sp. zn. sukls119327/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Diroton plus H10 mg/12,5 mg tablety:

jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 10,88 mg) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety:

jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 21,76 mg) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Diroton plus H10 mg/12,5 mg tablety:

Kulaté, ploché, světlemodré tablety, místy zbarvené tmavší barvou, o průměru asi 8 mm, se zkosenými hranami, s vyraženým “C43” na jedné straně.

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety:

Kulaté, ploché, světlezelené tablety, místy zbarvené tmavší barvou, o průměru asi 8 mm, se zkosenými hranami, s vyraženým “C44” na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba mírné až středně těžké hypertenze u pacientů, kteří jsou stabilizovaní při léčbě jednotlivými složkami podávanými ve stejných poměrech.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Esenciální hypertenze

Fixní kombinace dávek není vhodná pro počáteční léčbu. Fixní dávkou lze nahradit kombinaci 10 mg nebo 20 mg lisinoprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu u pacientů, kteří jsou stabilizovaní jednotlivými léčivými látkami podávanými ve stejných poměrech jako samostatné léky.

Obvyklá dávka je jedna tableta podávaná 1x denně. Stejně jako u všech léků podávaných 1x denně, přípravky Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety se mají podávat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Obecně platí, že pokud nelze při tomto dávkování požadovaného léčebného účinku dosáhnout v období 2 až 4 týdnů, může se dávka zvýšit na dvě tablety podávané 1x denně.

Porucha funkce ledvin

Thiazidy nemusí představovat vhodné diuretikum u pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou neúčinné při hodnotách clearance kreatininu 30 ml/min a nižších (tj. středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin).

U pacientů s poruchou funkce ledvin se přípravek Diroton plus H nepoužívá jako počáteční léčba.

U pacientů s clearance kreatininu >30 a <80 ml/min, se přípravek Diroton plus H smí používat pouze po titraci jednotlivých složek přípravku.

Doporučená dávka lisinoprilu u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin v případě, že se použije samostatně, je 5 až 10 mg.

Předchozí léčba diuretiky

Po úvodní dávce přípravku Diroton plus H tablety může vzniknout symptomatická hypotenze. Ta se vyskytuje s větší pravděpodobností u pacientů s objemovou deplecí, případě deplecí soli jako důsledek předchozí diuretické léčby. Léčbu diuretikem je třeba ukončit 2-3 dny před zahájením léčby přípravkem Diroton plus H. Jestliže to není možné, má se léčba zahájit lisinoprilem samostatně v dávce 5 mg.

Starší osoby

U starších osob není třeba přizpůsobovat dávkování.

V    klinických studiích byla účinnost a snášenlivost lisinoprilu a hydrochlorothiazidu podávaných souběžně obdobná u starších i mladších pacientů s hypertenzí.

V    dávkovacím rozpětí 20 až 80 mg byl lisinopril stejně účinný u starších (65 let a více) a mladších pacientů s hypertenzí. Monoterapie lisinoprilem u starších pacientů byla stejně účinná na snížení diastolického krevního tlaku jako monoterapie hydrochlorothiazidem nebo atenololem. V klinických studiích nebyla tolerance lisinoprilu ovlivněna věkem.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena.

Způsob podání Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Hypersenzitivita na jakékoli jiné inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

- Hypersenzitivita na jakékoli deriváty sulfonamidu.

-    Angioedém ve spojení s předchozí léčbou ACE inhibitorem v anamnéze.

-    Hereditární nebo idiopatický angioedém.

-    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

-    Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

-    Anurie.

-    Těžká porucha funkce jater.

Současné užívání přípravku Diroton plus H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze

Symptomatická hypotenze byla u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně a nastává s větší pravděpodobností, pokud je pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze, průjmu nebo zvracení nebo při závažné na reninu závislé hypertenzi (viz body 4.5 a 4.8).

