3/4:2,3%);

Periferní motorická neuropatie G3/4::1,3%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4:0%)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4:0%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4“1%)

Gastrointestinální

poruchy

Průjem (G3/4: 19,7%); Nauzea (G3/4: 16%); Stomatitida (G3/23,7%); Zvracení (G3/4:14,3%)

Zácpa (G3/4 :1%);

Bolesti břicha (G3/4:1,0%); Esofagitida/dysfagie/odynofágie (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopatie G3/4:4,0)

Svědivá vyrážka (G3/4:0,7%); Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%); Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:19%);

Horečka (G3/4:2,3%);

Retence tekutin (závažná/život ohrožující:1%)

Popis vybraných nežádoucích účinků u adenokarcinomu žaludku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Poruchy krve a lymfatického systému:

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu hlavy a krku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

•    Indukční chemoterapie po radioterapii (TAX 323)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:6,3%); Neutropenická infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:76,3%);

Anémie (G3/4:9,2%) Trombocytopénie

Febrilní neutropenie

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

G3/4:5,2%);

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (ne závažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:0,6%)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie/parosmie; Periferní smyslová neuropatie(G3/4:0,6)

Závratě

Poruchy oka

Zvýšené slzení Konjuktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu

Srdeční poruchy

Myokardiální ischémie (G3/4:1,7%)

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4:0,6%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:06%);

Stomatitida

(G3/4:4,0%);

Průjem (G3/4:2,9%); Zvracení (G3/4:0,6%)

Zácpa ;

Esofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:0,6%);

Bolesti břicha;

Dyspepsie;

Gastrointestinální krvácení (G3/4:0,6%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4:10,9%)

Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupovaná kůže (G3/4:06%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,6%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:3,4%); Pyrexe (G3/4:0,6%); Retence tekutin;

Edém

Vyšetření

Přírůstek na váze

•    Indukční chemoterapie následovaná chemoterapií (TAX 324)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a

Infekce (G3/4:3,6%)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

infestace

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:83,5%);

Anémie (G3/4:12,4%)

Trombocytopénie

G3/4:4%);

Febrilní neutropenie

Porucha

imunitního

systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:12%)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/parosmie

(G3/4:0,4%;

Periferní smyslová neuropatie(G3/4:1,2%)

Závratě (G3/4:2,0%); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Konjuktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu (G3/4:1,2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:2,0%)

Myokardiální

ischémie

Cévní poruchy

Žilní poruchy

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:13,9%); Stomatitida (G3/4:20,7%); Zvracení (G3/4:8,4%)

Průjem (G3/4:6,8%);

Esofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:12%);

Zácpa (G3/4:0,4%)

Dyspepsie

(G3/4:0,8%);

Bolesti břicha

(G3/4:1,2%);

Gastrointestinální

krvácení

(G3/4:0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie G3/4:4,0%); Svědivá vyrážka

Suchá kůže; Deskvamace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,4%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:4,0%);

Pyrexe (G3/4:3,6%);

Retence tekutin (G3/4:1,2%); Edém (G3/4:1,2%)

Vyšetření

Úbytek na váze

Přírůstek na váze

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infúze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byly zaznamenány někdy i fatální akutní syndromy respirační tísně, případy intersticiální pneumonie /pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumónie.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitis, kolitis a neutropenická enterokolitis. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická kožní nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy přetrvávající alopecie.

Poruchy ledvin a močových cest

Byla hlášena ledvinová nedostatečnost a selhání ledvin. U 20% případů nebyly žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako je souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků či gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácně byla zaznamenána „recall" reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

Poruchy metabolismu a výživy

Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4. 9 Předávkování

Bylo hlášeno málo zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient by měl být léčen G-CSF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, kód ATC: L01CD02.

Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infúzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi - ciprofloxacin 500 mg p.o. dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo střední dobu sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS případu anebo bylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuální střední době sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Beznádorové přežití

Celkové přežití

Podskupina

Počet

Poměr

95% CI

p =

Poměr

95% CI

p =

pacientů

pacientů

rizik*

rizik*

Počet

pozitivních uzlin

745

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

Celkem 1-3

467

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

278

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s c srovnání s FAC.

elším beznádorovým a celkovým přežitím ve


Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:___

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku DOCETAXEL KABI v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. DOCETAXEL KABI byl podáván v 1-hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95 % CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC zjištěno 9 % snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Doba přežití bez onemocnění

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve skupině TAC

Poměr rizika*

95% CI

Celkem

539

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1

<50 let

260

0,67

0,43-1,05

>50 let

279

0,67

0,43-1,05

Věková kategorie 2

<35 let

42

0,31

0,11-0,89

>35 let

497

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálních receptorů

Negativní

Pozitivní

195

344

0,7

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Velikost nádoru

<2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

Stupeň 1 (včetně stupně

64

0,79

0,24-2,6

"nehodnoceno")

Stupeň 2

216

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

259

0,59

0,39-0,9

Stav menopauzy

Pre-menopauzální

285

0,64

0,40-1

Post-menopauzální

254

0,72

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

TAC

FAC

Poměr rizika (TAC/FAC)

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapii

a

Ne

18/214

(8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

Ano

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

DOCETAXEL KABI v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.

U pacientek po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U pacientek po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V    těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03)

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

•    Doba do progrese (time to progression - TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 % CI: 33,4 - 42,1) v rameni AT

a 31,9 týdne (95 % CI 27,4 - 36,0) v rameni AC.

•    Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5 %

(95 % CI: 39,8 - 53,2) v rameni AC.

V    této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o > 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o >30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V    obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1

Docetaxel

n = 92

n = 94

Procento odpovědi

61 %

34 %

(95 % CI)

(50-71)

(25-45)

Střední doba trvání odpovědi

(měsíce)

11,4

5,1

(95 % CI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Střední doba do progrese

10.6

5.7

(TTP) (měsíce)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

(95 % CI)

Střední doba přežití (měsíce)

30.52

22.12

(95 % CI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = čas progrese; “ne” nestanoveno nebo dosud nedosaženo

3    Analýza celého souboru (intent-to-treat)

4    Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infúzi každé 3 týdny) a kapecitabin (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infúzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel sa^notný); p 0,0058. ^Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).

Celkové procento odpovědi bylo 6,8 / u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s platinou u pacientů dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 - 60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 -10 minut v den 1, 8, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány v tabulce:

Tcis n = 408

Vcis n = 404

Statistická analýza

Celkové přežití (primární cíl):

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

Poměr rizika: 1,122 [97,2% CI: 0,937'; 1,342]*

jednoleté přežití (%)

46

41

Léčebný rozdíl: 5,4 % [95 % CI: -1.1; 12,0]

dvouleté přežití (%)

21

14

Léčebný rozdíl: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]

Celkové procento odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence, ani horší efektivita.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u pacientů s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 60 % do následujících ramen:

•    Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

•    Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

•    Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U pacientů, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová hodnota

Docetaxel

Docetaxel

Mitoxantron

každé 3 týdny

každý týden

každé 3 týdny

Počet pacientů

335

334

337

Střední doba přežití (měsíce)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Poměr rizik

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Hodnota pT*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientů

291

282

300

Procento PSA** odpovědi

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

Hodnota p*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientů

153

154

157

Procento snížení bolesti (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

Hodnota p*

0,0107

0,0798

--

Počet pacientů

141

134

137

Procento odpovědi nádoru (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

Hodnota p*

0,1112

0,5853

--

AStratifíkovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175

**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly. Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (F) (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/mdenně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním endpointem Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF n = 221

CF

n = 224

Medián TTP (měsíce) (95 % CI)

Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

1,473 (1,189-1,825) 0,0004

Medián přežití (měsíce) (95 % CI)

2letý předodhad (%) Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota

9,2

(8,38-10,58) 18,4

8,6 (7,16-9,46) 8,8

1,293 (1,041-1,606) 0,0201

Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%) p-value

36,7

25,4

0,0106

Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)

16,7

25,9

* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená a při follow-upu s mediánem doby 41,6 měsíců, dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem follow-upu.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (> 25 % redukce v dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, byli ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (> 25 % redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 - 70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce)

11,4

8,3

(95 % CI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Upravený poměr rizika

0,70

(95 % CI)

(0,55-0,89)

*p-hodnota

0,0042

Medián přežití (měsíce)

18,6

14,5

(95 % CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Poměr rizika

0,72

(95 % CI)

(0,56

- 0,93)

**p-hodnota

0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)

67,8

53,6

(95 % CI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-hodnota

0,006

Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii

72,3

58,6

[chemoterapie +/- radioterapie] (%)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

(95% CI)

***p-hodnota

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±

n = 128

n = 106

radioterapii (měsíce)

15,7

11,7

(95 % CI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Poměr rizika

0,72

(95 % CI)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav

(PS) WHO)

**Logrank test *** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

U pacientů, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu

Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m2 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m2, podanou jako 30-minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) 1000 mg/m2/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) 100 mg/m2 v 30-minutové až tříhodinové infúzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m2/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infúze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika smrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým SCCHN (intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FU n = 246

Medián celkového přežití (měsíce) (95 % CI)

Poměr rizika:

(95 % CI)

*p - hodnota

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51,5)

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Medián PFS (měsíce) (95 % CI)

Poměr rizika:

(95 % CI)

**p - hodnota

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6 - 20,2)

0,71

(0,56 - 0,90) 0,004

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na chemoterapii (%)

(95 % CI)

***p -hodnota

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

0,070

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na léčbu ve studii [chemoterapie +/-chemoradioterapie] (%)

(95 % CI)

***p - hodnota

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

0,209

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil * nepřizpůsobený log-rank test

** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuvádí se.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické hladiny 3,7 Ag/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.Ag/ml. Střední hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze

I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Poškození jater

U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST > 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy > 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie fáze I hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5'-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluorouracil

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednison a dexametazon

Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 nemocných.

Prednison

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 Bezvodý etanol

Kyselina citronová (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky

Po prvním otevření injekční lahvičky

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a je třeba ji spotřebovat okamžitě po otevření. Pokud není spotřebována okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání odpovědností uživatele.

Po přidání do infuzního vaku

Z mikrobiologického hlediska je nutné, aby rekonstituce/naředění bylo provedeno za kontrolovaných a aseptických podmínek a infuzní roztok by měl být použit okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání odpovědností uživatele.

Po přidání do infuzního vaku dle návodu je docetaxel infuzní roztok stabilní po dobu 6 hodin, je-li uchováván při teplotě do 25°C. Měl by být použit do 6 hodin (včetně jedné hodiny IV aplikace infuze).

Infuzní roztok docetaxelu je supersaturovaný, takže může během času krystalizovat. V případě výskytu krystalů roztok nesmí být použit a musí být odborně znehodnocen.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

6 ml čirá, bezbarvá skleněná (Typ I) injekční lahvička uzavřená flurotekovou pryžovou zátkou a modrým hliníkovým flip-off uzávěrem a obsahující 4 ml koncentrátu.

Každé balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

DOCETAXEL KABI je cytostatikum a, stejně jako v případě jiných toxických látek, by s ním měl zacházet pouze personál vyškolený v zacházení s těmito roztoky. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud DOCETAXEL KABI koncentrát nebo infuzní roztok přijde do styku s pokožkou, umyjte okamžitě a důkladně mýdlem a vodou postižené místo. Pokud DOCETAXEL KABI koncentrát nebo infuzní roztok přijde do styku se sliznicí, opláchněte ji okamžitě a důkladně vodou.

Příprava pro intravenózní podání

Příprava infuzního roztoku

NEPOUŽÍVEJTE jiný přípravek obsahující docetaxel, který se skládá ze 2 injekčních lahviček( koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku).

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku nevyžaduje ŽÁDNÉ přidání rozpouštědla a je připraven k přidání do standardního roztoku.

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a je třeba ji použít okamžitě po otevření.

Pokud jsou injekční lahvičky uchovávány v chladničce, nechte požadovaný počet krabiček koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku přípravku DOCETAXEL KABI před použitím stát 5 minut při teplotě do 25 °C. Pro získání potřebné dávky pro daného pacienta může být nutné použít více než jednu lahvičku koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Pomocí kalibrované stříkačky asepticky natáhněte potřebné množství koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku.

V injekční lahvičce přípravku DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml je koncentrace docetaxelu 20 mg/ml.

Požadovaný objem přípravku DOCETAXEL KABI koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je třeba jednorázově (jedním vpichem) vstříknout do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahující buď 5% roztok glukózy nebo infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Pokud je požadovaná dávka větší než 190 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního vehikula, aby koncentrace docetaxelu nepřesáhla 0,74 mg/ml.

Promíchejte infuzní vak nebo láhev ručně řádným třepáním.

Infuzní vak je při teplotě do 25°C třeba použít do 6 hodin, včetně hodinové infuze pacientovi.

Stejně jako všechny parenterální léčivé přípravky, infuzní roztok by měl být před použitím pečlivě zkontrolován a roztoky obsahující sraženinu či usazeninu by měly být odborně znehodnoceny.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Famham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/12/770/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.05.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelum anhydricum.

Jedna 6 ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje 120 mg docetaxelum. Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje 3 ml bezvodého etanolu (2,37 g). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (sterilní koncentrát).

Popis přípravku: koncentrát je čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Rakovina prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě u pacientů s:

•    s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

•    s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami

U pacientů s operabilním kacinomem prsu s negativními uzlinami je adjuvantní léčba omezena na pacienty, kteří jsou schopni chemoterapie podle mezinárodně uznávaných kritérií pro primární léčbu časného karcinomu prsu (viz bod 5.1).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

DOCETAXEL KABI v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána nadměrná exprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

DOCETAXEL KABI je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom prostaty

DOCETAXEL KABI v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty, neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

DOCETAXEL KABI j e v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2    Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před podáním docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.

U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel se podává v hodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V    adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaného v hodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 1x za 3 týdny, celkem 6 cyklů(režim TAC) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby). K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii se docetaxel v dávce 75 mg/m2 podává v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2).

