Divina

sp.zn.sukls91482/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Divina

Tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bílé tablety: Estradioli valeras 2 mg

Modré tablety: Estradioli valeras 2 mg

Medroxyprogesteroni acetas 10 mg

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tableta

Bílé tablety: bílé kulaté ploché konvexní tablety, na jedné straně vyražený kód D Modré tablety: modré kulaté ploché tablety se zkosenými hranami

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) při symptomech z nedostatku estrogenů u postmenopauzálních žen.

Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují, nebo mají kontraindikovánu jinou preventivní léčbu osteoporózy (viz bod 4.4)

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2. Dávkování a způsob podání

Divina je dvoufázový, kombinovaný, estrogen-progesteronový přípravek, obsahující 21 tablet. Dávkování se řídí kalendářními dny, vyznačenými na obalu, dávka je jedna tableta denně perorálně v 28-denních cyklech včetně 7-denní pauzy bez užívání tablet na konci cyklu.

Jedna bílá tableta obsahující 2 mg estradiol valerátu se užívá prvních 11 dnů cyklu. Dalších 10 dnů cyklu se denně užívá jedna modrá tableta obsahující 2 mg estradiol valerátu a 10 mg medroxyprogesteron acetátu. Poté následuje 7-denní pauza bez užívání tablet, ve které obvykle dochází ke krvácení.

Postmenopauzální pacientky mohou zahájit užívání přípravku okamžitě. Perimenopauzální pacientky, u kterých se krvácení dosud vyskytuje, začnou užívat první tabletu 5. den cyklu.

U žen, které neužívají HRT anebo přecházejí z jiné kombinované HRT, se může začít s užíváním Diviny v libovolný den.

Pacientky přecházející z cyklické nebo sekvenční HRT by měly začít s užíváním Diviny následující den po ukončení předchozího cyklu, sestávajícího z 28 dnů.

Jestliže si pacientka zapomněla vzít tabletu, doporučuje se zapomenutou tabletu znehodnotit. Opakované vynechání dávky může zvýšit pravděpodobnost nepravidelného krvácení a špinění.

Pro zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů by měla být použita nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu (viz bod 4.4).

4.3. Kontraindikace

♦ Existující, prodělaný nádor prsu nebo podezření na něj

♦ Existující estrogen dependentní maligní tumor (např. nádor endometria) nebo podezření na něj

♦ Nediagnostikované děložní krvácení

♦ Neléčená hyperplazie endometria

♦ Dřívější či současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)

♦ Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)

♦ Současné nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)

♦ Akutní onemocnění jater nebo probíhající onemocnění jater až do doby, než se jaterní testy normalizují

♦ Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku

♦ Porfýre

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by HRT měla být použita pouze v případě, kdy symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech by se měla alespoň jednou ročně důkladně zhodnotit rizika a prospěch léčby a v užívání HRT by se mělo pokračovat pouze dokud její prospěch převažuje nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Zdravotní prohlídka/sledování

Před zahájením nebo opětovným zavedením léčby HRT by měla být probrána celková osobní a rodinná anamnéza. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby by měla následovat další pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a povaha se přizpůsobí individuálním potřebám pacientek.

Ženy by měly vědět, o jakých změnách v prsou by měly informovat své lékaře nebo zdravotní sestry (viz níže Nádorové onemocnění prsu). Na základě individuálních klinických potřeb by se mělo provést vyšetření, včetně mamografie, v souladu se současnou monitorovací praxí.

Stavy, vyžadující kontrolu

Pacientky, u nichž se následující onemocnění vyskytují, objevila se dříve anebo se zhoršila v době těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, musí být pečlivě monitorovány. V průběhu léčby Divinou se mohou zhoršit nebo recidivovat tyto stavy:

• Leiomyom (děložní fibroid) nebo endometriosa

• Rizikové faktory tromboembolického onemocnění (viz níže)

• Rizikové faktory estrogen dependentních tumorů např. 1. stupeň dědičnosti karcinomu prsu

• Hypertenze

• Poškozené jaterní funkce (např. jaterní adenom)

• Diabetes mellitus s nebo bez zasažení cév

• Cholelitiáza

• Migréna nebo (závažná) bolest hlavy

• Systémový lupus erythematodes

• Anamnéza hyperplazie endometria (viz níže)

• Epilepsie

• Astma

• Otosklerosa

• Hereditární angioedém

Důvody pro okamžité přerušení léčby

Léčba by měla být přerušena v případě zjištění kontraindikace a také v následujících případech:

• Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí

• Závažné zvýšení krevního tlaku

• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

• Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

• U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

• Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

• V průběhu počátečních měsíců léčby se může vyskytnout nepravidelné krvácení a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Nádorové onemocnění prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HRT obsahuj ící pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

• Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women’s Health Initiative, WHI) a epidemiologické studie shodně uváděj í zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

• - V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácněj ší než karcinom prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

• Pacientky s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

• Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnuj í užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

• Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

• U žen, které nemaj í VTE v osobní anamnéze, ale maj í příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

• U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.

• Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

• Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávaj ící CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahuj ící samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen

Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívaj ících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Jiné stavy

• Estrogeny mohou způsobit zadržování tekutin a tudíž pacientky se srdeční vadou nebo s dysfunkcí ledvin by měly být pravidelně monitorovány. Také pacientky s pokročilým selháváním ledvin by měly být důkladně monitorovány.

• Ženy s předchozí hypertriglyceridémií by měly být důkladně monitorovány v průběhu léčby HRT, protože v souvislosti s estrogenovou terapií byly za těchto podmínek zaznamenány ojedinělé případy rozsáhlého nárůstu plasma triglyceridů, vedoucí k pankreatitidě.

• Estrogeny zvyšují koncentraci TBG (thyroid binding globulin) vedoucí ke zvýšené cirkulaci celého thyreoidového hormonu, změřeného PBI (protein-bound iodin), úrovně T4 (podle sloupce nebo podle radioimunitní zkoušky) nebo úrovně T3 (podle radioimunitní zkoušky). Absorpce T3 enzymu je snížená a odráží zvýšený TBG. Volné T4 a T3 koncentrace jsou nezměněné. Jiné vázané proteiny mohou být zvýšeny v séru, např. CBG (corticoid binding globulin), SHBG (sex-hormone-binding globulin), vedoucí k zvýšené cirkulaci kortikosteroidů resp. sexuálních steroidů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů jsou nezměněny. Zvýšeny mohou být i jiné plazmatické proteiny (angiotensinogen/renin substrát, alpha-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

• Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy se sklonem k chloasmatu musejí během užívání HRT minimalizovat expozici slunečnímu nebo obecně ultrafialovému záření.

• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínaj í užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy.

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměly užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů a progesteronů se může zvyšovat současným užíváním látek známých jako induktory jaterních mikrozomálních enzymů, zvláště cytochromu P450, jimiž jsou antikonvulsiva (např. fenobarbital, fenytoin, carbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, ačkoliv jsou známy jako silné inhibitory, naopak projevují své indukční schopnosti, pokud jsou užívány současně se steroidy. Bylinné preparáty obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progesteronů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progesteronů vést ke sníženému účinku a ke změnám v profilu děložního krvácení.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Divina se neindikuje v průběhu těhotenství. Pokud v průběhu léčby Divinou dojde k otěhotnění, musí být léčba okamžitě přerušena. Pro Divinu nej sou k dispozici žádná klinická data o rizikovém těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Potenciální rizika pro lidi nejsou známa.

Z výsledků většiny epidemiologických studií zahrnujících neúmyslné vystavení plodu kombinaci estrogenu a progesteronu nevyplývají teratogenní, ani fetotoxické účinky.

Kojení

Divina se neindikuje v průběhu kojení.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Divina nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky se nejčastěji vyskytují v průběhu prvních měsíců léčby. Celkové procento léčených pacientek, u kterých se předpokládá výskyt nežádoucích účinků je 15-20%. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a upraví se během pokračování léčby. U více než 10% pacientek zahrnutých do klinických studií se vyskytují bolesti hlavy a citlivost prsou.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou HRT jsou dle vlivu na jednotlivé orgány uvedeny v tabulce:

Třída orgánových systémů	Časté (>1/100, <1/10)	Méně časté (>1/1 000; <1/100)	Vzácné (>1/10 000; <1/1 000)	Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh s neznámou frekvencí (z dostupných údajů nelze ____čit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		Benigní neoplasma prsu, benigní neoplasma endometria		Děložní myomy
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivní reakce		Exacerbace hereditárního angioedému
Poruchy metabolismu a výživy	Otoky, přírůstek hmotnosti, pokles hmotnosti	Zvýšený apetit, hyper- cholesterolémie¹