U těchto pacientů je nutné pravidelně v odpovídajících intervalech provádět vyšetření elektrolytů v séru.

U pacientů se zvýšeným rizikem vzniku symptomatické hypotenze mají být pečlivě monitorovány zahájení terapie a úprava dávkování.

Mimořádnou pozornost je třeba věnovat pacientům s ischemickou srdeční chorobou nebo s cerebrovaskulárním onemocněním, protože nadměrný pokles krevního tlaku by mohl vést ke vzniku infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě.

Jestliže se objeví hypotenze, je třeba pacienta uložit do polohy vleže naznak a podle potřeby podat intravenózní infuzi isotonického roztoku chloridu sodného. Přechodná hypotenze nepředstavuje kontraindikaci dalšího podávání přípravku. Po obnovení efektivního objemu krve a krevního tlaku je možné opětovné nastavení léčby nebo se použije pouze jedna vhodnější složka léku.

U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání lisinoprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nezbytné snížit dávku nebo vysadit kombinaci lisinopril-hydrochlorothiazid.

Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako ostatní inhibitory ACE se má lisinopril podávat s opatrností u pacientů se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin

Thiazidy nemusí představovat vhodná diuretika u pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou neúčinné u pacientů s hodnotami clearance kreatininu 30 ml/min a nižšími (odpovídá středně těžké a těžké poruše funkce ledvin).

Kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid se nemá podávat pacientům s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu menší nebo rovna 80 ml/min), dokud titrace jednotlivých složek neprokázala, že jsou potřebné dávky přítomné v kombinované tabletě.

U pacientů se srdečním selháním může vést hypotenze následující po zahájení léčby inhibitory ACE k dalšímu zhoršení funkce ledvin. V této situaci bylo hlášeno akutní selhání ledvin, obvykle reverzibilní.

U některých pacientů s oboustrannou stenózou renální tepny nebo se stenózou renální tepny v solitární ledvině, kteří byli léčeni inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, bylo pozorováno zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru, které bylo obvykle reverzibilní po vysazení léčby. To je pravděpodobné zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. V případě, že je rovněž přítomná renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko těžké hypotenze a poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné léčbu zahájit za pečlivého lékařského dohledu malými dávkami a je nutná opatrná titrace dávek. Jelikož léčba diuretiky může představovat přídatný faktor výše uvedeného jevu, je třeba monitorovat v prvních týdnech léčby kombinací lisinopril/hydrochlorothiazid funkci ledvin.

U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného preexistujícího onemocnění ledvin, byl po podávání lisinoprilu souběžně s diuretikem pozorován obvykle mírný a přechodný vzestup hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru. Toto je pravděpodobnější u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. Může být třeba snížit dávku a/nebo vysadit diuretikum a/nebo lisinopril.

Předchozí léčba diuretiky

Léčbu diuretiky je třeba přerušit 2-3 dny před nasazením kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid. Pokud to není možné, má být léčba započata samotným lisinoprilem v dávce 5 mg.

Transplantace ledvin

Nedoporučuje se použití, protože neexistují žádné zkušenosti u pacientů, kteří se v nedávné době podrobili transplantaci ledvin.

Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů

Použití kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid není indikováno u pacientů, kteří vyžadují dialýzu z důvodu renálního selhání.

U pacientů na určitých typech hemodialýzy (např. membrány s vysokým průtokem AN 69 a aferéza lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) za pomoci natrium-dextran-sulfátu) a současně léčených inhibitory ACE byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních látek.