V    kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 1x za 3 týdny, trastuzumab se podává 1x týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena. Dávka a podání trastuzumabu - viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku kapecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro pacienty léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie se doporučuje docetaxel v dávce 75 mg/m2, po němž bezprostředně následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 po dobu 30 - 60 minut. K léčně po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně se podává nepřetržitě (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě hodinové infuze, po níž následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 ve formě 1 - 3 hodiny trvající infuze (obě pouze 1. den). Dále pak 5-fluorouracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny.Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikovániantiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity, se má profylakticky použít G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku.

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity se může profylakticky použít G-CSF. Všichni pacienti léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324 dostali profylakticky antibiotika.

-    Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323).

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v hodinové infuze, po níž následuje více než hodinu trvající infuze cisplatiny v dávce 75 mg/m2 první den léčby a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim se podává každé 3týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

-    Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN), (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operacía s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako hodinová intravenózní infuze 1. den, po níž následuje 30-minutová až 3 hodinová infuze cisplatiny v dávce 100 mg/m2 a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 1000 mg/m2/den, 1. až 4. den. Tento režim se podává každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostávat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku. Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů > 1500 buněk/mm3. U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii během léčby docetaxelem, se dávkování docetaxelu sníží ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 se u pacienta objeví stejné reakce, léčba se má ukončit.

Adjuvantní léčba karcinomu _prsu

Primární profylaxe G-CSF se má posoudit u pacientů léčených pro karcinom prsu adjuvantní terapií docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC). Pacientům s febrilní neutropenií, případně neutropenickými infekcemi je nutné ve všech dalších cyklech snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m(viz body 4.4 a 4.8). Pacientům se stomatitidou 3. nebo 4. stupně se dávka docetaxelu sníží na 60 mg/m2.

V    kombinaci s cisplatinou

U pasientů léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie byla < 25 000 buněk/mm3, nebo u pacientů s výskytem febrilní neutropenie, nebo u pacientů se závažnou nehematologickou toxicitou, se doporučuje snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s kapecitabinem

-    Pro úpravu dávek kapecitabinu odkazujeme Na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

-    Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita 2. stupně, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na 0. - 1. stupeň a poté pokračovat 100% původní dávky.

-    Pokud se u pacienta podruhé objeví toxicita 2. stupně nebo poprvé toxicita 3. stupně kdykoliv během léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na 0. -l.stupeň a poté pokračovat sníženou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

-    V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě 4. stupně se podávání docetaxelu ukončí.

Pro úpravy dávky trastuzumabu se odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, protrahované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, sníží se dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2. Pokud dojde i poté k epizodám komplikované neutropenie, sníží se dávka docetaxelu z 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie 4. stupně se sníží dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti nesmějí být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1 500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Při přetrvávání projevů této toxicity se léčba ukončí (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracikem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávkování

Průjem 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.

Druhá epizoda: snížit poté dávku docetaxelu o 20%.

Průjem 4.stupně

První epizoda: snížit dávku docetaxelu a 5-FU o 20%. Druhá epizoda: vysadit léčbu

Stomatitida či mukositida 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.

Druhá epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Třetí epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida či mukositida 4. stupně

První epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Druhá epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravy dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V klíčových studiích u pacientů se SCCHN, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně protrahované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno ve všech následujících cyklech používat G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. 6. - 15. den).

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s _poškozením _jater

Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a současného zvýšení hladiny alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz bod 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek horní hranice normálních hodnot nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat.

V    klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo

AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud není to přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností léčených docetaxelem v kombinaci k dispozici žádné údaje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost docetaxelu u nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

Použití docetaxelu v pediatrické populaci v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, vyjma méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu II. a III. typu není opodstatněné.

Starší pacienti

Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Při užití kombinace s kapecitabinem se u pacientů ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75% (viz Souhrn údajů o přípravku)

4.3.    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Pacienti s těžkým poškozením jater (viz body 4.2 a 4.4).

V    platnosti jsou kontraindikace ostatních léčivých přípravků, pokud se podávají v kombinaci

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nej častějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Medián největšího poklesu počtu neutrofilů je 7 dní po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování kompletního krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na > 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje v dalších cyklech snížit dávku nebo použít příslušná symptomatická opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahované neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti léčeni TCF mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie, případně neutropenické infekce vyskytly méně často než u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF. Primární profylaxe G-CSF se má zvážit u pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu TAC pro karcinom prsu ke zmírnění rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie, nebo neutropenická infekce). Pacienty léčené TAC je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po zahájení infuze docetaxelu. Je proto třeba, aby byly k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími projevy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, se nemá docetaxel znovu podávat.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, po kterých bylo nutné přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě sledovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální.

U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než horní hranice normálních hodnot se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než horní hranice normálních hodnot nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud to není přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností, léčených docetaxelem v kombinaci, k dispozici žádná data.

Pacienti s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkým poškozením funkce ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). Kardiotoxicita

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a může být i smrtelné (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáti léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měli by před léčbou podstoupit vyšetření srdce. Srdeční se mají dále sledovat během léčby (např. každé 3 měsíce), což pomůže určit nemocné, u kterých se může rozvinout srdeční dysfunkce. Pro podrobnosti odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

Je nutné, aby muži a ženy používali účinnou antikoncepci během léčby docetaxelem a muži ještě nejméně 6 měsíců po jejím skončení (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podání docetaxelu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další upozornění při adjuvantní léčbě rakoviny prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacientek projeví komplikovaná neutropenie (protrahovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a snížení dávky (viz bod 4.2).

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání

Během léčby a následného sledování musí být pacientky monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání.

Leukémie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno hematologické sledování.

Pacientky s postižením 4 a více mízních uzlin

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných starších 70 let jsou omezené údaje.

Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem podávaným 1x za 3 týdny 333 pacientů, z toho 209 pacientů bylo ve věku 65 let a více a 68 pacientů bylo starších 75 let. U pacientů léčených docetaxelem 1x za 3 týdny byl výskyt poškození nehtů o > 10% vyšší ve skupině ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Výskyt horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byl o > 10% vyšší ve skupině ve věku 75 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem, bylo 74 pacientů ve věku 65 let a starší a 4 pacienti byli ve věku 75 a starší. V porovnání s mladšími pacienty byl výskyt závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Výskyt nežádoucích účinků (všech stupňů) jako letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí > 10% byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších, v porovnání s mladšími pacienty.

Starší pacienty léčené TCF je třeba pečlivě sledovat.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 obj.% bezvodého etanolu (alkoholu) tj.2,37 g bezvodého ethanolu v jedné injekční lahvičce, ekvivalentní 60 ml piva nebo 24 ml vína v jedné injekční lahvičce.

Toto je škodlivé pro pacienty závislé na alkoholu.

Toto je nutné brát v úvahu u těhotných a kojících žen, u dětí a vysoce rizikových skupin pacientů jako jsou pacienti s poruchou jater nebo epilepsii.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervový systém.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinky jiných léčivých přípravků.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může u pacientů ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů (viz. bod 4.7).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny

kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivy je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podání se silným inhibitorem CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitoren CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49%.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu byla sledována u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na bílkoviny (více než z 95%). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivy nebyly in vivo formálně zkoumány, in vitro interakce s látkami s pevnou vazbou na bílkoviny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a natrium-valproát) neovlivnily vazbu docetaxelu na bílkoviny. Podání dexametazonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla jejich současným podáním ovlivněna. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50% vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků embryotoxický i fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiná cytotoxická léčiva může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud to není jednoznačně indikováno.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutné zabránit otěhotnění a pokud k otěhotnění dojde, že je nutné ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích reakcí u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může změnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Mužům léčeným docetaxelem se proto nedoporučuje, aby plodili potomka během léčby a dále po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby a před zahájením léčby se poradili o možnosti uchování spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Množství etanolu v docetaxelu může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu pro všechny indikace

Nežádoucí účinky s možnou či pravděpodobnou souvislostí s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

•    1312 a 121 pacientů léčených docetaxelem v monoterapii v dávce 100 mg/m2, respektive 75 mg/m2

•    258    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s doxorubicinem

•    406    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s cisplatinou

•    92 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem

•    255    pacientů    léčených docetaxelem v kombinaci    s kapecitabinem

•    332    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s prednisonem nebo prednisolonem (jsou

uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    1276 pacientů (744 ve studii TAX316 a 532 pacientů ve studii GEICAM 9805), kteří dostali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů v II. Fázi studie) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedenyklinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního onkologického ústavu" (NCI Common Toxicity Criteria) (3. Stupeň = G3, 3. - 4. Stupeň = G3/4,

4. stupeň = G4), termíny COSTART a terminologie MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky docetaxelu používaného v monoterapii jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být vyšší.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které byly hlášeny v > 10 %. Při kombinaci docetaxelu s trastuzumabem byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % oproti 31 %) a nežádoucích účinků 4. stupně (34 % oproti 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii III. fáze u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (> 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

Při léčbě docetaxelem jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly většinou mírné až středně těžké. Nejčastěji hlášené symptomy byly zčervenání, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, tlak na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou/erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly hlášeny těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě infuze byly většinou mírné a jednalo se o hyperpigmentace, zánět, zarudnutí nebo suchost pokožky, flebitidu nebo vznik extravazátu a otoku žil.

Retence tekutin představuje případy jako je periferní otoky a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přibývání na váze. Periferní otoky se obvykle objevují nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem tělesné hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce

(G3/4;5,7%; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7%)

Infekce spojené s G4

neutropenií

(G3/4:4,6%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4;8,9%);

Febrilní neutropenie

Trombocytopénie

(G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita

(G3/4;5,3%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická

neuropatie

(G3;4,1%);

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4;4%);

Dysgeusie

(závažná:0,07%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Srdeční poruchy

Arytmie

G3/4;0,7%)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze;

Hypertenze;

Hemorágie

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Dyspnoe

(závažná:2,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4;5,3%); Průjem (G3/4;4%); Nauzea (G3/4;4%); Zvracení (G3/4;3%)

Zácpa

(závažné 0,2%); Bolesti břicha (závažné:1%); Gastrointestinální hemorágie (závažné 0,3%)

Esofagitida (závažné: 0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Kožní reakce (G3/4;5,9%); Poškození nehtů (závažné:2,6%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

(závažné:1,4%)

Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Retence tekutin (závažné:6,5%); Astenie

(závažné:11,2%);

Bolest

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<5%); zvýšení alkalických fosfatáz (<4%); G3/4 AST zvýšení (<3%); ALT zvýšení (<2%);

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 podávaný samostatně

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií stupně G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3% pacientů s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy odezněly spontánně během 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní 73% kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2 a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence

91

je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u pacientů s premedikací, v porovnání s pacienty bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulka nežádoucích účinků u malobuněčného karcinomu plic pro DOCERAXEL KABI 75 mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:5%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 4:54,2%); Anémie (G3/4: 10,8%) Trombocytopénie (G4:1,7%

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersesitivita (ne příliš závažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:0,8%)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:2,5%)

Srdeční poruchy

Arytmie (nepříliš závažné)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:3,3%); Stomatitida (G3/4:1,7%); Zvracení G3/4:0,8%); Průjem (G3/4:1,7%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Kožní reakce (G3/4:0,8%)

Poškozené nehty (závažné 0,8%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné:12,4%); Retence tekutin (závažné:0,8%); Bolest

Vyšetření

G3/4zvýený bilirubin v krvi (<2%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg /m2 v kombinaci s doxorubicinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:7,8%)

Infekce spojené s G4 neutropenií (G3;4,6%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4:91,7%);

Anémie (G3/4:9,4%); Febrilní neutropenie; Trombocytopénie G4:0,8%)

Trombocytopénie

(G4;0,2%)

Porucha imunitního systému

Hypersenzitivita G3/4: 1,2%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Srdeční poruchy

Srdeční porucha Arytmie

(ne příliš závažná)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:5%);

Stomatitida

(G3/4 :7,8%);

Průjem

(G3/4:6,2%);

Zvracení (G3/4:5%);

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poškození nehtů (závažné: 0,4%); Kožní reakce (ne příliš závažné)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné: %) Retence tekutin (závažné:1,2%); Bolest

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); % zvýšení alkalických fosfatáz (<2,5%)

G3/4 AST zvýšení (<1%);

G3/4ALT zvýšení (<1%)

Tabulka nežádoucích účinků u malobuněčného karcinomu plic pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/5,7%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4:51,5%);

Anémie (G3/4:6,9%); Febrilní neutropenie; Trombocytopénie G4:0,5%)

Febrilní neutropenie (G4;0,2%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Porucha imunitního systému

Hypersenzitivita

(G3/4:2,5%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3:3,7%) Periferní motorická neuropatie G3/4:2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,7)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze

(G3/4:0,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:.9,6%) Zvracení (G3/4:3,8% Průjem (G3/4:6,4% Stomatitida (G3/4:2%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Poškození nehtů (závažné: 0,7%, Kožní reakce (G3/4:0,2%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (závažné:0,5%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné: 9,9%) Retence tekutin (závažné:0,7%);

Teplota (G3/4:1,2%

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); % zvýšení alkalických fosfatáz (<2,5%)

G3/4 AST zvýšení (0,5%);zvýšení alkalických fosfatáz (0,3%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s trastuzumabem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:32%); Febrilní neutropenie včetně neutropenie spojené s horečkou a použitím antibiotik nebo neutropenická sepse

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Poruchy nervového systému

Parestézie, bolest hlavy, dysgeusie, hypoasténie

Poruchy oka

Zvýšené slzení, konjunktivitida

Srdeční poruchy

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Lymfoedém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistáze, faryngolaringiolární bolest, nasofarryngita, dyspnoe, kašel, výtok z nosu

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, průjem, zvracení, zácpa, stomatitida, dyspepsie, bolesti břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, erythéma,vyrážka, poškození nehtů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, artralgie, bolest v končetinách, bolest kostí, bolest v zádech

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie, periferní edém.pyrexe,únava, zánět sliznice, onemocnění podobné chřipce,tlak na hrudi, třes

Letargie

Vyšetření

Přírůstek na váze

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s trastuzumabem

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem vyšší ve srovnání s docetaxelem v monoterapii (neutropenie stupně 3/4 32% oproti 22% - dle kritérií NCICTC).Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97% pacientů, z toho u 76% 4. stupně, vezmelise v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Výskyt febrilní neutropenie či neutropenické sepse byl rovněž vyšší u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23% oproti 17% u pacientů léčených docetaxelem v monoterapii).

