SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Taxespira 20 mg/1 ml koncentrát pro infuzní roztok Taxespira 80 mg/4 ml koncentrát pro infuzní roztok Taxespira 120 mg/6 ml koncentrát pro infuzní roztok Taxespira 140 mg/7 ml koncentrát pro infuzní roztok Taxespira 160 mg/8 ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg (jako docetaxelum trihydricum). 20mg/ 1 ml

Jedna injekční lahvička s 1 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg.

80mg/ 4 ml

Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 80 mg.

120mg/6 ml

Jedna injekční lahvička se 6 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 120 mg.

140mg/7 ml

Jedna injekční lahvička s 7 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 140 mg.

160mg/8 ml

Jedna injekční lahvička s 8 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 160 mg.

Pomocná látka se známým účinkem 20mg/1 ml

Jedna 1ml injekční lahvička s koncentrátem obsahuje 0,5 ml bezvodého etanolu (395 mg). 80mg/4 ml

Jedna 4ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje 2 ml bezvodého etanolu (1580 mg). 120mg/6 ml

Jedna 6ml injekční lahvička s koncentrátem obsahuje 3 ml bezvodého etanolu (2370 mg). 140mg/7 ml

Jedna 7ml injekční lahvička s koncentrátem obsahuje 3,5 ml bezvodého etanolu (2765 mg). 160mg/8 ml

Jedna 8ml injekční lahvička s koncentrátem obsahuje 4 ml bezvodého etanolu (3160 mg). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Koncentrát je světle žlutý až hnědožlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Taxespira v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných:

•    s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

•    s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami.

U pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami je adjuvantní léčba omezena na pacienty, kteří jsou schopni chemoterapie podle mezinárodně uznávaných kritérii pro primární léčbu časného karcinomu prsu (viz bod 5.1).

Taxespira v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčeni cytotoxickou léčbou.

Taxespira v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

Taxespira v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prsu, u něhož je prokázána nadměrná exprese (overexprese) HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění.

Taxespira v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Taxespira je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

Taxespira v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií.

Karcinom prostaty

Taxespira v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

Taxespira v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem je indikován k léčbě nemocných s metastazujícím adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastazující onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

Taxespira je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno na jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomů žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexamethason 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.

U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexamethazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V    adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² podaná 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m² a cyklofosfamidu 500 mg/m² jednou za 3 týdny, celkem 6 cyklů (TAC režim) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby).

K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m² v monoterapii. Při léčbě v první linii se docetaxel v dávce 75 mg/m² podává v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m²).

V    kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m² jednou za 3 týdny, trastuzumab je podáván týdně. V pivotní studii byla úvodí infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a aplikace trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V    kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m² dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin

Nemalobuněčný karcinom _plic

Pro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie se doporučuje docetaxel v dávce 75 mg/m² bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m² po dobu 30-60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m² v monoterapii.

Karcinom _ prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m². Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně se podává kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m² ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou 75 mg/m² ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluoruracil 750 mg/m² za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity by měl být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika.

• Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² v podobě 1hodinové infuze následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/m² první den léčby, následované kontinuální infuzí 5-fluoruracilu 750 mg/m² za den po dobu pěti dní. Tento režim se podává každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie mají pacienti podstoupit radioterapii.

• Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (SCCHN) (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² jako 1 hodinová intravenózní infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m² podanou jako 30-minutová až 3 hodinová infuze, následovaná 5-fluoruracilem 1000 mg/m²/den formou kontinuální infuze ve dnech 1 až 4. Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii mají pacienti chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů > 1 500 buněk/mm³.

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů > 1500 buněk/mm³.

U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů na < 500 buněk/mm³ po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo k závažné periferní neuropatii v průběhu léčby docetaxelem, se dávkování docetaxelu sníží ze 100 mg/m² na 75 mg/m² a/nebo ze 75 mg/m² na 60 mg/m². Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m² se u pacienta objeví stejné reakce, má se léčba ukončit.

Adjuvantní léčba karcinomu _prsu

U nemocných s karcinomem prsu, kterým bude podávána adjuvantní léčba docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC), je zapotřebí zvážit primární profylaxi G-CSF. Pacientům s febrilní neutropenii a/nebo neutropenickou infekci je nutné ve všech dalších cyklech snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m² (viz body 4.4 a 4.8). U nemocných se stomatitidou stupně 3 nebo 4 by měla být dávka redukována na 60 mg/m².

V    kombinaci s cisplatinou

U nemocných léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie byla < 25 000 buněk/mm³, nebo u nemocných s výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou nehematologickou toxicitou, se doporučuje snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m². Pro úpravu dávek cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s kapecitabinem

•    Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

•    Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat 100 % původní dávky.

•    Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m².

•    V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 se podávání docetaxelu ukončí.

Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, protahované neutropenie nebo k infekci na základě neutropenie, dávka docetaxelu se sníží ze 75 na 60 mg/m². Pokud dojde i následně k epizodám komplikované neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena z 60 na 45 mg/m². V případě trombocytopenie stupně 4 se dávka docetaxelu sníží ze 75 na 60 mg/m². Pacienti nesmí být léčeni následnými cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1500 buněk/mm³ a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm³. Při přetrvávání projevů této toxicity se léčba ukončí (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Průjem stupeň 3	První epizoda: zredukovat dávku 5-FU o 20%. Druhá epizoda: dále zredukovat dávku docetaxelu o 20%.
Průjem stupeň 4	První epizoda: zredukovat dávku docetaxelu a 5-FU o 20%. Druhá epizoda: ukončit léčbu.
Stomatitida/mukositida stupeň 3	První epizoda: zredukovat dávku 5-FU o 20%. Druhá epizoda: ve všech následujících ukončit léčbu pouze 5-FU. Třetí epizoda: zredukovat dávku docetaxelu o 20%.
Stomatitida/mukositida stupeň 4	První epizoda: ve všech následných cyklech ukončit léčbu pouze 5-FU. Druhá epizoda: zredukovat dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluoruracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku.

V    pivotních SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně prolongované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno ve všech následujících cyklech používat G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní skupiny

Nemocní s _poruchou _ funkce _ jater

Na základě farmakokinetických údajů u docetaxelu 100 mg/m² v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normy (HHN) a současným zvýšením alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu >HHN a/nebo hladinou ALT a AST > 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy >6násobek HHN nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nelze podávat mimo přísně odůvodněné případy.

V    pivotní klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x HHN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s jaterní nedostatečností léčené docetaxelem v kombinaci k dispozici žádné údaje.

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Taxespira v léčbě nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

U pediatrické populace není použití přípravku Taxespira relevantní v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku kromě méně diferencovaného nazofaryngeálního karcinomu typu II a III relevantní.

Starší pacienti

Na základě populační farmakokinetické analýzy nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny.

Při užití kombinace s kapecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů <1,500 buněk/mm³.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

V    platnosti jsou kontraindikace ostatních přípravků, pokud se s docetaxelem kombinují.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexamethason v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexamehtasonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Haematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilů dochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování kompletního krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na > 1500 buněk/mm³ (viz bod 4.2).

V    případě těžké neutropenie (< 500 buněk/mm³ po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížit dávky nebo použít příslušná symptomatická opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti dostávající TCF mají být pečlivě monitorováni (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientek léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytla méně často, pokud pacienti dostali primární profylaxi G-CSF. Kvůli zmenšení rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, dlouhodobé febrilní neutropenie nebo neutropenické infekce) je třeba zvážit primární profylaxi G-CSF u pacientů s karcinomem prsu, kterým je podávána adjuvantní terapii TAC. Pacienti s léčebným režimem TAC mají být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti mají být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po zahájení infuze docetaxelu. Měly by proto být k dispozici prostředky k léčbě hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby

docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, se nesmí docetaxel znovu podávat.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě monitorovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální.

U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V    případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m² v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m². Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit žádné snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V    pivotní klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x HHN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x HHN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá použít, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s poruchou funkce jater léčených docetaxelem v kombinaci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin léčených docetaxelem. Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

Kardiotoxicita

U nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).

Pokud jsou nemocní kandidáty léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měli by podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce se mají dále monitorovat v průběhu léčby (např. každé tři měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může rozvinout srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

V    průběhu terapie musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsíců po skončení léčby (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacienta projeví komplikovaná neutropenie (protrahovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání (congestive heart silure, CHF)

V    průběhu léčby a dalšího sledování musí být nemocné monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, kteří byli léčeni režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Leukémie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno následné hematologické sledování.

Pacienti s pozitivními 4 a více uzlinami

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientů s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (disease-free survival, DFS) a celkové doby přežití (overall survival, OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientů s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší _ pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných > 70 let jsou k dispozici omezené údaje.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny je incidence poškození nehtů o > 10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence související horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o > 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v III. Fázi studie a 79 pacientů ve II. Fázi studie), léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem, 74 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 4 pacienti byli ve věku 75 nebo starší. V porovnání s mladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Incidence následujících nežádoucích účinků (všech stupňů) jako je letargie, stomatitida infekce na základě neutropenie s frekvencí > 10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF mají být pečlivě monitorováni.

20 mg/ 1 ml:

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 objemových procent bezvodého etanolu (alkohol), tj. až 395 mg ethanolu v 1 ml injekční lahvičce. Toto odpovídá 10 ml piva nebo 4 ml vína na jednu injekční lahvičku.

80 mg/ 4 ml:

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 objemových procent bezvodého etanolu (alkohol), tj. až 1580 mg ethanolu v 4 ml injekční lahvičce. Toto odpovídá 40 ml piva nebo 17 ml vína na jednu injekční lahvičku.

120 mg/ 6 ml:

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 objemových procent bezvodého etanolu (alkohol), tj. až 2370 mg ethanolu v 6 ml injekční lahvičce. Toto odpovídá 60 ml piva nebo 25 ml vína na jednu injekční lahvičku.

140 mg/ 7 ml:

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 objemových procent bezvodého etanolu (alkohol), tj. až 2765 mg ethanolu v 7 ml injekční lahvičce. Toto odpovídá 70 ml piva nebo 29 ml vína na jednu injekční lahvičku.