Anafylaktoidní reakce během LDL aferézy (lipoproteiny s nízkou hustotou)

Život ohrožující anafylaktoidní reakce se vzácně objevila u pacientů užívajících inhibitory ACE během LDL aferézy natrium-dextran-sulfátem. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným přerušením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Jaterní onemocnění

Thiazidy se mají používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo progredujícím onemocněním jater, protože již mírné změny vodní a elektrolytové rovnováhy mohou přivodit jaterní kóma (viz bod 4.3). Vzácně se při léčbě inhibitory ACE vyskytuje syndrom začínající cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou s progresí do fulminantní nekrózy až (někdy) smrti. Mechanismus tohoto jevu není znám. Pacienti léčení kombinací lisinopril/hydrochlorothiazid, u kterých dojde k rozvoji žloutenky nebo výraznému zvýšení jaterních enzymů, mají léčbu kombinací lisinopril/hydrochlorothiazid vysadit a mají být příslušným způsobem sledováni.

Operační výkony/anestezie

U pacientů, kteří se podrobují velké operaci nebo během anestezie látkami s hypotenzním účinkem, může lisinopril blokovat tvorbu angiotenzinu II dodatkově ke kompenzačnímu uvolňování reninu. Dojde-li k hypotenzi, která je zjevně způsobená tímto mechanismem, lze ji korigovat objemovou expanzí.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba inhibitory ACE a thiazidy může zhoršit glukosovou toleranci. Může být potřeba úprava dávky antidiabetik včetně insulinu.

U pacientů s diabetem, kteří jsou léčeni perorálními antidiabetiky nebo insulinem, je třeba během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě sledovat hladinu glykemie.

Během léčby thiazidovými diuretiky může dojít k manifestaci latentního diabetu mellitu.

S léčbou thiazidovými diuretiky může být spojeno zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů.

Léčba thiazidy může u některých pacientů vést ke vzniku hyperurikemie a/nebo dny. Lisinopril však může zvýšit hladinu kyseliny močové v moči a tím zmírnit hyperurikemický účinek hydrochlorothiazidu.

Elektrolytová nerovnováha

Tak jako u všech pacientů užívajících diuretika musí být ve vhodných intervalech pravidelně kontrolovány elektrolyty v séru.

Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobovat vodní nebo elektrolytovou nerovnováhu (hypokalemie, hyponatremie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné známky vodní nebo elektrolytové nerovnováhy patří sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, bolest svalů nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako nauzea nebo zvracení. U edematózních pacientů se v horkém počasí může objevit diluční hyponatremie. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a nevyžaduje léčbu. Bylo prokázáno, že thiazidová diuretika zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesemii.

Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat občas mírné zvýšení vápníku v séru. Výrazná hyperkalcemie může dokládat skrytou hyperparatyreózu. Před provedením vyšetření funkce příštítných tělísek mají být thiazidová diuretika vysazena.

Hyperkalemie

U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně lisinoprilu, bylo pozorováno zvýšení hladin kalia v séru. K pacientům s rizikem rozvoje hyperkalemie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, s diabetes mellitus nebo pacienti léčení kalium šetřícími diuretiky, doplňky draslíku nebo náhražkami soli s obsahem draslíku nebo pacienti užívající jiné léky, u nichž dochází ke zvýšení draslíku v séru (např. heparin). Jestliže je současné užívání výše uvedených přípravků považováno za nutné, doporučuje se pravidelné monitorování kalia v séru (viz bod 4.5).

Pacienti s diabetem

Během prvního měsíce léčby inhibitory ACE je u pacientů s diabetem léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem nutné pravidelné monitorování glykemie (viz bod 4.5).

Hypersenzitivita/angioedém

U pacientů léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, včetně lisinoprilu, byly méně často hlášeny případy angioedému obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis či hrtanu. Angioedém se může vyskytnout kdykoli během léčby. V těchto případech je nutné okamžitě lisinopril vysadit a zahájit příslušnou léčbu a sledování, aby bylo zajištěno úplné odeznění symptomů před propuštěním pacienta. I v případech, kdy je přítomen pouze otok jazyka bez respirační tísně, je nutné prodloužené pozorování pacientů, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.