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2% pacientů, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0% u nemocných léčených docetaxelem v monoterapii. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64% pacientů předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni s docetaxelem v monoterapii to bylo 55% pacientů.

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s kapecitabinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Orální kandidóza (C3/4:<1%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:63%); Anémie (G3/4:10%)

Trombocytopenie (G3/4: 3%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:1%); Zvýšená chuť k jídlu

Dehydratace (G3/4:2%)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4:<1%); Parestézie (G3/4:< 1%)

Závratě;

Bolest hlavy (G3/4:1%); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngolaryngální bolest G3/4:2%

Dyspnoe (G3/4: 1%); Kašel (G3/4:< 1%

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4:18%); Průjem (G3/4: 14%); Nauzea (G3/4: 6%) ; Zvracení (G3/4:4%); Zácpa (G3/4: 1%);

Bolest břicha (G 3/4: 2%); Dyspepsie

Bolest v horní části břicha Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hand-foot syndrom (G3/4:24%);

Alopatie (G3/4:6%); Poškození nehtů (G3/4:2%)

Dermatitida; Erythematozní vyrážka (G3/4:<1%);

Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4:1%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:2%); Artralgie /G3/4:1%)

Bolest v končetinách (G3/4:<1%);

Bolest v zádech (G3/4:1%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie G3/4: 3%);

Pyrexe (G3/4: 1%);

Únava, slabost (G3/4: 5%); Periferní edém (G3/4: 1%);

Letargie;

Bolest

Vyšetření

Přírůstek na váze (G3/4:9%);

Zvýšený bilirubin v krvi

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prostaty pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4: 32%); Anémie (G3/4: 4,9%)

Trombocytopénie (G3/4: 0,6%); Fibrilní neutropénie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4: 1,2%);

Dysgeusie (G3/4: 0%);

Periferní motorická neuropatie G3/4: 0%

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6%)

Srdeční poruchy

Srdeční levá ventrikulární funkce snížená (G3/4: 0,3%)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistáze (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Kašel (G3/4: 0%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4%); Průjem (G3/4: 1,2%); Stomatitida/faryngitida (G3/4: 0,9) ;

Zvracení (G3/4: 1,2%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopatie ;

Poškození nehtů (ne příliš závažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivé tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3%) Myalgie (G3/4: 0,3%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9%);

Retence tekutin (závažné: 0,6%)

Tabulka nežádoucích účinků pro adjuvantní terapii karcinomu prsu přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (studie TAX316) a karcinomem prsu s negativními uzlinami (studie GEICAM9805) - seskupená data

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:2,4% Neutropenická infekce G3/4:2,76%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie (G3/4:3%);

Neutropenie

(3/4:59,2%);

Trombocytopénie

G3/4:1,6%);

Febrilní neutropenie (G3/4:NA)

Porucha imunitního systému

Hypersenzitivita

(G3/4:0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:1,5%)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie /G3/4:0,6%); Periferní senzorická neuropatie (G3/4:<0,1)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:0%)

Synkopy (G3/4:0%;

Neurotoxicita

(G3/4:0%);

Nespavost

(G3/4:0%)

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4: <0,1)

Zvýšené slzení (G3/4:<0,1%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,2%)

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4:0,5%

Hypotenze

(G3/4:0%);

Flebitida

(G3/4:0%)

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Kašel (G3/4:0%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:5,0%);

Stomatitida

(G3/4:6,0%);

Zvracení (G3/4:4,2%); Průjem (G3/4:3,4%); Zácpa (G3/4:0,5)

Bolesti břicha (G3/4:0,4%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie

(přetrvávající: < 3 %); Poškození kůže (G3/4: 0,5%); Poškození nehtů (G3/4: 0,4%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,7%); Artralgie (3/4:0,2%)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorhoa G3/4: NA)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie

(G3/4:10%);

Pyrexe (G3/4: NA); Periferní edém (G3/4:0,2%)

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

Přírůstek na váze (G3/4:0%)

Popis vybraných nežádoucích účinků pro adjuvantní terapii karcinomu prsu přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s pozitivními uzlinami (TAX316) a negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování u 10 pacientů z 84 pacientů, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie u pacientek s rakovinou prsu bez positivních uzlin (TAX316)

Srdeční poruchy

Ve studii TAX 316, bylo u 26 pacientek (3,5%) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,8%) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. Bylo hlášeno rovněž městnavé srdeční selhání u 18 z 1267 pacientek v období následného sledování. Ve studii u pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAC316) jedna pacientka v každém skupině zemřela na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX316 byla u 687 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po léčbě. Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) se alopecie nadále vyskytovala u 29 pacientek (3,9 %) ve skupině léčené TAC a u 16 pacientek (2,2 %) ve skupině léčené FAC.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Ve studii TAX316 amenorea přetrvávala během sledování u 121 z 202 pacientek, které měly amenoreu při ukončení chemoterapie.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX316 byl hlášen přetrvávající periferní edém u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacientek z FAC skupiny na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukemie/myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukémie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2 %) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné případy. U žádné pacientky ani v jedné léčebné skupině nebyl diagnostikován myeloplastický syndrom.

Neutropenické komplikace

V tabulce je uveden výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické

infekce u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF poté, co se stala povinnou ve skupině TAC-

studie GEICAM.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

Bez primární profylaxe G-CSF (n =111) n (%)

Bez primární G-CSF profylaxe (n = 421) n (%)

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrilní neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenická infekce

14 (12.6)

21 (5,0)

Neutropenická infekce (stupeň 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabulka nežádoucích účinků u adenokarcinomu žaludku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Neutropenické infekce; Infekce (3/4:11,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie (G3/4:20,9%); Neutropenie(G 3/4:63,2%); Trombocytopénie /G3/4:8,8%); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:11,7%)

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:8,7%)

Závratě (G3/4:2,3%);

Periferní motorická neuropatie G3/4::1,3%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4:0%)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4:0%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4“1%)

Gastrointestinální

poruchy

Průjem (G3/4: 19,7%); Nauzea (G3/4: 16%); Stomatitida (G3/23,7%); Zvracení (G3/4:14,3%)

Zácpa (G3/4 :1%);

Bolesti břicha (G3/4:1,0%); Esofagitida/dysfagie/odynofágie (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopatie G3/4:4,0)

Svědivá vyrážka (G3/4:0,7%); Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%); Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:19%);

Horečka (G3/4:2,3%);

Retence tekutin (závažná/život ohrožující:1%)

Popis vybraných nežádoucích účinků u adenokarcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Poruchy krve a lymfatického systému:

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu hlavy a krku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

•    Indukční chemoterapie po radioterapii (TAX 323)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:6,3%); Neutropenická infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:76,3%);

Anémie (G3/4:9,2%)

Trombocytopénie

G3/4:5,2%);

Febrilní neutropenie

Poruchy

Hypersenzitivita

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

imunitního

systému

(ne závažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:0,6%)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/parosmie; Periferní smyslová neuropatie(G3/4:0,6)

Závratě

Poruchy oka

Zvýšené slzení Konjuktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu

Srdeční poruchy

Myokardiální ischémie (G3/4:1,7%)

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4:0,6%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea(G3/4:06%); Stomatitida(G3/4:4,0%); Průjem (G3/4:2,9%); Zvracení (G3/4:0,6%)

Zácpa ;

Esofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:0,6%);

Bolesti břicha;

Dyspepsie;

Gastrointestinální krvácení (G3/4:0,6%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4:10,9%)

Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupovaná kůže (G3/4:06%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,6%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:3,4%); Pyrexe (G3/4:0,6%); Retence tekutin;

Edém

Vyšetření

Přírůstek na váze

•    Indukční chemoterapie následovaná chemoterapií (TAX 324)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a

Infekce (G3/4:3,6%)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

infestace

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:83,5%);

Anémie (G3/4:12,4%)

Trombocytopénie

G3/4:4%);

Febrilní neutropenie

Porucha

imunitního

systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:12%)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/parosmie

(G3/4:0,4%;

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:1,2%)

Závratě (G3/4:2,0%); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Konjuktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu (G3/4:1,2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:2,0%)

Myokardiální

ischémie

Cévní poruchy

Žilní poruchy

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:13,9%); Stomatitida (G3/4:20,7%); Zvracení (G3/4:8,4%)

Průjem (G3/4:6,8%);

Esofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:12%);

Zácpa (G3/4:0,4%)

Dyspepsie

(G3/4:0,8%);

Bolesti břicha

(G3/4:1,2%);

Gastrointestinální

krvácení

(G3/4:0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4:4,0%); Svědivá vyrážka

Suchá kůže; Deskvamace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,4%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:4,0%);

Pyrexe (G3/4:3,6%);

Retence tekutin (G3/4:1,2%); Edém (G3/4:1,2%)

Vyšetření

Úbytek na váze

Přírůstek na váze

Postmarketingové zkušenosti:

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infúze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byly zaznamenány někdy i fatální akutní syndromy respirační tísně, případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání.

U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumónie.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitis, kolitis a neutropenická enterokolitis. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická kožní nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy přetrvávající alopecie.

Poruchy ledvin a močových cest

Byla hlášena ledvinová nedostatečnost a selhání ledvin. U 20% případů nebyly žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako je souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků či gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácně byla zaznamenána „recall" reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

Poruchy metabolismu a výživy

Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4. 9 Předávkování

Bylo hlášeno málo zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient by měl být léčen G-SCF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, kód ATC: L01CD02.

Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom _ prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infúzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi - ciprofloxacin 500 mg p.o. dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo střední dobu sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS případu anebo bylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuální střední době sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Beznádorové přežití

Celkové přežití

Podskupina

Počet

Poměr

95% CI

p =

Poměr

95% CI

p =

pacientů

pacientů

rizik*

rizik*

Počet pozitivních uzlin

745

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

Celkem 1-3

467

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

278

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*

poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s c

elším beznádorovým a celkovým přežitím ve

srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku DOCETAXEL KABI v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. DOCETAXEL KABI byl podáván v 1-hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). ). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánen sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Doba přežití bez onemocnění

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve skupině TAC

Poměr rizika*

95% CI

Celkem

539

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1

<50 let

260

0,67

0,43-1,05

>50 let

279

0,67

0,43-1,05

Věková kategorie 2

<35 let

42

0,31

0,11-0,89

>35 let

497

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálních

receptorů

Negativní

195

0,7

0,45-1,1

Pozitivní

344

0,62

0,4-0,97

Velikost nádoru

<2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

Stupeň 1 (včetně stupně

64

0,79

0,24-2,6

"nehodnoceno")

Stupeň 2

216

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

259

0,59

0,39-0,9

Stav menopauzy

Pre-menopauzální

285

0,64

0,40-1

Post-menopauzální

254

0,72

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

TAC

FAC

Poměr rizika (TAC/FAC)

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapii a

Ne

18/214 (8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

Ano

48/325 (14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

DOCETAXEL KABI v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.

U pacientek po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U pacientek po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V    těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracyklíny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03)

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

•    Doba do progrese (time to progression - TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 % CI: 33,4 - 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95 % CI 27,4 - 36,0) v rameni AC.

•    Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95 % CI: 39,8 - 53,2) v rameni AC.

V    této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o > 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o >30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V    obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92

Docetaxel n = 94

Procento odpovědi

61 %

34 %

(95 % CI)

(50-71)

(25-45)

Střední doba trvání odpovědi

(měsíce)

11,4

5,1

(95 % CI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Střední doba do progrese

10.6

5.7

(TTP) (měsíce)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

(95 % CI)

Střední doba přežití (měsíce)

30.52

22.12

(95 % CI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = čas progrese; “ne” nestanoveno nebo dosud nedosaženo

5    Analýza celého souboru (intent-to-treat)

6    Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infúzi každé 3 týdny) a kapecitabin (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infúzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel sa^notný); p 0,0058. ^Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %). U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).

Celkové procento odpovědi bylo 6,8 / u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla

26,1 týdne.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s platinou u pacientů dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 - 60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 -10 minut v den 1, 8, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány v tabulce:

TCis n = 408

VCis n = 404

Statistická analýza

Celkové přežití (primární cíl):

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

Poměr rizika: 1,122 [97,2% CI: 0,937'; 1,342]*

jednoleté přežití (%)

46

41

Léčebný rozdíl: 5,4 % [95 % CI: -1.1; 12,0]

dvouleté přežití (%)

21

14

Léčebný rozdíl: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]

Celkové procento odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence, ani horší efektivita.

Karcinom _ prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u pacientů s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 60 % do následujících ramen:

•    Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

•    Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

•    Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U pacientů, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová hodnota

Docetaxel každé 3 týdny

Docetaxel každý týden

Mitoxantron každé 3 týdny

Počet pacientů

335

334

337

Střední doba přežití (měsíce)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Poměr rizik

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Hodnota pT*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientů

291

282

300

Procento PSA** odpovědi

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

Hodnota p*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientů

153

154

157

Procento snížení bolesti (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI Hodnota p*

(27,1-42,7)

0,0107

(24,0-39,1)

0,0798

(15,5-28,9)

Počet pacientů

141

134

137

Procento odpovědi nádoru (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

Hodnota p*

0,1112

0,5853

--

AStratifíkovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175

**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly. Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (F) (1000 mg/mdenně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním endpointem Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF n = 221

CF

n = 224

Medián TTP (měsíce) (95 % CI)

Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

1,473 (1,189-1,825) 0,0004

Medián přežití (měsíce) (95 % CI)

2letý předodhad (%) Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota

9,2

(8,38-10,58) 18,4

8,6 (7,16-9,46) 8,8

1,293 (1,041-1,606) 0,0201

Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%) p-value

36,7

25,4

0,0106

Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)

16,7

25,9

* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená a při follow-upu s mediánem doby 41,6 měsíců, dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem follow-upu.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

   Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (> 25 % redukce v dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, byli ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (> 25 % redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 - 70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce)

11,4

8,3

(95 % CI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Upravený poměr rizika

0,70

(95 % CI)

(0,55-0,89)

*p-hodnota

0,0042

Medián přežití (měsíce)

18,6

14,5

(95 % CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Poměr rizika

0,72

(95 % CI)

(0,56

0,93)

**p-hodnota

0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)

67,8

53,6

(95 % CI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-hodnota

0,006

Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii

72,3

58,6

[chemoterapie +/- radioterapie] (%)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

(95% CI)

***p-hodnota

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±

n = 128

n = 106

radioterapii (měsíce)

15,7

11,7

(95 % CI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Poměr rizika

0,72

(95 % CI)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav

(PS) WHO)

**Logrank test *** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

U pacientů, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu

Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

•    Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m2 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m2, podanou jako 30-minutová až tříhodinová infúze, následovanou kontinuální intravenózní infúzí 5-fluorouracilu (F) 1000 mg/m2/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) 100 mg/m2 v 30-minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infúzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m2/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infúze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy).

Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika smrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálním pokročilým SCCHN (Intent-to-Treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 255

n = 246

Medián celkového přežití (měsíce)

70,6

30,1

(95 % CI)

(49,0-NA)

(20,9-51,5)

Poměr rizika:

0,70

(95 % CI)

(0,54-0,90)

*p - hodnota

0,0058

Medián PFS (měsíce)

35,5

13,1

(95 % CI)

(19,3-NA)

(10,6 - 20,2)

Poměr rizika:

0,71

(95 % CI)

(0,56

0,90)

**p - hodnota

0,004

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na

71,8

64,2

chemoterapii (%)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

(95 % CI)

***p -hodnota

0,070

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na

76,5

71,5

léčbu ve studii [chemoterapie +/-

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

chemoradioterapie] (%)

(95 % CI)

***p - hodnota

0,209

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil * nepřizpůsobený log-rank test

** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuvádí se.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické hladiny 3,7 Ag/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 hAg/ml. Střední hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Poškození jater

U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST > 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy > 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Zadržování tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie fáze I hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5'-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluorouracil

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednison a dexametazon

Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 nemocných.

Prednison

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 Bezvodý etanol

Kyselina citronová (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky

Po prvním otevření injekční lahvičky

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a je třeba ji spotřebovat okamžitě po otevření. Pokud není spotřebována okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání odpovědností uživatele.

Po přidání do infuzního vaku

Z mikrobiologického hlediska je nutné, aby rekonstituce/naředění bylo provedeno za kontrolovaných a aseptických podmínek a infuzní roztok by měl být použit okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání odpovědností uživatele.

Po přidání do infuzního vaku dle návodu je docetaxel infuzní roztok stabilní po dobu 6 hodin, je-li uchováván při teplotě do 25°C. Měl by být použit do 6 hodin (včetně jedné hodiny IV aplikace infuze).

Infuzní roztok docetaxelu je supersaturovaný, takže může během času krystalizovat. V případě výskytu krystalů roztok nesmí být použit a musí být odborně znehodnocen.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

6 ml čirá, bezbarvá skleněná (Typ I) injekční lahvička uzavřená flurotekovou pryžovou zátkou a červeným hliníkovým flip-off uzávěrem a obsahující 6 ml koncentrátu.

Každé balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

DOCETAXEL KABI je cytostatikum a, stejně jako v případě jiných toxických látek, by s ním měl zacházet pouze personál vyškolený v zacházení s těmito roztoky. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud DOCETAXEL KABI koncentrát nebo infuzní roztok přijde do styku s pokožkou, umyjte okamžitě a důkladně mýdlem a vodou postižené místo. Pokud DOCETAXEL KABI koncentrát nebo infuzní roztok přijde do styku se sliznicí, opláchněte ji okamžitě a důkladně vodou.

Příprava pro intravenózní podání

Příprava infuzního roztoku

NEPOUŽÍVEJTE jiný přípravek obsahující docetaxel , který se skládá ze 2 injekčních lahviček ( koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku).

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku nevyžaduje ŽÁDNÉ přidání rozpouštědla a je připraven k přidání do standardního roztoku.

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a je třeba ji použít okamžitě po otevření.

Pokud jsou injekční lahvičky uchovávány v chladničce, nechte požadovaný počet krabiček koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku přípravku DOCETAXEL KABI před použitím stát 5 minut při teplotě do 25 °C. Pro získání potřebné dávky pro daného pacienta může být nutné použít více než jednu lahvičku koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Pomocí kalibrované stříkačky asepticky natáhněte potřebné množství koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku.

V injekční lahvičce přípravku DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml je koncentrace docetaxelu 20 mg/ml.

Požadovaný objem přípravku DOCETAXEL KABI koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je třeba jednorázově (jedním vpichem) vstříknout do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahující buď 5% roztok glukózy nebo infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Pokud je požadovaná dávka větší než 190 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního vehikula, aby koncentrace docetaxelu nepřesáhla 0,74 mg/ml.

Promíchejte infuzní vak nebo láhev ručně řádným třepáním.

Infuzní vak je při teplotě do 25°C třeba použít do 6 hodin, včetně hodinové infuze pacientovi.

Stejně jako všechny parenterální léčivé přípravky, infuzní roztok by měl být použitím pečlivě zkontrolován a roztoky obsahující sraženinu či usazeninu by měly být odborně znehodnoceny.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/12/770/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.05.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelum anhydricum.

Jedna 8 ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje 160 mg docetaxelum. Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje 4 ml bezvodého etanolu (3,16 g). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (sterilní koncentrát).

Popis přípravku: koncentrát je čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Rakovina prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě u pacientů s:

•    s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

•    s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami

U pacientů s operabilním kacinomem prsu s negativními uzlinami je adjuvantní léčba omezena na pacienty, kteří jsou schopni chemoterapie podle mezinárodně uznávaných kritérií pro primární léčbu časného karcinomu prsu (viz bod 5.1).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

DOCETAXEL KABI v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána nadměrná exprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby . Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin .

Nemalobuněčný karcinom plic

DOCETAXEL KABI je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom prostaty

DOCETAXEL KABI v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty, neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

DOCETAXEL KABI j e v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před podáním docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.

U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel se podává v hodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V    adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaného v hodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 1x za 3 týdny, celkem 6 cyklů(režim TAC) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby). K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii se docetaxel v dávce 75 mg/m2 podává v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2).

V    kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 1x za 3 týdny, trastuzumab se podává 1x týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena. Dávka a podání trastuzumabu - viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku kapecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro pacienty léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie se doporučuje docetaxel v dávce 75 mg/m2, po němž bezprostředně následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 po dobu 30 - 60 minut. K léčně po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně se podává nepřetržitě (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě hodinové infuze, po níž následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 ve formě 1 - 3 hodiny trvající infuze (obě pouze 1. den). Dále pak 5-fluorouracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny.Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikovániantiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity, se má profylakticky použít G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku.

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity se může profylakticky použít G-CSF. Všichni pacienti léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324 dostali profylakticky antibiotika.

-    Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323).

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavya krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v hodinové infuze, po níž následuje více než hodinu trvající infuze cisplatiny v dávce 75 mg/m2 první den léčby a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim se podává každé 3týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

-    Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN), (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operacía s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako hodinová intravenózní infuze 1. den, po níž následuje 30-minutová až 3 hodinová infuze cisplatiny v dávce 100 mg/m2 a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 1000 mg/m2/den, 1. až 4. den. Tento režim se podává každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostávat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku. Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů > 1500 buněk/mm3.

U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii během léčby docetaxelem, se dávkování docetaxelu sníží ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 se u pacienta objeví stejné reakce, léčba se má ukončit.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu

Primární profylaxe G-CSF se má posoudit u pacientů léčených pro karcinom prsu adjuvantní terapií docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC). Pacientům s febrilní neutropenií, případně neutropenickými infekcemi je nutné ve všech dalších cyklech snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m(viz body 4.4 a 4.8). Pacientům se stomatitidou 3. nebo 4. stupně se dávka docetaxelu sníží na 60 mg/m2.

V    kombinaci s cisplatinou

U pasientů léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie byla < 25 000 buněk/mm3, nebo u pacientů s výskytem febrilní neutropenie, nebo u pacientů se závažnou nehematologickou toxicitou, se doporučuje snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s kapecitabinem

-    Pro úpravu dávek kapecitabinu odkazujeme Na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

-    Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita 2. stupně, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na 0. - 1. stupeň a poté pokračovat 100% původní dávky.

-    Pokud se u pacienta podruhé objeví toxicita 2. stupně nebo poprvé toxicita 3. stupně kdykoliv během léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na 0. -1.stupeň a poté pokračovat sníženou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

-    V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě 4. stupně se podávání docetaxelu ukončí.

Pro úpravy dávky trastuzumabu se odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, protrahované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, sníží se dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2. Pokud dojde i poté k epizodám komplikované neutropenie, sníží se dávka docetaxelu z 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie 4. stupně se sníží dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti nesmějí být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1 500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Při přetrvávání projevů této toxicity se léčba ukončí (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracikem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávkování

Průjem 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.

Druhá epizoda: snížit poté dávku docetaxelu o 20%.

Průjem 4.stupně

První epizoda: snížit dávku docetaxelu a 5-FU o 20%. Druhá epizoda: vysadit léčbu

Stomatitida či mukositida 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.

Druhá epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Třetí epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida či mukositida 4. stupně

První epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Druhá epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravy dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V klíčových studiích u pacientů se SCCHN, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně protrahované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno ve všech následujících cyklech používat G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. 6. - 15. den).

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poškozením jater

Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a současného zvýšení hladiny alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz bod 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek horní hranice normálních hodnot nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat.

V    klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo

AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud není to přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností léčených docetaxelem v kombinaci k dispozici žádné údaje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost docetaxelu u nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

Použití docetaxelu v pediatrické populaci v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, vyjma méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu II. a III. typu není opodstatněné.

Starší pacienti

Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Při užití kombinace s kapecitabinem se u pacientů ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75% (viz Souhrn údajů o přípravku)

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Pacienti s těžkým poškozením jater (viz body 4.2 a 4.4).

V    platnosti jsou kontraindikace ostatních léčivých přípravků, pokud se podávají v kombinaci

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Medián největšího poklesu počtu neutrofilů je 7 dní po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování kompletního krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na > 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje v dalších cyklech snížit dávku nebo použít příslušná symptomatická opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahované neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti léčeni TCF mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie, případně neutropenické infekce vyskytly méně často než u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF. Primární profylaxe G-CSF se má zvážit u pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu TAC pro karcinom prsu ke zmírnění rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie, nebo neutropenická infekce). Pacienty léčené TAC je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po zahájení infuze docetaxelu. Je proto třeba, aby byly k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími projevy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, se nemá docetaxel znovu podávat.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, po kterých bylo nutné přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě sledovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální.

U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než horní hranice normálních hodnot se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než horní hranice normálních hodnot nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud to není přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností, léčených docetaxelem v kombinaci, k dispozici žádná data.

Pacienti s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkým poškozením funkce ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). Kardiotoxicita

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a může být i smrtelné (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáti léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měli by před léčbou podstoupit vyšetření srdce. Srdeční se mají dále sledovat během léčby (např. každé 3 měsíce), což pomůže určit nemocné, u kterých se může rozvinout srdeční dysfunkce. Pro podrobnosti odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

Je nutné, aby muži a ženy používali účinnou antikoncepci během léčby docetaxelem a muži ještě nejméně 6 měsíců po jejím skončení (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podání docetaxelu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další upozornění při adjuvantní léčbě rakoviny prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacientek projeví komplikovaná neutropenie (protahovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a snížení dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez ní mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyšetřeny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání

Během léčby a následného sledování musí být pacientky monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání.

Leukémie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno hematologické sledování.

Pacientky s postižením 4 a více mízních uzlin

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší _ pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných starších 70 let jsou omezené údaje.

Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem podávaným 1x za 3 týdny 333 pacientů, z toho 209 pacientů bylo ve věku 65 let a více a 68 pacientů bylo starších 75 let. U pacientů léčených docetaxelem 1x za 3 týdny byl výskyt poškození nehtů o > 10% vyšší ve skupině ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Výskyt horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byl o > 10% vyšší ve skupině ve věku 75 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem, bylo 74 pacientů ve věku 65 let a starší a 4 pacienti byli ve věku 75 a starší. V porovnání s mladšími pacienty byl výskyt závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Výskyt nežádoucích účinků (všech stupňů) jako letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí > 10% byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších, v porovnání s mladšími pacienty.

Starší pacienti léčení TCF je třeba pečlivě sledovat.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 obj.% bezvodého etanolu (alkoholu) tj.3,16 g bezvodého ethanolu v jedné injekční lahvičce, ekvivalentní 80 ml piva nebo 32 ml vína v jedné injekční lahvičce.

Toto je škodlivé pro pacienty závislé na alkoholu.