Psychiatrické poruchy	Deprese, nervozita, letargie	Úzkost, nespavost, apatie, emoční labilita, porušená koncentrace, změny nálady, změny libida, auforie¹, rozrušení¹
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, závratě	Migréna, parestézie, třes¹
Poruchy oka		Porucha vidění, suché oči¹	Nesnášenlivos t kontaktních čoček
Srdeční poruchy		Palpitace
Cévní poruchy	Návaly horka	Hypertenze¹, superficiální flebitida¹, purpura¹	Žilní tromboemboli smus (např. hluboká žilní trombóza v nohách nebo pánvi a plicní embolie)²	Ischemická mozková příhoda
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe¹, rinitida¹
Gastrontestinální poruchy	Nauzea, zvracení, žaludeční křeče, nadýmání	Zácpa, dyspepsie¹, průjem¹, rektální porucha¹		Bolest břicha, otok (distenze břicha)
Poruchy jater a žlučových cest			Změny jaterních funkcí a funkcí žlučových cest	Cholestatická žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Akné, alopecie, suchá kůže, poruchy nehtů¹, kožní uzlinky¹, hirsutismus¹,erythe ma nodosum, kopřivka	Vyrážka	Kontaktní dermatitida, ekzém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Poruchy kloubů, svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest		Zvýšená frekvence močení/urgentní močová inkontinence¹, cystitida¹, zbarvení

moči¹, krev v moči¹

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Citlivost/napětí

prsou,

intermenstruační krvácení nebo špinění,

vaginální výtok,

poruchy

pochvy/vagíny,

menstruační

poruchy

Zvětšení prsů, napětí v prsou, endometriální hyperplazie, poruchy dělohy¹

Dysmenorhea,

syndrom

podobný

premenstruční

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Zvýšené pocení

Únava, abnormální laboratorní testy¹, asténie¹, horečka¹, syndrom podobný chřipce¹, malátnost¹

¹ Byly ojediněle hlášeny v klinických studiích. Vzhledem k malé studijní populaci (n = 611) není možné rozhodnout, zda se jedná o účinky méně časté nebo vzácné.

² viz body 4.3 a 4.4.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:

• Infarkt myokardu

• Onemocnění žlučníku

• Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme,

• Zánět slinivky břišní (viz bod 4.4)

• Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

• Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívaj ících kombinace estrogen-progestagen.

• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

• Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI).

Studie MWS (Million Wome n Study) - Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání____

Věkové rozmezí (roky)	Případy na 1000 žen, které HRT nikdy neužívaly, v pětiletém období *	Poměr rizik a 95%CI#	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období (95% CI)
HRT obsahující samotný estrogen
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-progestagen
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
#Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužuj ící se dobou
užívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v			jednotlivých státech EU
liší,

počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

*Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích Americká studie WHI - Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95% CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období (95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*3
estrogen + progestogen (CEE+MPA) {
50-79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)

*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

{Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

• Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém

cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Riziko karcinomu ovarií

Užívání HRT obsahuj ící samotný estrogen a nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). U žen ve věku 50-54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50-54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI - Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)

Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen,

které užívaly HRT

Samotný perorální estrogen*4
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 - 10)
	Perorální kombinace	estrogen-progestagen
50-59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)

• Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

• Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.

• Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI - Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody* při pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95% CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT po dobu 5 let
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

*Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Předávkování estrogeny může mít za následek nauzeu, bolesti hlavy a u žen děložní krvácení. Množství hlášení o požití vysokých dávek estrogenu v orálních kontraceptivech malými dětmi ukazuje, že nehrozí vážné škodlivé účinky. Léčba předávkování estrogeny je v případě potřeby symptomatická.

Použití vysokých dávek medroxyprogesteron acetátu (MPA) při léčbě nádorových onemocnění nemá za následek vážné nežádoucí účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Medroxyprogesteron a estrogen, sekvenční přípravek; ATC kód G03FB06.

Aktivní forma estradiol valerátu, syntetického 17p-estradiolu je chemicky a biologicky identická s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje menopauzální symptomy. Estrogeny zajišťují prevenci ztrát kostní hmoty následkem menopauzy nebo odnětí vaječníku. Estradiol valerát uplatňuje své účinky prostřednictvím interakce se specifickými cytoplazmatickými receptory v estrogen senzitivních tkáních.

Medroxyprogesteron acetát je derivát přirozeného progesteronu, 17-alpha-hydroxy-6-methylprogesteronu. Medroxyprogesteron acetát působí na endometrium tak, že mění jeho stav z proliferačního na sekreční a váže se na progestin-specifické receptory.

Jak estrogeny podporují růst endometria, tak samotné estrogeny zvyšují riziko hyperplazie a nádorového onemocnění endometria. Přidáním medroxyprogesteron acetátu dochází k výrazné redukci estrogenem indukovaného rizika endometriální hyperplazie u nehysterektomovaných žen.

Informace o klinických zkouškách

• Úleva od symptomů z nedostatku estrogenu a charakter krvácení

Úleva od postmenopauzálních symptomů byla dosažena v průběhu prvních několika týdnů léčby. Pravidelné krvácení se střední délkou trvání 5 dnů se vyskytlo u 86% pacientek. Krvácení se obvykle dostaví 2-3 dny po periodě, ve které byla užívána tableta s kombinací 2 mg estradiol valerátu+10 mg medroxyprogesteron acetátu.