Velmi vzácně byla hlášena úmrtí způsobená angioedémem s edémem hrtanu nebo jazyka. U pacientů s postižením jazyka, glottis nebo hrtanu je větší pravděpodobnost rozvoje obstrukce dýchacích cest, zvláště u těch s chirurgickým výkonem na dýchacích cestách v anamnéze. V těchto případech musí být ihned zahájena akutní léčba. Ta spočívá v podání adrenalinu a/nebo v udržování průchodných dýchacích cest. Pacient musí být pečlivě sledován až do úplného a trvalého odeznění symptomů.

Bylo zjištěno, že podávání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu pacientům černé rasy vede, ve srovnání s příslušníky jiných ras, ke zvýšené incidenci rozvoje angioedému.

Pacienti s anamnézou angioneurotického edému, který nebyl ve vztahu k podání inhibitorů ACE, mohou být vystaveni vyššímu riziku vzniku angioedému po podání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout reakce z přecitlivělosti, ať již mají či nemají v anamnéze alergii nebo průduškové astma. Při používání thiazidů byly hlášeny případy exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Desenzibilizace

U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem hmyzu řádu blanokřídlých) se vyskytly prolongované anafylaktoidní reakce. Tyto reakce se nevyskytly, pokud těmto pacientům byl inhibitor ACE dočasně vysazen, avšak opakovaly se po náhodném opakovaném podání léku.

Neutropenie/agranulocytóza

U pacientů léčených inhibitory ACE byly hlášeny neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie a anemie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou po vysazení inhibitoru ACE reverzibilní. U pacientů s kolagenní vaskulární chorobou, léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, zejména pokud již mají poruchu funkce ledvin, je třeba používat lisinopril s mimořádnou opatrností. U některých z těchto pacientů došlo k rozvoji závažných infekcí, které v ojedinělých případech nereagovaly na antibiotickou léčbu. Jestliže tito pacienti používají lisinopril, je nutné u nich provádět pravidelné sledování bílého krevního obrazu a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli příznaky infekce.

Rasa

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace než u pacientů jiné rasy.

Tak jako ostatní inhibitory ACE, lisinopril může být méně účinný při snižování krevního tlaku u černošské populace ve srovnání s ostatní populací. Je to možná díky vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v černošské populaci hypertoniků.

Kašel

Ve spojení s užíváním inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Kašel je charakteristicky neproduktivní, přetrvávající a mizí po ukončení terapie. Při diferenciální diagnóze kašle je nutné pomýšlet i na kašel vyvolaný inhibitorem ACE.

Lithium

Kombinace inhibitoru ACE a lithia není obecně doporučována (viz bod 4.5).

Antidopingový text

Hydrochlorothiazid, který je obsažený v tomto léčivém přípravku, může způsobit pozitivní výsledky antidopingového testu.

Těhotenství

Léčba inhibitory ACE se nemá v těhotenství zahajovat. Pokud se léčba inhibitory ACE nepovažuje za nezbytnou, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na náhradní antihypertenzní léčbu, která má prokázaný bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Při zjištění těhotenství se má léčba inhibitory ACE ihned ukončit a v případě potřeby zahájit léčbu jinými antihypertenzivy (viz body 4.3 a 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzní látky

Při kombinaci s dalšími antihypertenzivy může dojít k dalšímu snížení krevního tlaku. Současné použití glycerol-trinitrátu nebo jiných nitrátů či jiných vazodilatancií může ještě více snížit krevní tlak.

Je třeba se vyvarovat kombinace lisinoprilu s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren (viz body 4.3 a 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Lithium

Během současného podávání lithia a inhibitorů ACE bylo hlášeno reverzibilní zvýšení hladiny sérového lithia a jeho toxicity. Diuretika a inhibitory ACE snižují clearance lithia ledvinami a mohou zvýšit již vyšší riziko lithiové toxicity. Proto není kombinace lisinoprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem doporučena. V případě nutnosti použití této kombinace je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru (viz bod 4.4).