Toto je nutné brát v úvahu u těhotných a kojících žen, u dětí a vysoce rizikových skupin pacientů jako jsou pacienti s poruchou jater nebo epilepsii.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervový systém.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinky jiných léčivých přípravků.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může u pacientů ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů (viz. bod 4.7).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivy je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podání se silným inhibitorem CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitoren CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49%.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu byla sledována u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na bílkoviny (více než z 95%). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivy nebyly in vivo formálně zkoumány, in vitro interakce s látkami s pevnou vazbou na bílkoviny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a natrium-valproát) neovlivnily vazbu docetaxelu na bílkoviny. Podání dexametazonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla jejich současným podáním ovlivněna. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50% vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků embryotoxický i fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiná cytotoxická léčiva může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud to není jednoznačně indikováno.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutné zabránit otěhotnění a pokud k otěhotnění dojde, že je nutné ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích reakcí u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce u mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může změnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Mužům léčeným docetaxelem se proto nedoporučuje, aby plodili potomka během léčby a dále po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby a před zahájením léčby se poradili o možnosti uchování spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Množství etanolu v docetaxelu může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu pro všechny indikace

Nežádoucí účinky s možnou či pravděpodobnou souvislostí s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

•    1312 a 121 pacientů léčených docetaxelem v monoterapii v dávce 100 mg/m2, respektive 75 mg/m2

•    258    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s    doxorubicinem

•    406    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s    cisplatinou

•    92 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem

•    255    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s    kapecitabinem

•    332    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s    prednisonem nebo prednisolonem (jsou

uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    1276 pacientů (744 ve studii TAX316 a 532 pacientů ve studii GEICAM 9805), kteří dostali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů v II. Fázi studie) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedenyklinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „ Obecná kritéria toxicity Národního onkologického ústavu" (NCI Common Toxicity Criteria) (3. stupeň = G3, 3. -4. stupeň = G3/4, 4. stupeň = G4), termíny COSTART a terminologie MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky docetaxelu používaného v monoterapii jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být vyšší.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které byly hlášeny v > 10 %. Při kombinaci docetaxelu s trastuzumabem byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % oproti 31 %) a nežádoucích účinků 4. stupně (34 % oproti 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii III. fáze u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (> 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

Při léčbě docetaxelem jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly většinou mírné až středně těžké. Nej častěji hlášené symptomy byly zčervenání, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, tlak na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou/erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly hlášeny těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě infuze byly většinou mírné a jednalo se o hyperpigmentace, zánět, zarudnutí nebo suchost pokožky, flebitidu nebo vznik extravazátu a otoku žil.

Retence tekutin představuje případy jako je periferní otoky a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přibývání na váze. Periferní otoky se obvykle objevují nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem tělesné hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce

(G3/4;5,7%; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7%)

Infekce spojené s G4

neutropenií

(G3/4:4,6%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4;8,9%);

Febrilní neutropenie

Trombocytopénie

(G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita

(G3/4;5,3%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická

neuropatie

(G3;4,1%);

Periferní motorická neuropatie

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

(G3/4;4%);

Dysgeusie

(závažná:0,07%)

Srdeční poruchy

Arytmie

G3/4;0,7%)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze;

Hypertenze;

Hemorágie

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Dyspnoe

(závažná:2,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4;5,3%); Průjem (G3/4;4%); Nauzea (G3/4;4%); Zvracení (G3/4;3%)

Zácpa

(závažné 0,2%); Bolesti břicha (závažné:1%); Gastrointestinální hemorágie (závažné 0,3%)

Esofagitida (závažné: 0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Kožní reakce (G3/4;5,9%); Poškození nehtů (závažné:2,6%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

(závažné:1,4%)

Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Retence tekutin (závažné:6,5%); Astenie

(závažné:11,2%);

Bolest

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<5%); zvýšení alkalických fosfatáz (<4%); G3/4 AST zvýšení (<3%); ALT zvýšení (<2%);

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 podávaný samostatně

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií stupně G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3% pacientů s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy odezněly spontánně během 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní 73% kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2 a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u pacientů s premedikací, v porovnání s pacienty bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulka nežádoucích účinků u malobuněčného karcinomu plic pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:5%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 4:54,2%); Anémie (G3/4: 10,8%) Trombocytopénie (G4:1,7%

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersesitivita (ne příliš závažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:0,8%)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:2,5%)

Srdeční poruchy

Arytmie (nepříliš závažné)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:3,3%); Stomatitida (G3/4:1,7%); Zvracení G3/4:0,8%); Průjem (G3/4:1,7%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Kožní reakce (G3/4:0,8%)

Poškozené nehty (závažné 0,8%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné:12,4%); Retence tekutin (závažné:0,8%); Bolest

Vyšetření

G3/4zvýený bilirubin v krvi (<2%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg /m2 v kombinaci s doxorubicinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:7,8%)

Infekce spojené s G4 neutropenií (G3;4,6%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4:91,7%);

Anémie (G3/4:9,4%); Febrilní neutropenie; Trombocytopénie

Trombocytopénie

(G4;0,2%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

G4:0,8%)

Porucha imunitního systému

Hypersenzitivita G3/4: 1,2%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Srdeční poruchy

Srdeční porucha Arytmie

(ne příliš závažná)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:5%);

Stomatitida

(G3/4 :7,8%);

Průjem

(G3/4:6,2%);

Zvracení (G3/4:5%);

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poškození nehtů (závažné: 0,4%); Kožní reakce (ne příliš závažné)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné: %) Retence tekutin (závažné:1,2%); Bolest

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); % zvýšení alkalických fosfatáz (<2,5%)

G3/4 AST zvýšení (<1%);

G3/4ALT zvýšení (<1%)

Tabulka nežádoucích účinků u malobuněčného karcinomu plic pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/5,7%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4:51,5%);

Anémie (G3/4:6,9%); Febrilní neutropenie; Trombocytopénie G4:0,5%)

Febrilní neutropenie (G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita

(G3/4:2,5%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3:3,7%) Periferní motorická neuropatie G3/4:2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,7)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze

(G3/4:0,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:.9,6%) Zvracení (G3/4:3,8% Průjem (G3/4:6,4% Stomatitida (G3/4:2%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Poškození nehtů (závažné: 0,7%, Kožní reakce (G3/4:0,2%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (závažné:0,5%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné: 9,9%) Retence tekutin (závažné:0,7%);

Teplota (G3/4:1,2%

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); % zvýšení alkalických fosfatáz (<2,5%)

G3/4 AST zvýšení (0,5%);zvýšení alkalických fosfatáz (0,3%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s trastuzumabem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:32%); Febrilní neutropenie včetně neutropenie spojené s horečkou a použitím antibiotik nebo neutropenická sepse

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Poruchy nervového systému

Parestézie, bolest hlavy, dysgeusie, hypoasténie

Poruchy oka

Zvýšené slzení, konjunktivitida

Srdeční poruchy

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Lymfoedém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistáze, faryngolaringiolární bolest, nasofarryngita, dyspnoe, kašel, výtok z nosu

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, průjem, zvracení, zácpa, stomatitida, dyspepsie, bolesti břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, erythéma,vyrážka, poškození nehtů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, artralgie, bolest v končetinách, bolest kostí, bolest v zádech

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie, periferní edém.pyrexe,únava, zánět sliznice, onemocnění podobné chřipce,tlak na hrudi, třes

Letargie

Vyšetření

Přírůstek na váze

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s trastuzumabem

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem vyšší ve srovnání s docetaxelem v monoterapii (neutropenie stupně 3/4 32% oproti 22% - dle kritérií NCICTC).Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97% pacientů, z toho u 76% 4. stupně, vezmelise v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Výskyt febrilní neutropenie či neutropenické sepsebyl rovněž vyšší u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23% oproti 17% u pacientůléčených docetaxelem v monoterapii).

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2% pacientů, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0% u nemocných léčených docetaxelem v monoterapii. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64% pacientů předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni s docetaxelem v monoterapii to bylo 55% pacientů.

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s kapecitabinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Orální kandidóza (C3/4:<1%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:63%); Anémie (G3/4:10%)

Trombocytopenie (G3/4: 3%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:1%); Zvýšená chuť k jídlu

Dehydratace (G3/4:2%)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4:<1% ); Parestézie (G3/4:< 1%)

Závratě ;

Bolest hlavy (G3/4:1%); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngolaryngální bolest G3/4:2%

Dyspnoe (G3/4: 1%); Kašel (G3/4:< 1%

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4:18%); Průjem (G3/4: 14%); Nauzea (G3/4: 6%) ; Zvracení (G3/4:4%); Zácpa (G3/4: 1%);

Bolest břicha (G 3/4: 2%); Dyspepsie

Bolest v horní části břicha Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hand-foot syndrom (G3/4:24%);

Alopatie (G3/4:6%); Poškození nehtů (G3/4:2%)

Dermatitida; Erythematozní vyrážka (G3/4:<1%);

Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4:1%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:2%); Artralgie /G3/4:1%)

Bolest v končetinách (G3/4:<1%);

Bolest v zádech (G3/4:1%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie G3/4: 3%);

Pyrexe (G3/4: 1%);

Únava, slabost (G3/4: 5%); Periferní edém (G3/4: 1%);

Letargie;

Bolest

Vyšetření

Přírůstek na váze (G3/4:9%);

Zvýšený bilirubin v krvi

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prostaty pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4: 32%); Anémie (G3/4: 4,9%)

Trombocytopénie (G3/4: 0,6%); Fibrilní neutropénie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4: 1,2%);

Dysgeusie (G3/4: 0%);

Periferní motorická neuropatie G3/4: 0%

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6%)

Srdeční poruchy

Srdeční levá ventrikulární funkce snížená (G3/4: 0,3%)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistáze (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Kašel (G3/4: 0%)

Gastrointestinální

Nauzea (G3/4: 2,4%) ;

poruchy

Průjem (G3/4: 1,2%); Stomatitida/faryngitida (G3/4: 0,9) ;

Zvracení (G3/4: 1,2%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopatie ;

Poškození nehtů (ne příliš závažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivé tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3%) Myalgie (G3/4: 0,3%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9%);

Retence tekutin (závažné: 0,6%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu při adjuvantní léčbě přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (studie TAX316) a karcinomem prsu s negativními uzlinami (studie GEICAM9805) - seskupená data

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:2,4% Neutropenická infekce G3/4:2,76%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie (G3/4:3%);

Neutropenie

(3/4:59,2%);

Trombocytopénie

G3/4:1,6%);

Febrilní neutropenie (G3/4:NA)

Porucha imunitního systému

Hypersenzitivita

(G3/4:0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:1,5%)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie /G3/4:0,6%); Periferní senzorická neuropatie (G3/4:<0,1)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:0%)

Synkopy (G3/4:0%;

Neurotoxicita

(G3/4:0%);

Nespavost

(G3/4:0%)

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4: <0,1)

Zvýšené slzení (G3/4:<0,1%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,2%)

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4:0,5%

Hypotenze

(G3/4:0%);

Flebitida

(G3/4:0%)

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Kašel (G3/4:0%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea(G3/4:5,0%);

Stomatitida

(G3/4:6,0%);

Bolesti břicha (G3/4:0,4%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Zvracení (G3/4:4,2%); Průjem (G3/4:3,4%); Zácpa (G3/4:0,5)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie

(přetrvávající: < 3 %); Poškození kůže (G3/4: 0,5%); Poškození nehtů (G3/4: 0,4%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,7%); Artralgie (3/4:0,2%)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorhoa

G3/4:NA)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4:10%); Pyrexe (G3/4:NA); Periferní edém (G3/4:0,2%)

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

Přírůstek na váze (G3/4:0%)

Popis vybraných nežádoucích účinků při adjuvantní léčbě karcinomu prsu přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s pozitivními uzlinami (TAX 316) a negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování u 10 pacientů z 84 pacientů, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie u pacientek s rakovinou prsu bez positivních uzlin (TAX316)

Srdeční poruchy

Ve studii TAX 316, bylo u 26 pacientek (3,5%) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,8%) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. Bylo hlášeno rovněž městnavé srdeční selhání u 18 z 1267 pacientek v období následného sledování. Ve studii u pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAC316) jedna pacientka v každém skupině zemřela na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX316 byla u 687 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po léčbě. Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) se alopecie nadále vyskytovala u 29 pacientek (3,9 %) ve skupině léčené TAC a u 16 pacientek (2,2 %) ve skupině léčené FAC.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Ve studii TAX316 amenorea přetrvávala během sledování u 121 z 202 pacientek, které měly amenoreu při ukončení chemoterapie.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX316 byl hlášen přetrvávající periferní edém u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacientek z FAC skupiny na konci chemoterapie. a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukemie/myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukémie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2%) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné případy. U žádné pacientky nebyl diagnostikován myeloplastický syndrom ani v jedné léčebné skupině.

Neutropenické komplikace

V tabulce je uveden výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF poté, co se stala povinnou ve skupině TAC- studie GEICAM.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

Bez primární profylaxe G-CSF (n =111) n (%)

Bez primární G-CSF profylaxe (n = 421) n (%)

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrilní neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenická infekce

14 (12.6)

21 (5,0)

Neutropenická infekce (stupeň 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabulka nežádoucích účinků u adenokarcinomu žaludku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Neutropenické infekce; Infekce (3/4:11,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie (G3/4:20,9%); Neutropenie (G 3/4:63,2%); Trombocytopénie /G3/4:8,8%); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:11,7%)

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:8,7%)

Závratě (G3/4:2,3%);

Periferní motorická neuropatie G3/4::1,3%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4:0%)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4:0%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4“1%)

Gastrointestinální

poruchy

Průjem (G3/4: 19,7%); Nauzea (G3/4: 16%); Stomatitida (G3/23,7%); Zvracení (G3/4:14,3%)

Zácpa (G3/4 :1%);

Bolesti břicha (G3/4:1,0%); Esofagitida/dysfagie/odynofágie (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopatie G3/4:4,0)

Svědivá vyrážka (G3/4:0,7%); Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%); Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:19%);

Horečka (G3/4:2,3%);

Retence tekutin (závažná/život ohrožující:1%)

Popis vybraných nežádoucích účinků u adenokarcinomu žaludku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Poruchy krve a lymfatického systému:

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu hlavy a krku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

•    Indukční chemoterapie po radioterapii (TAX 323)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:6,3%); Neutropenická infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:76,3%);

Anémie (G3/4:9,2%) Trombocytopénie

Febrilní neutropenie

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

G3/4:5,2%);

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (ne závažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:0,6%)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/parosmie; Periferní smyslová neuropatie(G3/4:0,6)

Závratě

Poruchy oka

Zvýšené slzení Konjuktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu

Srdeční poruchy

Myokardiální ischémie (G3/4:1,7%)

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4:0,6%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea(G3/4:06%); Stomatitida(G3/4:4,0%); Průjem (G3/4:2,9%); Zvracení (G3/4:0,6%)

Zácpa ;

Esofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:0,6%);

Bolesti břicha;

Dyspepsie;

Gastrointestinální krvácení (G3/4:0,6%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4:10,9%)

Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupovaná kůže (G3/4:06%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,6%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:3,4%); Pyrexe (G3/4:0,6%); Retence tekutin;

Edém

Vyšetření

Přírůstek na váze

•    Indukční chemoterapie následovaná chemoterapií (TAX 324)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:3,6%)

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:83,5%);

Anémie (G3/4:12,4%)

Trombocytopénie

G3/4:4%);

Febrilní neutropenie

Porucha

imunitního

systému

Hypersenziti

vita

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:12%)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/parosmie

(G3/4:0,4%;

Periferní smyslová neuropatie(G3/4:1,2%)

Závratě (G3/4:2,0%); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Konjuktivitid

a

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu (G3/4:1,2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:2,0%)

Myokardiální

ischémie

Cévní poruchy

Žilní poruchy

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:13,9%); Stomatitida (G3/4:20,7%); Zvracení (G3/4:8,4%)

Průjem (G3/4:6,8%);

Esofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:12%);

Zácpa (G3/4:0,4%)

Dyspepsie

(G3/4:0,8%);

Bolesti břicha

(G3/4:1,2%);

Gastrointestinální

krvácení

(G3/4:0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie G3/4:4,0%); Svědivá vyrážka

Suchá kůže; Deskvamace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,4%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:4,0%);

Pyrexe (G3/4:3,6%);

Retence tekutin (G3/4:1,2%); Edém (G3/4:1,2%)

Vyšetření

Úbytek na váze

Přírůstek na váze

Postmarketingové zkušenosti:

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infúze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byly zaznamenány někdy i fatální akutní syndromy respirační tísně, případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání.

