zastaralé informace, vyhledat novější

Divigel 0,1%

zastaralé informace, vyhledat novější

sp.zn.: sukls48117/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DIVIGEL 0,1 %

gel

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Balení 0,5 g: estradiolum hemihydricum 0,517 mg (odpovídá estradiolum 0,50 mg)

Balení 1,0 g: estradiolum hemihydricum 1,033 mg (odpovídá estradiolum 1,00 mg)

Pomocné látky se známým účinkem: propylenglykol Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Gel

Jemný opalizující gel

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze.

- Léčba klimakterického syndromu spojeného s přirozenou nebo chirurgickou menopauzou (léčba symptomů spojených s deficitem estrogenu: návaly, noční pocení a atrofie urogenitálního systému).

- Prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko vzniku budoucích zlomenin a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Divigel je gel pro transdermální podání. Může se použít pro kontinuální, cyklickou nebo sekvenční léčbu. Obvyklá počáteční dávka je 1,0 mg estradiolu (1,0 g gelu) denně, ale volba počáteční dávky může být stanovena na základě závažnosti symptomů pacientky. V závislosti na klinické odezvě lze dávku po 2 až 3 cyklech přizpůsobit z 0,5 g na 1,5 g gelu denně, což odpovídá 0,5 až 1,5 mg estradiolu za den.

U pacientek s neporušenou dělohou je nutné kombinovat Divigel s adekvátní dávkou progestagenu po přiměřenou dobu, nejméně 12-14 po sobě jdoucích dnů měsíčně/ve 28 denním cyklu, z důvodu zabránění estrogenem stimulované hyperplazii endometria.

Délka progestagenového cyklu může být 1 - 3 měsíce.

Pokud nebyla v minulosti diagnostikována endometrióza, nedoporučuje se u žen po hysterektomii přidávat progestagen.

Způsob podání

Divigel se aplikuje na suchou a čistou pokožku.

Divigel se aplikuje jednou denně na kůži spodní části trupu nebo střídavě na levé a pravé stehno. Místo pro aplikaci musí být o velikosti 1-2 dlaní. Divigel nesmí být aplikován na prsa, tvář nebo podrážděnou pokožku. Gel zaschne za několik minut po aplikaci a první hodinu se místo aplikace nesmí mýt. Je nutné se vyvarovat náhodného kontaktu gelu s očima. Po aplikaci si pacientka musí dobře umýt ruce.

U žen, které neužívají žádnou hormonální substituční léčbu (HRT), nebo při převodu z jiné formy kontinuální kombinované HRT lze začít s léčbou Divigelem kdykoliv. Při přechodu ze sekvenční nebo cyklické HRT by se měla léčba Divigelem zahájit následující den po dokončení předchozího 28denního cyklu.

Pro zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů by měla být použita nejnižší účinná dávka po co nejkratší dobu (viz také 4.4).

V případě, kdy pacientka zapomene aplikovat dávku, měla by být dávka použita co nejdříve je to možné, nejpozději však do 12 hodin. Pakliže je doba prodlení delší než 12 hodin, dávka by se měla vynechat a použít až další pravidelná dávka. Zapomenutá dávka může zvýšit pravděpodobnost krvácení a špinění.

4.3 Kontraindikace

• Diagnostikovaný, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu

• Diagnostikované nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)

• Nediagnostikované krvácení z genitálií

• Neléčená hyperplazie endometria

• Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)

• Diagnostikovaná trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)

• Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)

• Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní funkce nevrátily do normálu

• Známá přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substitucí může být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vvšetření/kontrolv

Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografíe, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled

Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem Divigel zhoršit. Jedná se především o následující:

• Leiomyom (děložní fibroid) nebo endometrióza

• Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)

• Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první linie, 1. stupeň dědičnosti karcinomu prsu

• Hypertenze

• Porucha činnosti j ater (např. adenom j ater)

• Diabetes mellitus s vaskulámím postižením nebo bez něj

• Cholelithiáza

• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

• Systémový lupus erythematosus

• Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)

• Epilepsie

• Astma

• Otoskleróza

• Hereditární angioedém

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:

• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

• Významné zvýšení krevního tlaku

• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

• Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Estrogenní stimulace bez opozice progestagenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit v reziduálních ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvážit přidání progestagenů k estrogenové HRT, pokud je známo, že se u nich vyskytuje reziduální endometrióza.