Doplňky draslíku, kalium šetřící diuretika nebo náhražky soli obsahující draslík

Hypokalemický účinek thiazidových diuretik je obvykle oslaben kalium šetřícím účinkem lisinoprilu. Používání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík, zejména pacienty s poruchou funkce ledvin nebo s diabetes mellitus, může vést k významnému zvýšení kalia v séru. Jestliže je nutné souběžné používání kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid a některých z výše uvedených látek, je třeba je používat s opatrností a často monitorovat kalium v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky vyvolávající torsade de pointes

Vzhledem k riziku hyperkalemie je nutná opatrnost při současném podávání hydrochlorothiazidu s léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes - jako jsou například některá antiarytmika, některá antipsychotika a jiné léky, o nichž je známo, že vyvolávají torsade de pointes.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika

Současné používání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové

Chronické podávání NSAID (selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové v dávce nad 3 g denně a neselektivních NSAID) může snižovat hypotenzní a diuretický účinek inhibitorů ACE a thiazidů. NSAID a inhibitory ACE vykazují aditivní efekt ve zvyšování hladiny sérového draslíku a mohou způsobit zhoršení funkce ledvin. Tento účinek je za normálních okolností reverzibilní. Ve vzácných případech může dojít k akutnímu selhání ledvin, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, jako jsou starší a dehydratovaní pacienti.

Zlato

U pacientů léčených inhibitory ACE byly po podání injekčních přípravků zlata (např. natrium-aurothiomalát) častěji hlášeny případy nitritoidních reakcí (symptomy v důsledku vazodilatace jako návaly, nauzea, závratě a hypotenze, které mohou být velmi závažné).

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky inhibitorů ACE.

Antidiabetika

Epidemiologické studie naznačují, že současné používání inhibitorů ACE a antidiabetik (insuliny, perorální antidiabetika) může vést ke zvýšenému hypoglykemickému účinku s rizikem hypoglykemie. K tomuto jevu dochází s větší pravděpodobností v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Amfotericin B (parenterální), karbenoxolon, kortikosteroidy, kortikotropin (ACTH) nebo stimulující laxativa

Hydrochlorothiazid může zvýšit elektrolytovou nerovnováhu, zejména hypokalemii.

Kalciové soli

Při současném podávání s thiazidovými diuretiky může dojít ke zvýšení hladin kalcia v séru, které jsou způsobené snížením exkrece.

Srdeční glykosidy

S hypokalemií způsobenou thiazidy může být spojeno zvýšené riziko digitalisové intoxikace.

Kolestyramin a kolestipol

Tyto látky mohou zpomalit nebo snížit absorpci hydrochlorothiazidu. Proto se sulfonamidová diuretika mají podávat nejméně 1 hodinu před nebo 4-6 hodin po podání těchto léčivých přípravků.

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarinium-chlorid)

Účinky těchto látek mohou být potencovány hydrochlorothiazidem.

Trimethoprim

Současné podávání inhibitorů ACE a thiazidů s trimethoprimem zvyšuje riziko hyperkalemie.

Sotalol

Hypokalemie navozená thiazidy může zvýšit riziko arytmií navozených sotalolem.

Alopurinol

Současné podávání inhibitorů ACE a alopurinolu zvyšuje riziko poškození ledvin a může vést ke zvýšenému riziku leukopenie.

Cyklosporin

Současné podávání inhibitorů ACE a cyklosporinu zvyšuje riziko poškození ledvin a hyperkalemie.

Lovastatin

Současné podávání inhibitorů ACE a lovastatinu zvyšuje riziko hyperkalemie.

Cytostatika, imunosupresiva, prokainamid

Současné podávání těchto léků s inhibitory ACE může vést ke zvýšenému riziku leukopenie (viz bod 4.4).