U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumónie.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitis, kolitis a neutropenická enterokolitis. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická kožní nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy přetrvávající alopecie.

Poruchy ledvin a močových cest

Byla hlášena ledvinová nedostatečnost a selhání ledvin. U 20% případů nebyly žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako je souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků či gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácně byla zaznamenána „recall" reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

Poruchy metabolismu a výživy

Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4. 9 Předávkování

Bylo hlášeno málo zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient by měl být léčen G-SCF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, kód ATC: L01CD02.

Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infúzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi - ciprofloxacin 500 mg p.o. dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo střední dobu sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS případu anebo bylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuální střední době sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Beznádorové přežití

Celkové přežití

Podskupina

Počet

Poměr

95% CI

p =

Poměr

95% CI

p =

pacientů

pacientů

rizik*

rizik*

Počet

pozitivních uzlin

745

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

Celkem 1-3

467

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

278

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku

DOCETAXEL KABI v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. DOCETAXEL KABI byl podáván v 1-hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění, než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Doba přežití bez onemocnění

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve skupině TAC

Poměr rizika*

95% CI

Celkem

539

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1

<50 let

260

0,67

0,43-1,05

>50 let

279

0,67

0,43-1,05

Věková kategorie 2

<35 let >35 let

42

497

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Stav hormonálních receptorů

Negativní

195

0,7

0,45-1,1

Pozitivní

344

0,62

0,4-0,97

Velikost nádoru

<2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

Stupeň 1 (včetně stupně

64

0,79

0,24-2,6

"nehodnoceno") Stupeň 2

216

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

259

0,59

0,39-0,9

Stav menopauzy

Pre-menopauzální

285

0,64

0,40-1

Post-menopauzální

254

0,72

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

TAC

FAC

Poměr rizika (TAC/FAC)

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapii

a

Ne

18/214 (8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

Ano

48/325 (14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

DOCETAXEL KABI v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.

U pacientek po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U pacientek po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V    těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracyklíny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03)

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

•    Doba do progrese (time to progression - TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 % CI: 33,4 - 42,1) v rameni A a 31,9 týdne (95 % CI 27,4 - 36,0) v rameni AC.

•    Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95 % CI: 39,8 - 53,2) v rameni AC.

V    této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o > 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o >30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V    obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

147

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92

Docetaxel n = 94

Procento odpovědi

61 %

34 %

(95 % CI)

(50-71)

(25-45)

Střední doba trvání odpovědi

(měsíce)

11,4

5,1

(95 % CI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Střední doba do progrese

10.6

5.7

(TTP) (měsíce)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

(95 % CI)

Střední doba přežití (měsíce)

30.52

22.12

(95 % CI)

(26,7-ne)

(17,6-27,9)

TTP = čas progrese; “ne” nestanoveno nebo dosud nedosaženo 7Analýza celého souboru (intent-to-treat)

8 Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infúzi každé 3 týdny) a kapecitabin (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infúzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel sa^notný); p 0,0058. ^Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 176 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 127 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %). U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p <

0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).

Celkové procento odpovědi bylo 6,7 / u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla

26,1 týdne.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s platinou u pacientů dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1217 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 - 60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 -10 minut v den 1, 7, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány v tabulce:

Tcis n = 408

Vcis n = 404

Statistická analýza

Celkové přežití (primární cíl):

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

Poměr rizika: 1,122 [97,2% CI: 0,937'; 1,342]*

jednoleté přežití (%)

46

41

Léčebný rozdíl: 5,4 % [95 % CI: -1.1; 12,0]

dvouleté přežití (%)

21

14

Léčebný rozdíl: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]

Celkové procento odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence, ani horší efektivita.

Karcinom _ prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u pacientů s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 60 % do následujících ramen:

•    Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

•    Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

•    Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U pacientů, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová hodnota

Docetaxel každé 3 týdny

Docetaxel každý týden

Mitoxantron každé 3 týdny

Počet pacientů

335

334

337

Střední doba přežití (měsíce)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Poměr rizik

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Hodnota pT*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientů

291

282

300

Procento PSA** odpovědi

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

Hodnota p*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientů Procento snížení bolesti (%) 95 % CI Hodnota p*

153

34,6

(27,1-42,7)

0,0107

154

31,2

(24,0-39,1)

0,0798

157

21,7

(15,5-28,9)

Počet pacientů

141

134

137

Procento odpovědi nádoru (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

Hodnota p*

0,1112

0,5853

--

AStratifíkovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175

**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly. Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (F) (1000 mg/mdenně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním endpointem Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF n = 221

CF

n = 224

Medián TTP (měsíce) (95 % CI)

Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

1,473 (1,189-1,825) 0,0004

Medián přežití (měsíce) (95 % CI)

2letý předodhad (%) Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota

9,2

(8,38-10,58) 18,4

8,6 (7,16-9,46) 8,8

1,293 (1,041-1,606) 0,0201

Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%) p-value

36,7

25,4

0,0106

Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)

16,7

25,9

* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená a při follow-upu s mediánem doby 41,6 měsíců, dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem follow-upu.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

   Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (> 25 % redukce v dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, byli ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (> 25 % redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 - 70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177

Cis + 5-FU n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce)

11,4

8,3

(95 % CI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Upravený poměr rizika

0,70

(95 % CI)

(0,55-0,89)

*p-hodnota

0,0042

Medián přežití (měsíce)

18,6

14,5

(95 % CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Poměr rizika

0,72

(95 % CI)

(0,56 - 0,93)

**p-hodnota

0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)

67,8

53,6

(95 % CI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-hodnota

0,006

Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii

72,3

58,6

[chemoterapie +/- radioterapie] (%)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

(95% CI)

***p-hodnota

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±

n = 128

n = 106

radioterapii (měsíce)

15,7

11,7

(95 % CI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Poměr rizika

0,72

(95 % CI)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav

(PS) WHO)

**Logrank test *** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

U pacientů, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu

Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

•    Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m2 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m2, podanou jako 30-minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluorouracilu (F) 1000 mg/m2/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) 100 mg/m2 v 30-minutové až tříhodinové infúzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5- fluorouracilu (F) 1000 mg/m2/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infúze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy).

Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika smrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce:

Účinnost decetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým SCCHN (intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 255

n = 246

Medián celkového přežití (měsíce)

70,6

30,1

(95 % CI)

(49,0-NA)

(20,9-51,5)

Poměr rizika:

0,70

(95 % CI)

(0,54-0,90)

*p - hodnota

0,0058

Medián PFS (měsíce)

35,5

13,1

(95 % CI)

(19,3-NA)

(10,6 - 20,2)

Poměr rizika:

0,71

(95 % CI)

(0,56

0,90)

**p - hodnota

0,004

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na

71,8

64,2

chemoterapii (%)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

(95 % CI)

***p -hodnota

0,070

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na

76,5

71,5

léčbu ve studii [chemoterapie +/-

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

chemoradioterapie] (%)

(95 % CI)

***p - hodnota

0,209

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluorouracil * nepřizpůsobený log-rank test

** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuvádí se.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické hladiny 3,7 Ag/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 hAg/ml. Střední hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater

U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST > 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy > 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Zadržování tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie fáze I hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5'-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluorouracil

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednison a dexametazon

Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 nemocných.

Prednison

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 Bezvodý etanol

Kyselina citronová (k úpravě pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky

Po prvním otevření injekční lahvičky

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a je třeba ji spotřebovat okamžitě po otevření. Pokud není spotřebována okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání odpovědností uživatele.

Po přidání do infuzního vaku

Z mikrobiologického hlediska je nutné, aby rekonstituce/naředění bylo provedeno za kontrolovaných a aseptických podmínek a infuzní roztok by měl být použit okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání odpovědností uživatele.

Po přidání do infuzního vaku dle návodu je docetaxel infuzní roztok stabilní po dobu 6 hodin, je-li uchováván při teplotě do 25°C. Měl by být použit do 6 hodin (včetně jedné hodiny IV aplikace infuze).

Infuzní roztok docetaxelu je supersaturovaný, takže může během času krystalizovat. V případě výskytu krystalů roztok nesmí být použit a musí být odborně znehodnocen.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

10 ml čirá, bezbarvá skleněná (Typ I) injekční lahvička uzavřená flurotekovou pryžovou zátkou a žlutým hliníkovým flip-off uzávěrem a obsahující 8 ml koncentrátu.

Každé balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

DOCETAXEL KABI je cytostatikum a, stejně jako v případě jiných toxických látek, by s ním měl zacházet pouze personál vyškolený v zacházení s těmito roztoky. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud DOCETAXEL KABI koncentrát nebo infuzní roztok přijde do styku s pokožkou, umyjte okamžitě a důkladně mýdlem a vodou postižené místo. Pokud DOCETAXEL KABI koncentrát nebo infuzní roztok přijde do styku se sliznicí, opláchněte ji okamžitě a důkladně vodou.

Příprava pro intravenózní podání

Příprava infuzního roztoku

NEPOUŽÍVEJTE jiný přípravek obsahující docetaxel, který se skládá ze 2 injekčních lahviček( koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku).

DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku nevyžaduje ŽÁDNÉ přidání rozpouštědla a je připraven k přidání do standardního roztoku.

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a je třeba ji použít okamžitě po otevření.

Pokud jsou injekční lahvičky uchovávány v chladničce, nechte požadovaný počet krabiček koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku přípravku DOCETAXEL KABI před použitím stát 5 minut při teplotě do 25 °C. Pro získání potřebné dávky pro daného pacienta může být nutné použít více než jednu lahvičku koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Pomocí kalibrované stříkačky asepticky natáhněte potřebné množství koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku.

V injekční lahvičce přípravku DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml je koncentrace docetaxelu 20 mg/ml.

Požadovaný objem přípravku DOCETAXEL KABI koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je třeba jednorázově (jedním vpichem) vstříknout do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahující buď 5% roztok glukózy nebo infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Pokud je požadovaná dávka větší než 190 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního vehikula, aby koncentrace docetaxelu nepřesáhla 0,74 mg/ml.

Promíchejte infuzní vak nebo láhev ručně řádným třepáním.

Infuzní vak je při teplotě do 25°C třeba použít do 6 hodin, včetně hodinové infuze pacientovi.

Stejně jako všechny parenterální léčivé přípravky, infuzní roztok by měl být před použitím pečlivě zkontrolován a roztoky obsahující sraženinu či usazeninu by měly být odborně znehodnoceny.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/12/770/003

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.05.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelum anhydricum.

Jedna 9 ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje 180 mg docetaxelum. Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje 4,5 ml bezvodého etanolu (3,55 g). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (sterilní koncentrát).

Popis přípravku: koncentrát je čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Rakovina prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě u pacientů s:

•    s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

•    s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami

U pacientů s operabilním kacinomem prsu s negativními uzlinami je adjuvantní léčba omezena na pacienty, kteří jsou schopni chemoterapie podle mezinárodně uznávaných kritérií pro primární léčbu časného karcinomu prsu (viz bod 5.1).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

DOCETAXEL KABI v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána nadměrná exprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby . Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin .

Nemalobuněčný karcinom plic

DOCETAXEL KABI je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom prostaty

DOCETAXEL KABI v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty, neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

DOCETAXEL KABI v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

DOCETAXEL KABI j e v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem indikován k indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2    Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před podáním docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.

U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel se podává v hodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V    adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaného v hodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 1x za 3 týdny, celkem 6 cyklů(režim TAC) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby). K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii se docetaxel v dávce 75 mg/m2 podává v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2).

V    kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 1x za 3 týdny, trastuzumab se podává 1x týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena. Dávka a podání trastuzumabu - viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku kapecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro pacienty léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie se doporučuje docetaxel v dávce 75 mg/m2, po němž bezprostředně následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 po dobu 30 - 60 minut. K léčně po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně se podává nepřetržitě (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě hodinové infuze, po níž následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m2 ve formě 1 - 3 hodiny trvající infuze (obě pouze 1. den). Dále pak 5-fluorouracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny.Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikovániantiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity, se má profylakticky použít G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku.

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity se může profylakticky použít G-CSF. Všichni pacienti léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324 dostali profylakticky antibiotika.

-    Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323).

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v hodinové infuze, po níž následuje více než hodinu trvající infuze cisplatiny v dávce 75 mg/m2 první den léčby a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim se podává každé 3týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

-    Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN), (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operacía s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako hodinová intravenózní infuze 1. den, po níž následuje 30-minutová až 3 hodinová infuze cisplatiny v dávce 100 mg/m2 a poté kontinuální infuze 5-fluorouracilu v dávce 1000 mg/m2/den, 1. až 4. den. Tento režim se podává každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostávat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku. Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů > 1500 buněk/mm3. U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii během léčby docetaxelem, se dávkování docetaxelu sníží ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 se u pacienta objeví stejné reakce, léčba se má ukončit.