Karcinom prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen progestagen a možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women’s Health Initiative, WHI) a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen- progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinaci estrogen- progestagen (viz bod 4.8).

Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika málo (maximálně pěti) let po ukončení léčby.

HRT, zejména její estrogen- progesteronová kombinace, zvyšuje densitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Dlouhodobé (minimálně 10-15leté) užívání přípravků HRT obsahujících samotný estrogen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem vzniku karcinomu ovarií (viz bod 4.8). Některé studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HRT s sebou může nést podobné nebo o něco nižší riziko (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m²), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch).

Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko CAD během užívání kombinované estrogenní a progestagenové HRT je mírně zvýšeno. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet jednotlivých případů CAD ve vztahu k užívání této kombinované léčby u zdravých žen věkově blízko menopauze velmi nízký, ale s věkem narůstá.

Čistě estrogenní léčba

Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen- progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální dysfunkcí.

Ženy s preexistující hypertriglyceridémií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými sloupcovou metodou či radioimunoanalýzou) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoanalýzou). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s chloasma gravidarum v anamnéze.

Ženy se sklonem k chloasmatu musejí během užívání HRT minimalizovat expozici slunečnímu nebo obecně ultrafialovému záření.

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobnosti objevení se demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Divigel není antikoncepční přípravek. Pacientkám by měla být doporučena přiměřená nehormonální antikoncepce.

Tento léčivý přípravek obsahuje propylenglykol, který může způsobit podráždění kůže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů (a progestagenů) se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné indukující vlastnosti, pokud jsou užívány souběžně se steroidními hormony.

Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů.

Při transdermálním podání nedochází k prvnímu průchodu játry, a proto může být transdermálně aplikovaná HRT obsahující estrogeny méně ovlivněna induktory enzymů než perorálně podávané hormony.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám v profilu děložního krvácení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Divigel není indikován během těhotenství. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem Divigel, je třeba léčbu neprodleně přerušit.

Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům estrogenů neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.

Kojení

Divigel není indikován během kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Divigel nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky se nejčastěji vyskytují v průběhu prvních měsíců léčby. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a upraví se během pokračování léčby.

Nežádoucí účinky byly zaznamenány např. v klinické studii fáze III (n = 611 žen) a pokud bylo možno jejich výskyt spojovat s trasdermální léčbou estradiolem v dávce 50 pg/ den nebo 100 pg/ den, byly zahrnuty do tabulky.

Tabulka uvedená níže zahrnuje nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích a nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh. Celkově lze výskyt nežádoucích účinků očekávat u 76 % pacientek. Mezi nežádoucí účinky vyskytující se v klinických studiích u více než 10 % pacientek patří reakce v místě aplikace a bolest prsů.

Nežádoucí účinky spojené s transdermální léčbou estradiolem jsou dle vlivu na jednotlivé orgány uvedeny v tabulce:

Třída orgánových systémů (dle MedDRA)	Časté (>1/100, <1/10)	Méně časté (>1/1 000; <1/100)	Vzácné (>1/10 000; <1/1 000)	Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh s neznámou frekvencí (z dostupných údajů nelze určit)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		Benigní neoplasma prsu, benigní neoplasma endometria		Děložní myomy
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivní reakce		Exacerbace hereditárního angioedému
Poruchy metabolismu a výživy	Otoky, přírůstek hmotnosti, pokles hmotnosti	Zvýšený apetit, hyper- cholesterolémie¹
Psychiatrické poruchy	Deprese, nervozita, letargie	Úzkost, nespavost, apatie, emoční labilita, porušená koncentrace, změny nálady, změny libida, auforie¹, rozrušení¹
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, závratě	Migréna, parestézie, třes¹
Poruchy oka		Porucha vidění, suché oči¹	Nesnášenlivos t kontaktních čoček
Srdeční poruchy		Palpitace
Cévní poruchy	Návaly horka	Hypertenze¹, superficiální flebitida¹, purpura¹	Žilní tromboemboli smus (např. hluboká žilní trombóza v nohách nebo pánvi a plicní embolie)²	Ischemická mozková příhoda
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe¹, rinitida¹