Jiná současná léčba

Současná léčba tkáňovými aktivátory plasminogenu může zvýšit riziko vzniku angioedému.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Inhibitory ACE

Používání inhibitorů ACE v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou přesvědčivé, nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud pokračování v léčbě inhibitory ACE není nezbytně nutné, mají být pacientky plánující otěhotnění převedeny na náhradní antihypertenzivní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem při používání v těhotenství. Při zjištění těhotenství je třeba ihned ukončit léčbu inhibitory ACE a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu.

Je známo, že expozice inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru indukuje fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu u člověka (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3). V případě používání inhibitorů ACE v druhém trimestru těhotenství se doporučuje provést ultrazvukovou kontrolu funkce ledvin a kontrolu nálezu na lebce. Novorozenci matek, které užívaly inhibitory ACE, mají být pečlivě sledováni z hlediska možné hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid

S hydrochlorothiazidem v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, jsou omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostačující.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit feto-placentální perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid se nemá podávat k léčbě gestačních edémů, gestační hypertenze nebo preeklampsie kvůli riziku snížení plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez příznivého účinku na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid nemá být používán k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných situací, kdy nelze využít jinou léčbu.

Kojení

Inhibitory ACE

Protože nejsou dostupné informace o podávání kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid během kojení, není kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid doporučena a je třeba nasadit alternativní léčbu se známým bezpečnostním profilem během kojení, zvláště u novorozenců a dětí předčasně narozených.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se v malých množstvích vylučuje do mateřského mléka. Ve vysokých dávkách vyvolávají thiazidy intenzivní diurézu a mohou inhibovat tvorbu mléka.

Použití kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid se v průběhu kojení nedoporučuje. Pokud je kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid během kojení užívána, je třeba podávat co nejnižší dávky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stejně jako jiná antihypertenziva, může mít kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid malý až středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Zvláště na začátku léčby nebo při změně dávky a také při kombinaci s alkoholem, ale tyto účinky závisí na individuální vnímavosti.

Při řízení a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se příležitostně může vyskytnout závrať nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedené nežádoucí účinky byly sledovány a hlášeny během léčby lisinoprilem a/nebo hydrochlorothiazidum s následujícími četnostmi: velmi časté: (>1/10, časté: (>1/100 až <1/10), méně časté: (>1/1000 až <1/100), vzácné: (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné: (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly kašel, závratě, hypotenze a bolest hlavy, které se mohou vyskytnout u 1 až 10% léčených pacientů. V klinických studiích byly nežádoucí účinky obvykle mírné a přechodné a většina z nich nevyžadovala přerušení léčby.

Lisinopril

	Četnost nežádoucích účinků
Třídy orgánových systémů	Časté (> l/100 až <l/10)	Méně časté (> 1/1000 až <l/100)	Vzácné (> 1/10000 až <1/1000)	Velmi vzácné (<1/10000)	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy krve a lymfatického systému			snížení hemoglobinu, snížení hematokritu	útlum kostní dřeně, anemie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, agranulocytóza (viz bod 4.4), hemolytická anemie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění
Endokrinní poruchy			syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy				hypoglykemie
Psychiatrické poruchy		změny nálady, depresivní symptomy	duševní zmatenost		halucinace
Poruchy nervového systému	závratě, bolest hlavy, synkopa	parestézie, vertigo, poruchy chuti, poruchy spánku	poruchy čichu
Srdeční poruchy		infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, pravděpodobně sekundárně vlivem výrazné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), palpitace, tachykardie

Velmi vzácně byl u některých pacientů hlášen nežádoucí rozvoj hepatitidy, který dospěl až k jaternímu selhání. Pacienti léčení kombinací lisinopril/hydrochlorothiazid, u nichž se rozvine žloutenka nebo významné zvýšení hladin jaterních enzymů, musí léčbu kombinací lisinopril/hydrochlorothiazid vysadit a mají být pravidelně sledováni.

Byl hlášen komplex symptomů, který se může skládat z jednoho nebo více následujících projevů: může se objevit horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšená sedimentace erytrocytů, eozinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné kožní projevy.