Adjuvantní léčba karcinomu _prsu

Primární profylaxe G-CSF se má posoudit u pacientů léčených pro karcinom prsu adjuvantní terapií docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC). Pacientům s febrilní neutropenií, případně neutropenickými infekcemi je nutné ve všech dalších cyklech snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m(viz body 4.4 a 4.8). Pacientům se stomatitidou 3. nebo 4. stupně se dávka docetaxelu sníží na 60 mg/m2.

V    kombinaci s cisplatinou

U pasientů léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie byla < 25 000 buněk/mm3, nebo u pacientů s výskytem febrilní neutropenie, nebo u pacientů se závažnou nehematologickou toxicitou, se doporučuje snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s kapecitabinem

-    Pro úpravu dávek kapecitabinu odkazujeme Na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

-    Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita 2. stupně, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na 0. - 1. stupeň a poté pokračovat 100% původní dávky.

-    Pokud se u pacienta podruhé objeví toxicita 2. stupně nebo poprvé toxicita 3. stupně kdykoliv během léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na 0. -1.stupeň a poté pokračovat sníženou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

-    V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě 4. stupně se podávání docetaxelu ukončí.

Pro úpravy dávky trastuzumabu se odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, protrahované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, sníží se dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2. Pokud dojde i poté k epizodám komplikované neutropenie, sníží se dávka docetaxelu z 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie 4. stupně se sníží dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti nesmějí být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1 500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Při přetrvávání projevů této toxicity se léčba ukončí (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracikem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávkování

Průjem 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.

Druhá epizoda: snížit poté dávku docetaxelu o 20%.

Průjem 4.stupně

První epizoda: snížit dávku docetaxelu a 5-FU o 20%. Druhá epizoda: vysadit léčbu

Stomatitida či mukositida 3. stupně

První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%.

Druhá epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Třetí epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida či mukositida 4. stupně

První epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

Druhá epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravy dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V klíčových studiích u pacientů se SCCHN, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně protrahované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno ve všech následujících cyklech používat G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. 6. - 15. den).

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s _poškozením _jater

Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a současného zvýšení hladiny alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz bod 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek horní hranice normálních hodnot nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat.

V    klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo

AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud není to přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností léčených docetaxelem v kombinaci k dispozici žádné údaje.

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost docetaxelu u nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

Použití docetaxelu v pediatrické populaci v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, vyjma méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu II. a III. typu není opodstatněné.

Starší _ pacienti

Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Při užití kombinace s kapecitabinem se u pacientů ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75% (viz Souhrn údajů o přípravku)

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Pacienti s těžkým poškozením jater (viz body 4.2 a 4.4).

V    platnosti jsou kontraindikace ostatních léčivých přípravků, pokud se podávají v kombinaci

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Medián největšího poklesu počtu neutrofilů je 7 dní po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování kompletního krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na > 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje v dalších cyklech snížit dávku nebo použít příslušná symptomatická opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahované neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti léčeni TCF mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie, případně neutropenické infekce vyskytly méně často než u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF. Primární profylaxe G-CSF se má zvážit u pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu TAC pro karcinom prsu ke zmírnění rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie, nebo neutropenická infekce). Pacienty léčené TAC je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po zahájení infuze docetaxelu. Je proto třeba, aby byly k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími projevy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, se nemá docetaxel znovu podávat.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, po kterých bylo nutné přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě sledovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální.

U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než horní hranice normálních hodnot se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než horní hranice normálních hodnot nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud to není přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s jaterní nedostatečností, léčených docetaxelem v kombinaci, k dispozici žádná data.

Pacienti s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkým poškozením funkce ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). Kardiotoxicita

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a může být i smrtelné (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáti léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měli by před léčbou podstoupit vyšetření srdce. Srdeční se mají dále sledovat během léčby (např. každé 3 měsíce), což pomůže určit nemocné, u kterých se může rozvinout srdeční dysfunkce. Pro podrobnosti odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

Je nutné, aby muži a ženy používali účinnou antikoncepci během léčby docetaxelem a muži ještě nejméně 6 měsíců po jejím skončení (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podání docetaxelu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další upozornění při adjuvantní léčbě rakoviny prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacientek projeví komplikovaná neutropenie (protahovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a snížení dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez ní mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyšetřeny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání

Během léčby a následného sledování musí být pacientky monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání.

Leukémie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno hematologické sledování.

Pacientky s postižením 4 a více mízních uzlin

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší _ pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných starších 70 let jsou omezené údaje.

Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem podávaným 1x za 3 týdny 333 pacientů, z toho 209 pacientů bylo ve věku 65 let a více a 68 pacientů bylo starších 75 let. U pacientů léčených docetaxelem 1x za 3 týdny byl výskyt poškození nehtů o > 10% vyšší ve skupině ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Výskyt horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byl o > 10% vyšší ve skupině ve věku 75 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem, bylo 74 pacientů ve věku 65 let a starší a 4 pacienti byli ve věku 75 a starší. V porovnání s mladšími pacienty byl výskyt závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Výskyt nežádoucích účinků (všech stupňů) jako letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí > 10% byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších, v porovnání s mladšími pacienty.

Starší pacienti léčení TCF je třeba pečlivě sledovat.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 obj.% bezvodého etanolu (alkoholu) tj.3,55 g bezvodého ethanolu v jedné injekční lahvičce, ekvivalentní 90 ml piva nebo 36 ml vína v jedné injekční lahvičce.

Toto je škodlivé pro pacienty závislé na alkoholu.

Toto je nutné brát v úvahu u těhotných a kojících žen, u dětí a vysoce rizikových skupin pacientů jako jsou pacienti s poruchou jater nebo epilepsii.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervový systém.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinky jiných léčivých přípravků.

Obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku může u pacientů ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivy je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podání se silným inhibitorem CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitoren CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49%.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu byla sledována u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na bílkoviny (více než z 95%). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivy nebyly in vivo formálně zkoumány, in vitro interakce s látkami s pevnou vazbou na bílkoviny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a natrium-valproát) neovlivnily vazbu docetaxelu na bílkoviny. Podání dexametazonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla jejich současným podáním ovlivněna. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50% vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků embryotoxický i fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiná cytotoxická léčiva může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud to není jednoznačně indikováno.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutné zabránit otěhotnění a pokud k otěhotnění dojde, že je nutné ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích reakcí u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce u mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

V    neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může změnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Mužům léčeným docetaxelem se proto nedoporučuje, aby plodili potomka během léčby a dále po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby a před zahájením léčby se poradili o možnosti uchování spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Množství etanolu v docetaxelu může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu pro všechny indikace

Nežádoucí účinky s možnou či pravděpodobnou souvislostí s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

•    1312 a 121 pacientů léčených docetaxelem v monoterapii v dávce 100 mg/m2, respektive 75 mg/m2

•    258    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s doxorubicinem

•    406    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s cisplatinou

•    92 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem

•    255    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s kapecitabinem

•    332    pacientů    léčených docetaxelem    v kombinaci    s prednisonem nebo prednisolonem (jsou

uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    1276 pacientů (744 ve studii TAX316 a 532 pacientů ve studii GEICAM 9805), kteří dostali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů v II. Fázi studie) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedenyklinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „ Obecná kritéria toxicity Národního onkologického ústavu" (NCI Common Toxicity Criteria) (3. stupeň = G3, 3. -4. stupeň = G3/4, 4. stupeň = G4), termíny COSTART a terminologie MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky docetaxelu používaného v monoterapii jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být vyšší.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které byly hlášeny v > 10 %. Při kombinaci docetaxelu s trastuzumabem byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % oproti 31 %) a nežádoucích účinků 4. stupně (34 % oproti 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii III. fáze u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (> 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

Při léčbě docetaxelem jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

167

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly většinou mírné až středně těžké. Nej častěji hlášené symptomy byly zčervenání, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, tlak na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou/erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly hlášeny těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě infuze byly většinou mírné a jednalo se o hyperpigmentace, zánět, zarudnutí nebo suchost pokožky, flebitidu nebo vznik extravazátu a otoku žil.

Retence tekutin představuje případy jako je periferní otoky a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přibývání na váze. Periferní otoky se obvykle objevují nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem tělesné hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce

(G3/4;5,7%; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7%)

Infekce spojené s G4

neutropenií

(G3/4:4,6%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4;8,9%);

Febrilní neutropenie

Trombocytopénie

(G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita

(G3/4;5,3%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická

neuropatie

(G3;4,1%);

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4;4%);

Dysgeusie

(závažná:0,07%)

Srdeční poruchy

Arytmie

G3/4;0,7%)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze;

Hypertenze;

Hemorágie

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Dyspnoe

(závažná:2,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4;5,3%); Průjem (G3/4;4%); Nauzea (G3/4;4%); Zvracení (G3/4;3%)

Zácpa

(závažné 0,2%); Bolesti břicha (závažné:1%); Gastrointestinální hemorágie (závažné 0,3%)

Esofagitida (závažné: 0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Kožní reakce (G3/4;5,9%); Poškození nehtů (závažné:2,6%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

(závažné:1,4%)

Artralgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Retence tekutin (závažné:6,5%); Astenie

(závažné:11,2%);

Bolest

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<5%); zvýšení alkalických fosfatáz (<4%); G3/4 AST zvýšení (<3%); ALT zvýšení (<2%);

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 podávaný samostatně

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií stupně G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3% pacientů s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy odezněly spontánně během 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní 73% kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2 a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u pacientů s premedikací, v porovnání s pacienty bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulka nežádoucích účinků u malobuněčného karcinomu plic pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaný samostatně

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:5%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 4:54,2%); Anémie (G3/4: 10,8%) Trombocytopénie (G4:1,7%

Febrilníneutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersesitivita (ne příliš závažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:0,8%)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:2,5%)

Srdeční poruchy

Arytmie (nepříliš závažné)

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:3,3%); Stomatitida (G3/4:1,7%); Zvracení G3/4:0,8%); Průjem (G3/4:1,7%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Kožní reakce (G3/4:0,8%)

Poškozené nehty (závažné 0,8%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné:12,4%); Retence tekutin (závažné:0,8%); Bolest

Vyšetření

G3/4zvýený bilirubin v krvi (<2%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg /m2 v kombinaci s doxorubicinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:7,8%)

Infekce spojené s G4 neutropenií (G3;4,6%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4:91,7%);

Anémie (G3/4:9,4%); Febrilníneutropenie; Trombocytopénie G4:0,8%)

Trombocytopénie

(G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita G3/4: 1,2%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Periferní senzorická neuropatie(G3:0,4%)

Srdeční poruchy

Srdeční porucha Arytmie

(ne příliš závažná)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:5%);

Stomatitida

(G3/4 :7,8%);

Průjem

(G3/4:6,2%);

Zvracení (G3/4:5%);

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Poškození nehtů (závažné: 0,4%); Kožní reakce (ne příliš závažné)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné: %) Retence tekutin (závažné:1,2%); Bolest

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); % zvýšení alkalických fosfatáz (<2,5%)

G3/4 AST zvýšení (<1%);

G3/4ALT zvýšení (<1%)

Tabulka nežádoucích účinků u malobuněčného karcinomu plic pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/5,7%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(G4:51,5%);

Anémie (G3/4:6,9%); Febrilníneutropenie; Trombocytopénie G4:0,5%)

Febrilníneutropenie

(G4;0,2%)

Porucha imunitního

systému

Hypersenzitivita

(G3/4:2,5%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie (G3:3,7%) Periferní motorická neuropatie G3/4:2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,7)

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Hypotenze

(G3/4:0,7%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:.9,6%) Zvracení (G3/4:3,8% Průjem (G3/4:6,4% Stomatitida (G3/4:2%)

Zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie Poškození nehtů (závažné: 0,7%, Kožní reakce (G3/4:0,2%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (závažné:0,5%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (závažné: 9,9%) Retence tekutin (závažné:0,7%);

Teplota (G3/4:1,2%

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

G3/4 vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); % zvýšení alkalických fosfatáz (<2,5%)

G3/4 AST zvýšení (0,5%);zvýšení alkalických fosfatáz (0,3%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s trastuzumabem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:32%); Febrilníneutropenie včetně neutropenie spojené s horečkou a použitím antibiotik nebo

neutropenická sepse

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Poruchy nervového systému

Parestézie, bolest hlavy, dysgeusie, hypoasténie

Poruchy oka

Zvýšené slzení, konjunktivitida

Srdeční poruchy

Srdeční porucha

Cévní poruchy

Lymfoedém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistáze, faryngolaringiolární bolest, nasofarryngita, dyspnoe, kašel, výtok z nosu

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, průjem, zvracení, zácpa, stomatitida, dyspepsie, bolesti břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, erythéma,vyrážka, poškození nehtů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie, artralgie, bolest v končetinách, bolest kostí, bolest v zádech

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie, periferní edém.pyrexe,únava, zánět sliznice, onemocnění podobné chřipce,tlak na hrudi, třes

Letargie

Vyšetření

Přírůstek na váze

Popis vybraných nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 v kombinaci s trastuzumabem

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem vyšší ve srovnání s docetaxelem v monoterapii (neutropenie stupně 3/4 32% oproti 22% - dle kritérií NCICTC).Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97% pacientů, z toho u 76% 4. stupně, vezmelise v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Výskyt febrilní neutropenie či neutropenické sepsebyl rovněž vyšší u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23% oproti 17% u pacientůléčených docetaxelem v monoterapii).

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2% pacientů, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0% u nemocných léčených docetaxelem v monoterapii. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64% pacientů předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni s docetaxelem v monoterapii to bylo 55% pacientů.