Gastrontestinální poruchy	Nauzea, zvracení, žaludeční křeče, nadýmání	Zácpa, dyspepsie¹, průjem¹, rektální porucha¹		Bolest břicha, otok (distenze břicha)
Poruchy jater a žlučových cest			Změny jaterních funkcí a funkcí žlučových cest	Cholestatická žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Akné, alopecie, suchá kůže, poruchy nehtů¹, kožní uzlinky¹, hirsutismus¹,erythe ma nodosum, kopřivka	Vyrážka	Kontaktní dermatitida, ekzém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Poruchy kloubů, svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest		Zvýšená frekvence močení/urgentní močová inkontinence¹, cystitida¹, zbarvení moči¹, krev v moči¹
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Citlivost/napětí prsou, intermenstruační krvácení nebo špinění, vaginální výtok, poruchy pochvy/vagíny, menstruační poruchy	Zvětšení prsů, napětí v prsou, endometriální hyperplazie, poruchy dělohy¹	Dysmenorhea, syndrom podobný premenstruční mu
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání	Podráždění kůže, svědění v místě aplikace, bolest, zvýšené pocení	Únava, abnormální laboratorní testy¹, asténie¹, horečka¹, syndrom podobný chřipce¹, malátnost¹

¹ Byly ojediněle hlášeny v klinických studiích. Vzhledem k malé studijní populaci (n = 611) není možné rozhodnout, zda se jedná o účinky méně časté nebo vzácné.

² viz body 4.3 a 4.4.

Další nežádoucí účinky, které bvlv uvedeny v souvislosti s léčbou cstrogcncm/progcstagcncm:

• Benigní a maligní estrogen-dependentní nádory, např. endometriální nádor.

• Infarkt myokardu a iktus.

• Onemocnění žlučníku.

• Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme.

• Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz 4.4)

Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen- progestagen.

Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI).

Studie MWS (Million Women Study) - Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání____

Věkové rozmezí (roky)	Případy na 1000 žen, které HRT nikdy neužívaly, v pětiletém období *2	Poměr rizik #	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období (95% CI)
HRT obsahující samotný estrogen
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-progestagen
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
*2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích Americká studie WHI -Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání #Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou užívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI - Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95% CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období (95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*3
estrogen + progestagen (CEE+MPA) J
50-79	14	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)

*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

{Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen s dělohou se užívání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Riziko karcinomu ovarií

Dlouhodobé užívání HRT obsahující samotný estrogen a kombinaci estrogen- progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem karcinomu ovarií. Pětiletá léčba HRT ve studii Million Women měla za následek 1 dodatečný případ na 2500 uživatelek.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI - Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95% CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen* 4
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 - 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko ischemické choroby srdeční (CAD)

Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

- Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.

- Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI - Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém užívání

Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95% CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Estrogeny jsou obecně velice dobře tolerovány i ve vysokých dávkách. Studie akutní toxicity neprokázaly v případě neúmyslného užití několikanásobně vyšší denní terapeutické dávky riziko akutních nežádoucích účinků. U některých žen se může vyskytnout nevolnost, zvracení a krvácení z vysazení.

Možné známky předávkování jsou citlivost prsou, nadýmání, pocit úzkosti a podrážděnost. Tyto symptomy mizí po vysazení anebo po redukci dávky.

Při transdermální aplikaci je předávkování nepravděpodobné. Specifické antidotum neexistuje a léčba musí být symptomatická. Gel musí být smyt.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Estradiol, ATC kód: G03CA03

Aktivní forma estradiol-valerátu, syntetického 17[3-cstradiolu je chemicky a biologicky identická s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje symptomy menopauzy. Estrogeny zajišťují prevenci ztrát kostní hmoty následkem menopauzy nebo odnětí vaječníku.