Hydrochlorothiazid (četnost není známá)

Infekce a infestace	sialoadenitida
Poruchy krve a lymfatického systému	leukopenie, neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie, aplastická anemie, hemolytická anemie, útlum kostní dřeně
Poruchy metabolismu a výživy	anorexie, hyperglykemie, glykosurie, hyperurikemie, nerovnováha elektrolytů (včetně hyponatremie a hypokalemie, hypochloremické alkalózy a hypomagnesemie), zvýšení cholesterolu a triglyceridů, dna
Psychiatrické poruchy	neklid, deprese, poruchy spánku
Poruchy nervového systému	ztráta chuti k jídlu, parestezie, točení hlavy
Poruchy oka	xantopsie, přechodně rozmazané vidění, akutní myopie a akutní glaukom s uzavřeným úhlem
Poruchy ucha a labyrintu	vertigo
Srdeční poruchy	posturální hypotenze
Cévní poruchy	nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida)
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy	respirační tíseň (včetně pneumonitidy a plicního edému)
Gastrointestinální poruchy	podráždění žaludku, průjem, zácpa, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest	žloutenka (intrahepatická cholestatická žloutenka)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	fotosenzitivní reakce, vyrážka, systémový lupus erythematodes, reakce podobné kožnímu lupus erythematodes, reaktivace kožního lupus erythematodes, kopřivka, anafylaktické reakce, toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	svalové spasmy, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest	renální dysfunkce, intersticiální nefritida
Celkové poruchy	horečka, slabost

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jsou k dispozici omezené údaje o předávkování u člověka. Symptomy spojené s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat: hypotenzi, oběhový šok, nerovnováhu elektrolytů, selhání ledvin hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.

Doporučenou léčbou je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud se objeví hypotenze, pacient musí být uložen do protišokové polohy. Jsou-li k dispozici, je možné podat infuzi angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Pokud k požití došlo před krátkým časem, přijměte opatření zaměřená na eliminaci lisinoprilu (např. vyvolání zvracení, výplach žaludku, užití absorbentů a síranu sodného). Lisinopril je možné z celkové cirkulace odstranit hemodialýzou (viz bod 4.4). Pacemakerová léčba je indikována pro terapii rezistentní bradykardie. Pravidelně musí být sledovány vitální funkce a koncentrace sérových elektrolytů a kreatininu.

Dalšími symptomy předávkování hydrochlorothiazidem j sou zvýšená diuréza, snížené vědomí (včetně kómatu), křeče, paréza, srdeční arytmie a selhání ledvin.

Bradykardii nebo výrazné vagové reakce je třeba léčit podáním atropinu.

Pokud se podával rovněž digitalis, může hypokalemie akcentovat srdeční arytmie.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor ACE a diuretikum ATC kód: C09BA03

Přípravek Diroton plus H je přípravek s fixní kombinací lisinoprilu (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu) a hydrochlorothiazidu (thiazidové diuretikum). Obě složky mají doplňující mechanismy účinku a aditivní antihypertenzivní účinek.

Lisinopril

Mechanismus účinku

Lisinopril je inhibitor peptidyl-dipeptidázy. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE), který katalyzuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II také stimuluje sekreci aldosteronu v kůře nadledvin. Inhibice ACE sníží hladinu angiotenzinu II, což vede ke snížení cévního tonu a snížení sekrece aldosteronu; to může vyvolat i zvýšení koncentrace kalia v séru.

Farmakodynamické účinky

Ačkoli se za hlavní mechanismus antihypertenzívního působení lisinoprilu považuje deprese systému renin-angiotenzin-aldosteron, působí lisinopril antihypertenzivně i u hypertoniků s nízkými hladinami reninu. ACE je identický s kininázou II, enzymem, který degraduje bradykinin. Do jaké míry hraje zvýšená hladina bradykininu úlohu v terapeutickém účinku lisinoprilu, není dosud objasněno.