160 mg/ 8 ml:

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 objemových procent bezvodého etanolu (alkohol), tj. až 3160 mg ethanolu v 8 ml injekční lahvičce. Toto odpovídá 80 ml piva nebo 33 ml vína na jednu injekční lahvičku.

Je škodlivý pro alkoholiky.

Je nutno vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervovou soustavu.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může měnit účinky dalších léků.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může snížit pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů (viz bod 4.7).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erythromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podávání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49 %.

Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u nemocných s metastazujícím karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými přípravky nebyly in vivo formálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erythromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfamethoxazol a natrium-valproát, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexametazonu navíc neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou k dispozici. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu se nesmí docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud to není jednoznačně indikováno.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, musí být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučována do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

V neklinických studiích měl docetaxel genotoxické účinky a může ovlivnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Mužům léčeným docetaxelem se proto doporučuje, aby nepočali dítě během léčby a dále po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby a aby se před zahájením léčby poradili o možnosti konzervace spermatu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Množství alkoholu v přípravku Taxespira může ovlivnit schopnost pacientů řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu pro všechny indikace

Nežádoucí účinky s možnou či pravděpodobnou souvislostí s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

•    1312 a 121 nemocných léčených docetaxelem v monoterapii v dávce 100 mg/m², respektive 75 mg/m².

•    258 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem.

•    406 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou.

•    92 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem.

•    255 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s kapecitabinem.

•    332 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

•    1276 nemocných (744 ve studii TAX 316 a 532 ve studii GEICAM 9805), kteří dostali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

•    300 nemocných s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v III. Fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

•    174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního onkologického ústavu“ (NCI Common Toxicity Criteria) (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4, stupeň 4 = G4) a terminologie COSTART a MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm³) byla 7 dní), anemie, alopecie, nausea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly ve > 10 %. Při kombinaci docetaxelu s trastuzumabem byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % versus 31 %) a nežádoucích účinků stupně 4 (34 % versus 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (> 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

U docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se zpravidla vyskytly během několika minut po zahájení infuze docetaxelu a obvykle byly mírné až středně závažné. Nejčastěji hlášené symptomy byly: návaly horka, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, pocit sevření na hrudi, bolest zad, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až středně těžké neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně těžkého syndromu ruka-noha), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které vzácně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo- nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Lokální reakce v místě infuze byly většinou mírné a jednalo se o hyperpigmentace, zánět, zarudnutí nebo suchost pokožky, flebitidu nebo vznik extravazátu a otoku žil. Retence tekutin zahrnuje případy jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a zvýšení tělesné hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu se zvýšením tělesné hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku Taxespira 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5,7 %; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7 %)	Infekce spojená s G4 neutropenií (G3/4:4,6 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4:76,4 %); Anemie (G3/4: 8,9 %); Febrilní neutropenie	Trombocytopenie (G4: 0,2 %)
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4:5,3 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 4,1 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 4 %) Dysgeuzie (závažná: 0,07 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,7 %)	Srdeční selhání
Cévní poruchy		Hypotenze; Hypertenze; Hemorhagie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe (závažná: 2,7 %)
Gastrointestinální poruchy	Stomatitida (G3/4:5,3 %); Průjem (G3/4: 4 %); Nauzea (G3/4: 4 %); Zvracení (G3/4: 3 %)	Zácpa (závažná: 0,2 %); Bolest břicha (závažná: 1 %); Gastrointestinální krvácení (závažné:0,3 %)	Ezofagitida (závažná:0,4 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 5,9 %); Poruchy nehtů (závažné: 2,6 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (závažná: 1,4 %)	Arthralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Retence tekutin (závažná: 6,5 %) Astenie (závažná: 11,2 %); Bolest	Bolest v místě vpichu; Bolest na hrudi nekardiálního původu (závažná: 0,4 %)

Vyšetření

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (< 5 %); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (< 4 %); G3/4 Vzestup AST (< 3 %); G3/4 Vzestup ALT (< 2 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku Taxespira 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií stupně G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % nemocných s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m² v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. Celkem 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m² a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m²) u nemocných s premedikací, v porovnání s nemocnými bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m²); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku Taxespira 75 mg/m² podávaného samostatně u nemalobuněčného karcinomu plic

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 54,2 %); Anemie (G3/4: 10,8 %); Trombocytopenie (G4: 1,7 %)	Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (nezávazná)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,8 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2,5 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (nezávažná)
Cévní poruchy		Hypotenze
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 3,3 %); Stomatitida (G3/4: 1,7 %); Zvracení (G3/4: 0,8 %); Průjem (G3/4: 1,7 %)	Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)	Poruchy nehtů (závažné: 0,8 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná: 12,4 %); Retence tekutin (závažná:0,8 %);