Informace z klinických hodnocení

Farmakodynamické vlastnosti Divigelu jsou podobné jako u perorálních estrogenů, hlavní rozdíl však je ve farmakokinetice.

Klinický účinek Divigelu v léčbě postmenopausálního syndromu je srovnatelný s perorálně užívanými estrogeny.

• Zmírnění symptomů vyvolaných nedostatkem estrogenu a profily krvácení Zmírnění klimakterických příznaků bylo dosaženo během několika prvních týdnů léčby.

• Prevence osteoporózy

Nedostatek estrogenu v období menopauzy je spojován s ubýváním kostní hmoty.

Účinek estrogenu na hustotu kostního minerálu závisí na dávce. Zdá se, že ochrana je účinná do té doby, dokud trvá léčba. Po vysazení HRT dochází ke ztrátě kostní hmoty v podobné míře jako u neléčených žen.

Výsledky studie WHI a meta-analyzovaných studií ukazují, že aktuální užívání HRT, samostatně či v kombinaci s progestagenem - podávané převážně zdravým ženám - snižuje riziko zlomeniny kyčle, obratlů a jiných osteoporotických fraktur. HRT může také předcházet vzniku zlomenin u žen s nízkou kostní denzitou a/nebo s diagnózou osteoporózy, ale průkazy tohoto jsou omezené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Divigel je gel s alkoholovým základem obsahující estradiol. Po aplikaci na kůži se alkohol rychle odpařuje a estradiol je absorbován přes pokožku do oběhu. Divigel se aplikuje na ploše o velikosti 200400 cm² (velikost 1-2 dlaní), což nemá vliv na množství absorbovaného estradiolu. Ačkoliv je-li Divigel aplikován na větší plochu, absorpce se výrazně zvýší. Po aplikaci je estradiol v určitém rozsahu uchováván v subkutánní tkáni, odkud je postupně uvolňován do cirkulace. Při perkutánním podání se obchází hepatální oběh. Z tohoto důvodu dochází k nižšímu kolísání plazmatických hladin estradiolu než po perorálním podání.

Po 0,5 mg, 1,0 mg a 1,5 mg dávce estradiolu (0,5 g, 1,0 g a 1,5 g Divigelu) podaného perkutánně jsou maximální plazmatické koncentrace C_max 143, 247 a 582 pmol/l, v uvedeném pořadí. Odpovídající průměrné koncentrace C_průměr jsou 75, 124 a 210 pmol/l a příslušné minimální koncentrace C_mm jsou 92, 101 a 152 pmol/l.

V průběhu léčby Divigelem je poměr estradiol/estron mezi 0,4 a 0,7, zatímco u perorální estrogenové léčby obvykle klesá k 0,2. Průměrný účinek estradiolu v ustáleném stavu představuje u Divigelu 82 % ve srovnání se srovnatelnou perorální dávkou estradiol-valerátu.

Metabolismus a exkrece transdermálního estradiolu jsou shodné s přirozeným estrogenem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Estradiol je přirozený ženský hormon používaný dlouhodobě v klinické praxi, a proto s Divigelem nebyly prováděny toxikologické studie. Nezbytné studie dráždivosti gelu byly prováděny u králíků a alergizační testy u morčat. Z výsledků těchto studií vyplývá, že podráždění kůže po podání gelu je velmi vzácné. Případné podráždění se ještě může snížit střídáním místa aplikace.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Karbomer 974P, trolamin, propylenglykol, ethanol 96%, čištěná voda

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lepené sáčky z vrstvené folie (polyester/Al/ LDPE) zlaté pro balení 0,5g, stříbrné pro balení 1g, s jednotlivou dávkou, krabička

Balení: 28x0,5g, 91x0,5g, 28x1g, 91x1g

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/007/00 - C

9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19.1.2000

Datum posledního prodloužení registrace: 21.5.2014

10 DATUM REVIZE TEXTU

21.5.2014

13/13