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s kapecitabinem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Orální kandidóza (C3/4:<1%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4:63%); Anémie (G3/4:10%)

Trombocytopenie (G3/4: 3%)

Poruchy metabolismu a

Anorexie (G3/4:1%);

Dehydratace (G3/4:2%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

výživy

Zvýšená chuť k jídlu

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4:<1% ); Parestézie (G3/4:< 1%)

Závratě ;

Bolest hlavy (G3/4:1%); Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngolaryngální bolest G3/4:2%

Dyspnoe (G3/4: 1%); Kašel (G3/4:< 1%

Gastrointestinální

poruchy

Stomatitida (G3/4:18%); Průjem (G3/4: 14%); Nauzea (G3/4: 6%) ; Zvracení (G3/4:4%); Zácpa (G3/4: 1%);

Bolest břicha (G 3/4: 2%); Dyspepsie

Bolest v horní části břicha Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hand-foot syndrom (G3/4:24%);

Alopatie (G3/4:6%); Poškození nehtů (G3/4:2%)

Dermatitida; Erythematozní vyrážka (G3/4:<1%);

Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4:1%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:2%); Artralgie /G3/4:1%)

Bolest v končetinách (G3/4:<1%);

Bolest v zádech (G3/4:1%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie G3/4: 3%);

Pyrexe (G3/4: 1%);

Únava, slabost (G3/4: 5%); Periferní edém (G3/4: 1%);

Letargie;

Bolest

Vyšetření

Přírůstek na váze (G3/4:9%);

Zvýšený bilirubin v krvi

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prostaty pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie (G 3/4: 32%); Anémie (G3/4: 4,9%)

Trombocytopénie (G3/4: 0,6%); Febrilníneutropénie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4: 1,2%);

Dysgeusie (G3/4: 0%);

Periferní motorická neuropatie G3/4: 0%

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6%)

Srdeční poruchy

Srdeční levá ventrikulární funkce snížená (G3/4: 0,3%)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistáze (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Kašel (G3/4: 0%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4: 2,4%) ; Průjem (G3/4: 1,2%); Stomatitida/faryngitida (G3/4: 0,9) ;

Zvracení (G3/4: 1,2%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopatie ;

Poškození nehtů (ne příliš závažné)

Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivé tkáně

Artralgie (G3/4: 0,3%) Myalgie (G3/4: 0,3%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava (G3/4: 3,9%);

Retence tekutin (závažné: 0,6%)

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu prsu při adjuvantní léčbě přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (studie TAX316) a karcinomem prsu s negativními uzlinami (studie GEICAM9805) - seskupená data

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:2,4% Neutropenická infekce G3/4:2,76%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anémie (G3/4:3%);

Neutropenie

(3/4:59,2%);

Trombocytopénie

G3/4:1,6%);

Febrilní neutropenie (G3/4:NA)

Porucha imunitního systému

Hypersenzitivita

(G3/4:0,6%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:1,5%)

Poruchy nervového systému

Dysgeusie /G3/4:0,6%); Periferní senzorická neuropatie (G3/4:<0,1)

Periferní motorická

neuropatie

(G3/4:0%)

Synkopy (G3/4:0%;

Neurotoxicita

(G3/4:0%);

Nespavost

(G3/4:0%)

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4: <0,1)

Zvýšené slzení (G3/4:<0,1%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:0,2%)

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4:0,5%

Hypotenze (G3/4:0%); Flebitida G (3/4:0%)

Respirační, hrudní a mediastinální

Kašel (G3/4:0%)

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté nežádoucí účinky

poruchy

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea(G3/4:5,0%);

Stomatitida

(G3/4:6,0%);

Zvracení (G3/4:4,2%); Průjem (G3/4:3,4%); Zácpa (G3/4:0,5)

Bolesti břicha (G3/4:0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie

(přetrvávající: < 3 %); Poškození kůže (G3/4: 0,5%); Poškození nehtů (G3/4: 0,4%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,7%); Artralgie (3/4:0,2%)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorhoa

G3/4:NA)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie (G3/4:10%); Pyrexe (G3/4:NA); Periferní edém (G3/4:0,2%)

Reakce v místě vpichu

Vyšetření

Přírůstek na váze (G3/4:0%)

Popis vybraných nežádoucích účinků při adjuvantní léčbě karcinomu prsu přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s pozitivními uzlinami (TAX 316) a negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování u 10 pacientů z 84 pacientů, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie u pacientek s rakovinou prsu bez positivních uzlin (TAX316)

Srdeční poruchy

Ve studii TAX 316, bylo u 26 pacientek (3,5%) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,8%) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. Bylo hlášeno rovněž městnavé srdeční selhání u 18 z 1267 pacientek v období následného sledování. Ve studii u pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAC316) jedna pacientka v každém skupině zemřela na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX316 byla u 687 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po léčbě. Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) se alopecie nadále vyskytovala u 29 pacientek (3,9 %) ve skupině léčené TAC a u 16 pacientek (2,2 %) ve skupině léčené FAC.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Ve studii TAX316 amenorea přetrvávala během sledování u 121 z 202 pacientek, které měly amenoreu při ukončení chemoterapie.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX316 byl hlášen přetrvávající periferní edém u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacientek z FAC skupiny na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukemie/myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukémie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2%) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné případy. U žádné pacientky ani v jedné léčebné skupině nebyl diagnostikován myeloplastický syndrom.

Neutropenické komplikace

V tabulce je uveden výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické

infekce u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF poté, co se stala povinnou ve skupině TAC-

studie GEICAM.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

Bez primární profylaxe G-CSF (n = 111) n (%)

Bez primární G-CSF profylaxe (n = 421) n (%)

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrilní neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenická infekce

14 (12.6)

21 (5,0)

Neutropenická infekce (stupeň 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabulka nežádoucích účinků u adenokarcinomu žaludku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Třídy systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Infekce a infestace

Neutropenické infekce; Infekce (3/4:11,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie (G3/4:20,9%); Neutropenie (G 3/4:63,2%);

Trombocytopénie /G3/4:8,8%); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7%)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie (G3/4:11,7%)

Poruchy nervového systému

Periferní smyslová neuropatie (G3/4:8,7%)

Závratě (G3/4:2,3%);

Periferní motorická neuropatie G3/4::1,3%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení (G3/4:0%)

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy sluchu (G3/4:0%)

Srdeční poruchy

Arytmie (G3/4“1%)

Gastrointestinální

poruchy

Průjem (G3/4: 19,7%); Nauzea (G3/4: 16%); Stomatitida (G3/23,7%); Zvracení (G3/4:14,3%)

Zácpa (G3/4 :1%);

Bolesti břicha (G3/4:1,0%); Esofagitida/dysfagie/odynofágie (G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopatie G3/4:4,0)

Svědivá vyrážka (G3/4:0,7%); Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%); Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:19%);

Horečka (G3/4:2,3%);

Retence tekutin (závažná/život ohrožující:1%)

Popis vybraných nežádoucích účinků u adenokarcinomu žaludku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 v kombinaci s cisplationu a 5-fluorouracilem

Poruchy krve a lymfatického systému:

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulka nežádoucích účinků u karcinomu hlavy a krku pro DOCETAXEL KABI 75 mg/m2v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

•    Indukční chemoterapie po radioterapii (TAX 323)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:6,3%); Neutropenická infekce

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:76,3%);

Anémie (G3/4:9,2%)

Trombocytopénie

G3/4:5,2%);

Febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita (ne závažná)

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:0,6%)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/parosmie; Periferní smyslová neuropatie(G3/4:0,6)

Závratě

Poruchy oka

Zvýšené slzení Konjuktivitida

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu

Srdeční poruchy

Myokardiální ischémie (G3/4:1,7%)

Cévní poruchy

Žilní poruchy (G3/4:0,6%)

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea(G3/4:06%); Stomatitida(G3/4:4,0%); Průjem (G3/4:2,9%); Zvracení (G3/4:0,6%)

Zácpa ;

Esofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:0,6%);

Bolesti břicha;

Dyspepsie;

Gastrointestinální krvácení (G3/4:0,6%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4:10,9%)

Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupovaná kůže (G3/4:06%)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,6%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:3,4%); Pyrexe (G3/4:0,6%); Retence tekutin;

Edém

Vyšetření

Přírůstek na váze

•    Indukční chemoterapie následovaná chemoterapií (TAX 324)

Třídy

systémových orgánů podle databáze MedDRA

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

Méně časté

nežádoucí

účinky

Infekce a infestace

Infekce (G3/4:3,6%)

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie

(3/4:83,5%);

Anémie (G3/4:12,4%)

Trombocytopénie

G3/4:4%);

Febrilní neutropenie

Porucha

imunitního

systému

Hypersenziti

vita

Poruchy metabolismu a

výživy

Anorexie(G3/4:12%)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie/parosmie

(G3/4:0,4%;

Periferní smyslová neuropatie(G3/4:1,2%)

Závratě (G3/4:2,0%); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4%)

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Konjuktivitid

a

Poruchy ucha a labyrintu

Porucha sluchu (G3/4:1,2%)

Srdeční poruchy

Arytmie

(G3/4:2,0%)

Myokardiální

ischémie

Cévní poruchy

Žilní poruchy

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea (G3/4:13,9%); Stomatitida (G3/4:20,7%); Zvracení (G3/4:8,4%)

Průjem (G3/4:6,8%);

Esofagitida/dysfagie/odynofagie

(G3/4:12%);

Zácpa (G3/4:0,4%)

Dyspepsie

(G3/4:0,8%);

Bolesti břicha

(G3/4:1,2%);

Gastrointestinální

krvácení

(G3/4:0,4%)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie G3/4:4,0%); Svědivá vyrážka

Suchá kůže; Deskvamace

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Myalgie (G3/4:0,4%)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Letargie (G3/4:4,0%);

Pyrexe (G3/4:3,6%);

Retence tekutin (G3/4:1,2%); Edém (G3/4:1,2%)

Vyšetření

Úbytek na váze

Přírůstek na váze

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infúze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením.

U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byly zaznamenány někdy fatální akutní syndromy respirační tísně, případy intersticiální pneumonie /pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumónie.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitis, kolitis a neutropenická enterokolitis. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická kožní nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy přetrvávající alopecie.

Poruchy ledvin a močových cest

Byla hlášena ledvinová nedostatečnost a selhání ledvin. U 20% případů nebyly žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako je souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků či gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácně byla zaznamenána „recall" reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

Poruchy metabolismu a výživy

Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4. 9 Předávkování

Bylo hlášeno málo zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient by měl být léčen G-SCF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, kód ATC: L01CD02.

Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom _ prsu

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infúzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infúzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi - ciprofloxacin 500 mg p.o. dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo střední dobu sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS případu anebo bylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuální střední době sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

Beznádorové přežití

Celkové přežití

Podskupina

Počet

Poměr

95% CI

p =

Poměr

95% CI

p =

pacientů

pacientů

rizik*

rizik*

Počet pozitivních uzlin

745

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

Celkem 1-3

467

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

278

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku DOCETAXEL KABI v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie. Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluorouracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. DOCETAXEL KABI byl podáván v 1-hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění, než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a

91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Doba přežití bez onemocnění

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve skupině TAC

Poměr rizika*

95% CI

Celkem

539

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1

<50 let

260

0,67

0,43-1,05

>50 let

279

0,67

0,43-1,05

Věková kategorie 2

<35 let

42

0,31

0,11-0,89

>35 let

497

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálních

receptorů

Negativní

195

0,7

0,45-1,1

Pozitivní

344

0,62

0,4-0,97

Velikost nádoru

<2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

Stupeň 1 (včetně stupně

64

0,79

0,24-2,6

"nehodnoceno")

Stupeň 2

216

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

259

0,59

0,39-0,9

Stav menopauzy

Pre-menopauzální

285

0,64

0,40-1

Post-menopauzální

254

0,72

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

TAC

FAC

Poměr rizika (TAC/FAC)

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapii

a

Ne

18/214 (8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

Ano

48/325 (14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

DOCETAXEL KABI v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.

U pacientek po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento

odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U pacientek po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V    těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracyklíny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03)

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

DOCETAXEL KABI v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

•    Doba do progrese (time to progression - TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 % CI: 33,4 - 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95 % CI 27,4 - 36,0) v rameni AC.

•    Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95 % CI: 39,8 - 53,2) v rameni AC.

V    této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o > 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o >30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V    obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92

Docetaxel n = 94

Procento odpovědi

61 %

34 %

(95 % CI)

(50-71)

(25-45)

Střední doba trvání odpovědi

(měsíce)

11,4

5,1

(95 % CI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Střední doba do progrese

10.6

5.7

(TTP) (měsíce)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

(95 % CI)

Střední doba přežití (měsíce)

30.52

22.12

(95 % CI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = čas progrese; “ne” nestanoveno nebo dosud nedosaženo

9    Analýza celého souboru (intent-to-treat)

10    Odhadovaná střední doba přežití

DOCETAXEL KABI v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabin (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infúzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel sa^notný); p 0,0058. ^Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byly doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).

Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla

26,1 týdne.

DOCETAXEL KABI v kombinaci s platinou u pacientů dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 - 60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 -10 minut v den 1, 8, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány v tabulce:

Tcis n = 408

Vcis n = 404

Statistická analýza

Celkové přežití (primární cíl):

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

Poměr rizika: 1,122 [97,2% CI: 0,937'; 1,342]*

jednoleté přežití (%)

46

41

Léčebný rozdíl: 5,4 % [95 % CI: -1.1; 12,0]

dvouleté přežití (%)

21

14

Léčebný rozdíl: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]

Celkové procento odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence, ani horší efektivita.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u pacientů s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 60 % do následujících ramen:

•    Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

•    Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

•    Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U pacientů, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová hodnota

Docetaxel každé 3 týdny

Docetaxel každý týden

Mitoxantron každé 3 týdny

Počet pacientů

335

334

337

Střední doba přežití (měsíce)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Poměr rizik

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Hodnota pT*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientů

291

282

300

Procento PSA** odpovědi

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

Hodnota p*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientů

153

154

157

Procento snížení bolesti (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

Hodnota p*

0,0107

0,0798

--

Počet pacientů

141

134

137

Procento odpovědi nádoru (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

Hodnota p*

0,1112

0,5853

--

AStratifíkovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175

**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly. Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (F) (1000 mg/mdenně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním endpointem Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF n = 221

CF

n = 224

Medián TTP (měsíce) (95 % CI)

Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota

5,6 (4,86-5,91)

3,7 (3,45-4,47)

1,473 (1,189-1,825) 0,0004

Cílová hodnota

TCF n = 221

CF

n = 224

Medián přežití (měsíce) (95 % CI)

2letý předodhad (%) Podíl rizika (95 % CI)

*p-hodnota