	Bolest
Vyšetření		G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (<2 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku Taxespira 75 mg/m² podávaného v kombinaci s doxorubicinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 7,8%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4:91,7 %); Anemie (G3/4: 9,4 %); Febrilní neutropenie; Trombocytopenie (G4:0,8 %)
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4:1,2 %)
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 0,4 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4:0,4 %)
Srdeční poruchy		Srdeční selhání; Arytmie (nezávažná)
Cévní poruchy			Hypotenze
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 5 %); Stomatitida (G3/4:7,8 %); Průjem (G3/4:6,2 %); Zvracení (G3/4:5 %); Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Poruchy nehtů (závažné: 0,4 %); Kožní reakce (nezávažné)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná:8,1 %); Retence tekutin (závažná: 1,2 %); Bolest	Lokální reakce po podání
Vyšetření		G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (< 2,5 %); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (< 2,5 %)	G3/4 Vzestup AST (< 1 %); G3/4 Vzestup ALT (< 1 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku Taxespira 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou u nemalobuněčného karcinomu plic

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5,7%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4:51,5 %); Anemie (G3/4:6,9 %); Trombocytopenie (G4:0,5 %)	Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4:2,5 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 3,7 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,7 %)	Srdeční selhání
Cévní poruchy		Hypotenze (G3/4: 0,7 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 9,6 %); Zvracení (G3/4: 7,6 %); Průjem (G3/4: 6,4 %); Stomatitida (G3/4: 2 %)	Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Poruchy nehtů (závažné: 0,7 %); Kožní reakce (G3/4:0,2 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (závažná 0,5 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná:9,9 %); Retence tekutin (závažná: 0,7 %); Horečka (G3/4:1,2 %)	Reakce v místě vpichu; Bolest
Vyšetření		G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (2,1 %); G3/4 Vzestup ALT (1,3 %)	G3/4 Vzestup AST (0,5 %); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (0,3 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku Taxespira 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 32 %); Febrilní neutropenie (včetně neutropenie spojené s horečkou a užíváním antibiotik) nebo

	neutropenická sepse
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Psychiatrické poruchy	Nespavost
Poruchy nervového systému	Parestezie; Bolest hlavy; Dysgeuzie; Hypestezie
Poruchy oka	Zvýšené slzení; Konjunktivitida
Srdeční poruchy		Srdeční selhání
Cévní poruchy	Lymfedém
Respirační, hrudní a	Epistaxe; Faryngolaryngeální
mediastinální poruchy	bolest; Nazofaryngitida; Dyspnoe; Kašel; Rýma
Gastrointestinální poruchy	Nauzea; Průjem; Zvracení; Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie; Bolest břicha
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Erytém; Vyrážka; Poruchy nehtů
Poruchy svalové a kosterní	Myalgie; Artralgie; Bolest v
soustavy a pojivové tkáně	končetinách; Bolest kostí; Bolest zad
Celkové poruchy a reakce v	Astenie; Periferní edém; Pyrexie;	Letargie
místě aplikace	Únava; Zánět sliznice; Bolest; Onemocnění podobné chřipce; Bolest na hrudi; Třesavka
Vyšetření	Zvýšení tělesné hmotnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku Taxespira 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

Srdeční _ poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dle NCI-CTC kriterií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m² způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku Taxespira 75 mg/m² podávaného v kombinaci s kapecitabinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace		Kandidóza úst (G3/4: < 1 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 63 %); Anemie (G3/4: 10 %)	Trombocytopenie (G3/4: 3 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 1 %); Snížení chuti k jídlu	Dehydratace (G3/4: 2 %);
Poruchy nervového systému	Dysgeuzie (G3/4: < 1 %); Parestezie (G3/4: < 1 %)	Závrať; Bolest hlavy (G3/4: < 1 %);

		Periferní neuropatie
Poruchy oka	Zvýšené slzení
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Faryngolaryngeální bolest (G3/4:2 %)	Dyspnoe (G3/4: 1 %); Kašel (G3/4: < 1 %); Epistaxe (G3/4: < 1 %)
Gastrointestinální poruchy	Stomatitida (G3/4: 18 %); Průjem (G3/4: 14 %); Nauzea (G3/4: 6 %); Zvracení (G3/4: 4 %); Zácpa (G3/4: 1 %); Bolest břicha (G3/4: 2 %); Dyspepsie	Bolest v nadbřišku; Sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Syndrom “ruka-noha“ (G3/4:24 %) Alopecie (G3/4: 6 %); Porucha nehtů (G3/4: 2 %)	Dermatitida; Erytematózní vyrážka (G3/4:<1 %); Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4: 1 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (G3/4: 2 %); Artralgie (G3/4: 1 %)	Bolest končetin (G3/4:< 1 %); Bolest zad (G3/4: 1 %);
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (G3/4: 3 %); Pyrexie (G3/4: 1 %); Únava/slabost (G3/4: 5 %); Periferní edém (G3/4: 1 %);	Letargie; Bolest
Vyšetření		Snížení tělesné hmotnosti; G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (9%)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku Taxespira 75 mg/m² podávaného v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u karcinomu prostaty