Nepravidelné krvácení anebo špinění se v průběhu prvních tří měsíců léčby objevilo asi u 24% žen a v průběhu 10. - 12. měsíce léčby u 34%. Amenorrhoea (bez krvácení nebo špinění) se vyskytla u 10% žen v průběhu prvního roku léčby.

• Prevence osteoporózy

Nedostatek estrogenu v období menopauzy je spojován s ubýváním kostní hmoty. Vliv estrogenů na densitu kostního minerálu (BMD) závisí na dávce. Ochrana se zdá být účinná po celou dobu léčby. Po přerušení užívání HRT jsou ztráty kostní hmoty co do rozsahu podobné jako u žen, které HRT neužívají.

Důkaz vycházející ze studie WHI a meta-analytických studií ukazuje, že užívání HRT samotné nebo v kombinaci s progesteronem - podávané převážně zdravým ženám - redukuje riziko kyčelních, obratlových a jiných osteoporotických fraktur. HRT může sloužit také k prevenci fraktur u žen s nízkou kostní densitou anebo se zjištěnou osteoporózou, ale důkazy pro toto tvrzení jsou omezené.

Po jednom a dvou letech léčby Divinou byl příslušný nárůst density kostního minerálu (BMD) (± standardní odchylka) v bederní páteři 4,5 (±2,9) a 6,5 (±3,1). Procentuální podíl žen, které si v průběhu léčby udržely nebo posílily BMD v bederní zóně byl po jednom roce 95,8% a po dvou letech 95,7%.

Divina měla rovněž vliv na kyčelní BMD. Nárůst v krčku femuru byl po jednom a dvou letech léčby Divinou 1,0% (±3,2) a 1,8% (±3,9) a procentuální podíl těch které posílily nebo udržely BMD v krčku femuru byl 58,3% a 60,9%. Příslušné hodnoty pro Wardův trojúhelník byly 4,7% (±5,9) a 7,0% (±5,1) a procentuální podíl těch které posílily nebo udržely BMD byl 83,3% a 100%.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol je dobře absorbován po perorálním užití. Podle farmakokinetické studie byla maximální plazmatická koncentrace estradiolu dosažena po 6,7 ± 2,9 hodinách (t_max). Po dávce 2 mg (vícedávková studie) bylo C_max asi 234 ± 99 pmol/l, C_průměr 180 ± 81 pmol/l a spodní koncentrace C_minasi 135 ± 75 pmol/l. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka.

Estradiol je v těle vázán na globulin vázající pohlavní hormony a albumin. Volný estradiol je v játrech metabolizován a částečně přeměněn na méně aktivní estrogeny jako estron. Maximální plazmatická koncentrace estronu je dosažena za 5,9 ± 1,9 h po užití (t_max). C_max estronu bylo asi 1660 ± 871 pmol/l, C_min 819 ± 519 pmol/l a C_průměr 1120 ± 674 pmol/l. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka. Estron je podroben enterohepatické cirkulaci. Většina estrogenů je vylučována ledvinami ve formě konjugátů (sulfátů nebo glukuronidů).

MPA je absorbován z gastrointestinálního traktu a rychle distribuován z cirkulace do extravaskulárrních tkání. Po užití jedné kombinované tablety Diviny je maximální plazmatické koncentrace MPA dosaženo po 2,9 ± 1,8 hodinách (t_max). Po 10 mg dávce byla C_max asi 720 ± 285 pg/ml, C_min asi 212 ± 82 pg/ml a C_průměr asi 311 ± 117 pg/ml. Všechny výsledky jsou udávány jako střed ± standardní odchylka. Konečný eliminační poločas je 50 až 60 hodin. Metabolismus MPA je obtížné charakterizovat. MPA je metabolizován v játrech a vylučován ve formě glukuronidu močí a žlučí a zejména stolicí. O farmakologické aktivitě metabolitů neexistuje dostatečné množství údajů.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie estradiolu a medroxyprogesteron acetátu prováděné na zvířatech prokázaly očekávané estrogenní a gestagenní efekty.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Divina bílé tablety: Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, želatina, mastek, magnesium-stearát Divina modré tablety: Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, indigokarmín (E132), želatina, povidon, mastek, magnesium-stearát

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr, krabička Balení: 1x21 tablet, 3x21 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

56/1335/97-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.12.1997

Datum posledního prodloužení registrace: 20.2.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

19.4.2016

13/13