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 3,3 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 32 %); Anemie (G3/4: 4,9 %)	Trombocytopenie; (G3/4:0,6 %); Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4:0,6 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2 %); Dysgeuzie (G3/4: 0 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0 %)
Poruchy oka		Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)
Srdeční poruchy		Snížení funkce levé srdeční komory srdeční (G3/4: 0,3 %)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Epistaxe (G3/4: 0 %); Dyspnoe (G3/4: 0,6 %); Kašel (G3/4: 0 %)
Gastrointestinální poruchy	Nausea (G3/4: 2,4 %); Průjem (G3/4: 1,2 %); Stomatitida/Faryngitida (G3/4:0,9 %); Zvracení (G3/4: 1,2 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Porucha nehtů (nezávažné)	Exfoliativní vyrážka (G3/4:0,3 %)
Poruchy svalové a kosterní		Arthralgie (G3/4: 0,3 %);

soustavy a pojivové tkáně		Myalgie (G3/4: 0,3 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava (G3/4: 3,9 %); Retence tekutin (těžká 0,6 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků adjuvantní léčby přípravkem Taxespira 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805) - souhrnné údaje

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 2,4 %); Neutropenická infekce (G3/4: 2,6 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 1,6 %); Febrilní neutropenie (G3/4: NA)
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4:0,6 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 1,5 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeuzie (G3/4: 0,6 %); Periferní senzorická neuropatie (G3/4:<0,1 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4:0 %)	Synkopa (G3/4: 0 %); Neurotoxicita (G3/4:0 %); Somnolence (G3/4:0 %)
Poruchy oka	Konjunktivitida (G3/4:<0,1 %)	Zvýšené slzení (G3/4:<0,1 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4:0,2 %)
Cévní poruchy	Návaly horka (G3/4:0,5 %)	Hypotenze (G3/4:0 %); Flebitida (G3/4: 0 %)	Lymfedém (G3/4: 0 %)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Kašel (G3/4: 0 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 5,0 %); Stomatitida (G3/4:6,0 %); Zvracení (G3/4: 4,2 %); Průjem (G3/4: 3,4 %); Zácpa (G3/4: 0,5 %)	Bolest břicha (G3/4:0,4 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (přetrvávající <3 %); Poruchy kůže (G3/4:0,6 %); Poruchy nehtů (G3/4:0,4 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (G3/4: 0,7 %); Artralgie (G3/4: 0,2 %)
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Amenorea (G3/4: NA)
Celkové poruchy a	Asténie (G3/4: 10,0 %);

reakce v místě aplikace	Pyrexie (G3/4: NA); Periferní edém (G3/4:0,2 %)
Vyšetření		Zvýšení tělesné hmotnosti (G3/4:0 %); Snížení tělesné hmotnosti (G3/4:0,2 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků adjuvantní léčby přípravkem Taxespira 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování po léčbě u 10 z 84 nemocných, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie v rámci studie karcinomu prsu s pozitivními uzlinami (TAX316).

Srdeční poruchy

Ve studii TAX316 bylo u 26 pacientek (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,3 %) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání (congestive heart failure, CHF). S výjimkou jednoho pacienta v každé skupině byla diagnóza CHF stanovena ve všech případech déle než 30 dní po ukončení léčby. Dva pacienti ve skupině TAC a 4 pacienti ve skupině FAC zemřeli na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX316 byla u 678 ze 744 pacientů ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientů ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po ukončení chemoterapie. Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) byla alopecie nadále pozorována u 29 pacientů ve skupině léčené TAC (3,9 %) a u 16 pacientů ve skupině FAC (2,2 %).

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorhea přetrvávala během sledování po léčbě u 121 z 202 nemocných, které měly amenorheu při ukončení chemoterapie v rámci studie TAX316.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX316 byl přetrvávající periferní edém pozorován u 19 ze 119 pacientů s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientů s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacientek z FAC skupiny na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukémie /Myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientů ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientů ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientů ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientů ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukémie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2 %) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné případy. V žádné z léčebných skupin nebyl u žádného pacienta diagnostikován myelodysplastický syndrom.

Neutropenické komplikace

Následující tabulka ukazuje snížení incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientek, které dostaly primární profylaxi G-CSF poté, co byla v léčebné skupině TAC ve studii GEICAM povinná.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

	Bez primární profylaxe G-CSF (n =111) n (%)	S primární profylaxí G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropenie (stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilní neutropenie	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekce	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekce (stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku Taxespira 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Neutropenická infekce; Infekce (G3/4: 11,7 %).
Poruchy krve a lymfatického systému	Anemie (G3/4: 20,9 %); Neutropenie (G3/4:83,2 %); Trombocytopenie (G3/4:8,8 %); Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 11,7%)
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 8,7 %)	Závrať (G3/4: 2,3 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 1,3 %)
Poruchy oka		Zvýšená slzivost (G3/4: 0%)
Poruchy ucha a labyrintu		Porucha sluchu (G3/4: 0%)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 1,0 %).
Gastrointestinální poruchy	Průjem (G3/4: 19,7 %); Nauzea (G3/4: 16 %); Stomatitida (G3/4: 23,7 %); Zvracení (G3/4: 14,3 %)	Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest břicha (G3/4: 1,0 %); Esofagitida/dysfagie/odynofagie (G3/4: 0,7 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 4,0%)	Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7%); Porucha nehtů (G3/4: 0,7%); Exfoliace kůže (G3/4: 0%)
Celkové poruchy a reakce v	Letargie (G3/4: 19,0 %);

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku Taxespira 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

Poruchy krve a lymfatického systému

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku Taxespira 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u karcinomu hlavy a krku

• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 6,3 %); Neutropenická infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4:76,3 %); Anemie (G3/4: 9,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 5,2 %)	Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 0,6%)
Poruchy nervového systému	Dysgeuzie/Parosmie; Periferní senzorická neuropatie (G3/4:0,6 %)	Závrať
Poruchy oka		Zvýšená tvorba slz; Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu		Porucha sluchu
Srdeční poruchy		Myokardiální ischemie (G3/4: 1,7 %)	Arytmie (G3/4: 0,6 %)
Cévní poruchy		Žilní poruchy (G3/4:0,6 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 0,6 %); Stomatitida (G3/4:4,0 %); Průjem (G3/4: 2,9 %); Zvracení (G3/4: 0,6 %)	Zácpa Esofagitida/dysfagie/odynofagie (G3/4: 0,6 %); Bolest břicha; Dyspepsie; Gastrointestinální krvácení

		(G3/4: 0,6 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4:10,9 %)	Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupování kůže (G3/4:0,6 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie (G3/4: 0,6 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie, ( G3/4:3,4); Pyrexie (G3/4: 0,6 %); Retence tekutin; Edém
Vyšetření		Zvýšení tělesné hmotnosti

• Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 3.6%)	Neutropenická infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		Rakovinná bolest (G3/4: 1,2 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4:83,5 %); Anémie (G3/4:12,4 %); T rombocytopenie (G3/4: 4,0 %); Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4:12,0 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeuzie/Parosmie (G3/4: 0,4 %); Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2%)	Závrať (G3/4: 2,0 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4:0,4 %)
Poruchy oka		Zvýšená tvorba slz	Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu	Poruchy sluchu (G3/4:1,2 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4:2,0 %)	Myokardiální ischémie
Cévní poruchy			Žilní poruchy
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 13,9 %); Stomatitida (G3/4:20,7 %); Zvracení (G3/4:8,4 %); Diarhea (G3/4: 6,8%); Esofagitida/dysfagie/ odynofagie (G3/4:12,0 %); Zácpa (G3/4: 0,4 %)	Dyspepsie (G3/4:0,8 %); Gastrointestinální bolest (G3/4: 1,2 %); Gastrointestinální hemorhagie (G3/4:0,4 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4:4,0 %); Svědivá vyrážka	Suchá pokožka; Deskvamace
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie (G3/4: 0,4 %)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie (G3/4: 4,0 %); Pyrexie (G3/4: 3,6 %); Retence tekutin (G3/4:1,2 %); Edém (G3/4: 1,2 %)
Vyšetření	Snížení tělesné hmotnosti		Zvýšení tělesné hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo multiorgánovým selháním.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením. U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byla hlášena ototoxicita, porucha sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byl zaznamenán syndrom akutní dechové tísně a případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být někdy fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonitidy.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně byla hlášena dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy výskytu přetrvávající alopecie.

Poruchy ledvin a močových cest

Byly hlášeny případy renální insuficience a selhání ledvin. Přibližně u 20 % těchto případů nebyly přítomny žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako například souběžné podávání nefrotoxických léčivých přípravků a gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácně byla zaznamenána radiační „recall“ reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány vzácně.

Poruchy metabolismu a výživy

Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik případů o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializovaném pracovišti a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient má být léčen G-CSF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby má být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiké agenty, taxany, ATC kód: L01CD02 Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem pro rezistenci na více léků ("multidrug" resistence). In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím režimu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity u pokročilých myších a lidských transplantovaných tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom _ prsu

Taxespira v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba Pacienti s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované studie podporují použití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientů, kteří byli léčeni buď docetaxelem 75 mg/m² podaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m² a cyklofosfamidu 500 mg/m² (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m² následovaným fluoruracilem 500 mg/m² a cyklofosfamidem 500 mg/m² (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, celkem v 6 cyklech. Docetaxel se aplikoval v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podávány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF se podával jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi - ciprofloxacin 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo jeho ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie pacientky s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostávaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientů. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS (disease-free survival) případů, což znamenalo medián sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všichni pacienti absolvovali návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním koncovým cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, kteří dostávali TAC ve srovnání s těmi, kteří měli FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientů s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientů s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

		Doba přežití bez onemocnění			Celkové přežití
Podskupina nemocných	Počet nemocných	Poměr rizik*	95% CI	p =	Poměr rizik*	95% CI	p =
Počet pozitivních uzlin 1-3	745 467	0,80 0,72	0,68-0,93 0,58-0,91	0,0043 0,0047	0,74 0,62	0,61-0,90 0,46-0,82	0,0020 0,0008

| 4+_L28_I 0,87 I 0,70-1,09 | 0,2290    | 0,87    | 0,67-1,12 | 0,2746

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delší dobou přežití bez onemocnění a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku Taxespira v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie.

Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem Taxespira 75 mg/m² podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m² a cyklofosfamidu 500 mg/m² (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m² a následně fluoruracilem 500 mg/m² a cyklofosfamidem 500 mg/m² (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. Taxespirabyl podáván v hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8).

V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění, než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Podskupina pacientek	Počet pacientek ve skupině TAC	Doba přežití bez onemocnění
		Poměr rizika**	95% CI
Celkem	539	0,68	0,49-0,93
Věková kategorie 1
<50 let	260	0,67	0,43-1,05
>50 let	279	0,67	0,43-1,05
Věková kategorie 2
<35 let	42	0,31	0,11-0,89
>35 let	497	0,73	0,52-1,01
Stav hormonálních
receptorů
Negativní	195	0.7	0,45-1,1
Pozitivní	344	0.62	0,4-0,97
Velikost nádoru
<2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Histologický stupeň
Stupeň 1 (včetně	64	0,79	0,24-2,6
stupně “nehodnoceno”)
Stupeň 2	216	0,77	0,46-1.3
Stupeň 3	259	0,59	0,39-0.9
Stav menopauzy
Pre -menopauzální	285	0,64	0,40-1
Post-menopauzální	254	0,72	0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

	TAC	FAC	Poměr rizika (TAC/FAC)
Podskupiny	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	hodnota p
Splňuje relativní indikaci pro chemoterapii a
Ne	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434 - 1,459)	0,4593
Ano	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0.606 (0,42 - 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

Taxespira v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientů po selhání alkylačních látek a 392 pacientů po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel se podával v doporučené dávce a schématu 100 mg/m² každé 3 týdny.

U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m² každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných (9 %)byla ukončena léčba doxorubicinem pro kardiotoxicitu (tři případy fatálního městnavého srdečního selhání).

U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m² každých 6 týdnů a 6 mg/m² každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V    těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m² jako hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m² v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární cílový parametr, celkový výskyt odpovědi na léčbu, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdne proti 15,6 týdne, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03).

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

Taxespira v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicinu (50 mg/m²) a docetaxelu (75 mg/m²) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m²) s cyklofosfamidem (600 mg/m²) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

•    Doba do progrese (time to progression - TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 %CI: 33,4 - 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95 %CI 27,4 - 36,0) v rameni AC.

•    Celkový výskyt odpovědi na léčbu (overall response rate - ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 %CI: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95 %CI: 39,8 - 53,2) v rameni AC.

V    této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o > 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVE o >30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné pacientky v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 pacientů v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V    obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování srovnatelná a stabilní.

Taxespira v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl hodnocen při léčbě nemocných s metastazujícím karcinomem prsu s overexpresí HER2, kteří neměli předchozí léčbu chemoterapií pro metastazující onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, kteří dostávali docetaxel 100 mg/m² s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měli či neměli předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této pivotní studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr	Docetaxel plus trastuzumab1	Docetaxel1
	n = 92	n = 94
Výskyt odpovědi	61%	34%
(95% CI)	(50-71)	(25-45)
Střední doba trvání odpovědi
(měsíce)	11.4	5,1
(95% CI)	(9,2-15,0)	(4,4-6,2)
Střední doba do progrese (TTP)	10,6	5,7
(měsíce)	(7,6-12,9)	(5,0-6,5)
(95% CI)
Střední doba přežití (měsíce)	30,52	22,12
(95% CI)	(26,8-ne)	(17,6-28,9)
TTP = doba do progrese; “ne” - nebylo možno odhadnout nebo neby		o dosud nedosaženo.

1    Analýza celého souboru (intent-to-treat)

2    Odhadovaná střední doba přežití

Taxespira v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientů k léčbě docetaxelem (75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabinem (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (samotný docetaxel).

Nemalobuněčný karcinom _plic

Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byla doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento ročního přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).

U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m² byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).

Celkový výskyt odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla

26,1 týdne.

Taxespira v kombinaci s platinou u nemocných dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) stadia IIIB nebo IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m² v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) v dávce 75 mg/m²podané během 30 -60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² v jednohodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m² aplikovaným po dobu 6 -10 minut v den 1, 8, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny v dávce 100 mg/m² v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední době do progrese a procentu odpovědí v obou ramenech studie dokumentuje následující tabulka:

a oblast, kde probíhala léčba) na základě populace hodnotitelných pacientů.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto cílových parametrů podporovaly výsledky primárního cílového parametru.

Pro kombinaci docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s referenční léčbou VCis prokázána ani ekvivalence, ani non-inferiorita.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 60 % do následujících léčebných skupin:

•    Docetaxel 75 mg/m² každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.

•    Docetaxel 30 mg/m² týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, celkem 5 cyklů.

•    Mitoxantron 12 mg/m² každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Cílové parametry účinnosti docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílový parametr	Docetaxel každé 3 týdny	Docetaxel každý týden	Mitoxantron každé 3 týdny
Počet pacientů Střední doba přežití (měsíce)	335 18,9 (17,0-21,2)	334 17,4 (15,7-19,0)	337 16,5 (14,4-18,6)

95% CI Poměr rizik 95% CI Hodnota pf*	0,761 (0,619-0,936) 0,0094	0,912 (0,747-1,113) 0,3624	--
Počet pacientů	291	282	300
Výskyt PSA** odpovědi	45,4	47,9	31,7
95% CI	(39,5-51,3)	(41,9-53,9)	(26,4-37,3)
Hodnota p*	0,0005	<0,0001	--
Počet pacientů	153	154	157
Výskyt snížení bolesti (%)	34,6	31,2	21,7
95% CI	(27,1-42,7)	(24,0-39,1)	(15,5-28,9)
Hodnota p*	0,0107	0,0798	--
Počet pacientů	141	134	137
Výskyt odpovědi nádoru	12,1	8,2	6,6
(%)	(7,2-18,6)	(4,2-14,2)	(3,0-12,1)
95% CI Hodnota p*	0,1112	0,5853	--

fStratifikovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175

**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými skupinami pozorovány statisticky významné rozdíly. Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T)

(75 mg/m² v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m² v den 1) a 5-fluoruracilem (F)

(750 mg/m² denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m² v den 1) a 5-fluoruracilem (1000 mg/m² denně po dobu 5 dní). Délka léčebného cyklu byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílovým parametrem. Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika mortality o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílový parametr	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (měsíce)	5,6	3.7
(95% CI)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Poměr rizik		1,473
(95% CI)	(1,189-1,825)
* p-hodnota	0,0004
Medián přežití (měsíce)	9,2	8,6
(95% CI)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
odhad pro 2 roky (%)	18,4	8,8
Poměr rizik		1,293
(95% CI)	(1,041-1,606)
* p-hodnota	0,0201

Celkový výskyt odpovědi (CR+PR) (%) p-hodnota	36,7	25,4
	0,0106
Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)	16,7	25,9

* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená při následném sledování po léčbě s mediánem doby 41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem následného sledování.

Celková kvalita života (quality of life, QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323).

V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m² následovaným cisplatinou (P) 7v dávce 5 mg/m² následovanou 5-fuorouracilem (F) v dávce 750 mg/m² na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (> 25% redukce v dvojrozměrně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejvíce 7 týdnů, byli pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m² následovanou 5-fuorouracilem (F) v dávce 1000 mg/m² na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (> 25 % redukce velikosti dvojrozměrně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 -70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo jeho ekvivalentem) po dobu 10 dní počínaje 5. dnem každého cyklu. Primární cílový parametr této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (Intent-to-treat analýza)

Cílový parametr	Docetaxel + Cis + 5-FU	Cis + 5-FU
	n = 177	n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce) (95% CI) Upravený poměr rizika (95% CI) * p-hodnota	11,4 (10,1-14,0)	8,3 (7,4-9,1)
	0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Medián přežití (měsíce)	18,6	14,5
(95% CI)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Poměr rizika (95% CI)	0,72
** p- hodnota	(0,56-0,93)
	0,0	128
Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)	67,8	53,6
(95% CI)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
*** p- hodnota	0,006
Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii
[chemoterapie +/- radioterapie] (%)	72,3	58,6
(95% CI)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
*** p- hodnota	0,006
Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±	n = 128	n = 106
radioterapii (měsíce) (95% CI)	15,7	11,7
	(13,4-24,6)	(10,2-17,4)
Poměr rizika (95% CI)	0,72
** p- hodnota	(0,52-0,99)
	0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav

(PS) WHO)

**Logrank test *** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

U nemocných, léčených TPF, se jejich celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu

Hodnotící škála pro karcinom hlavy a krku s podskupinami, navržená tak, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadla jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení výkonnostního stavu podle WHO byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

• Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným nádorem (SCCHN) a výkonnostním stavem podle WHO 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) v dávce 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m2, podanou jako 30minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m2 v 30minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5- fluoruracilu (F) v dávce 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, u nichž nemoc neprogredovala, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie se podávala karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie se prováděla megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krku. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cílový parametr studie, celkové přežití (OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika úmrtí v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cílový parametr, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo úmrtí a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto zjištění bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, SCCHN (intent-to-treat analýza)

Cílový parametr	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
Medián celkového přežití (měsíce)	70,6	30,1
(95% CI)	(49,0-NA)	(20,9-51,5)
Poměr rizika:	0,70
(95% CI)	(0,54-0,90)
*p - hodnota	0,0058
Medián PFS (měsíce) (95% CI)	35,5	13,1
	(19,3-NA)	(10,6 - 20,2)
Poměr rizika:	0,71
(95% CI)	(0,56 -	- 0,90)
**p - hodnota	0,004
Nejlepší celková odpověď (CR + PR)
na chemoterapii (%)	71,8	64,2
(95% CI)	(65,8-77,2)	(57,9-70,2)
***p - hodnota	0,070
Nejlepší celková odpověď (CR + PR)
na léčbu ve studii [chemoterapie +/-	76,5	71,5
chemoradioterapie] (%)	(70,8-81,5)	(65,5-77,1)
(95%CI)
***p - hodnota	0,209

Poměr rizika menší než 1 vypovídá ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + fluoruracil * nepřizpůsobený log-rank test

** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chí kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuplatňuje se

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Taxespira u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m². Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m² jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholové plazmatické hladiny 3,7 ^g/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.^g/ml. Střední hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m² a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Variabilita celotělové clearance byla mezi jedinci přibližně 50 %. Docetaxel je z více než 95 % vázán na proteiny plazmy.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo přibližně 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Přibližně 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater

U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehkou nebo středně těžkou poruchu funkce jater (hodnoty ALT, AST > 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy > 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie fáze I, hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně, neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5’-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluoruracil

Kombino