Klinická účinnost a bezpečnost

Látky působící na systém renin angiotenzin (RAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid

Mechanismus účinku

Hydrochlorothiazid je diuretikum a antihypertenzivum. Působí na mechanismus reabsorpce minerálů v distálních tubulech ledvin a zvyšuje vylučování sodíku a chloridů v přibližně stejném množství. Natriuréza může být doprovázena určitou ztrátou kalia a bikarbonátů. Mechanismus antihypertezního účinku thiazidů není znám.

Farmakodynamické účinky

Thiazidy obvykle neovlivňují normální krevní tlak.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Souběžné podání lisinoprilu a hydrochlorothiazidu má pouze malý nebo žádný účinek na biologickou dostupnost obou látek. Kombinované tablety jsou bioekvivalentní se současným podáváním jednotlivých složek.

Lisinopril

Absorpce

Po perorálním podání je vrcholové koncentrace lisinoprilu v séru dosaženo během asi za 7 hodin, ačkoli u pacientů s akutním infarktem myokardu je patrné malé zpoždění dosažení vrcholové koncentrace v séru. Na základě izolace v moči bylo zjištěno, že průměrný rozsah absorpce lisinoprilu je u pacientů variabilní a je přibližně 25 % ve všech testovaných dávkách (5-80 mg). Absolutní biologická dostupnost je u pacientů se srdečním selháním snížená přibližně o 16 %. Absorpce lisinoprilu není ovlivněna potravou.

Distribuce

Lisinopril se kromě cirkulujícího angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) neváže na jiné proteiny v séru. Studie u potkanů ukazují, že lisinopril přechází obtížně hematoencefalickou bariérou.

Eliminace

Lisinopril se nemetabolizuje a absorbovaný léčivý přípravek je vylučován do moči prakticky v nezměněné podobě. Při opakovaném podávání lisinoprilu byl jeho efektivní poločas akumulace 12,6 hod. Clearance lisinoprilu u zdravých osob je přibližně 50 ml/min. Klesající sérové koncentrace vykazují protrahovanou terminální fázi, což nepřispívá k aktivnímu hromadění látky. Tato terminální fáze pravděpodobně představuje saturovatelnou vazbu na ACE a není úměrná dávce.

Porucha funkce jater

Zhoršení funkce jater u pacientů s cirhózou mělo za následek snížení absorpce lisinoprilu (asi o 30 %, což bylo určeno izolací lisinoprilu v moči), avšak zvýšení expozice (zhruba o 50 %) v porovnání se zdravými osobami, což je dáno sníženou clearance lisinoprilu.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin vede ke snížení eliminace lisinoprilu, který se vylučuje ledvinami. Tento pokles se ale stává klinicky významným pouze tehdy, když se rychlost glomerulární filtrace sníží pod 30 ml/min.

Tabulka 1 Farmakokinetické parametry lisinoprilu u různých skupin pacientů s poruchou funkce ledvin po opakovaném podání dávky 5 mg

Funkce ledvin	n	Cmax	Tmax	AUC	11/2
měřená clearance		(ng/ml)	(h)	(0-24 h)	(h)

kreatininu				(ng/h/ml)
>80 ml/min	6	40,3	6	492+/-172	6,0+/-1,1
30-80 ml/min	6	36,6	8	555+/-364	11,8+/-1,9
5-30 ml/min	6	106,7	8	2228+/-938	19,5+/-5,2

U clearance kreatininu 30-80 ml/min se průměrná AUC zvýšila pouze o 13 %, zatímco u clearance kreatininu 5-30 ml/min byl pozorován 4-5násobný vzestup průměrné AUC. Lisinopril lze odstranit dialýzou. Během čtyřhodinové hemodialýzy poklesly plasmatické koncentrace lisinoprilu v průměru o 60 % při dialyzační clearance mezi 40 a 55 ml/min.

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním mají větší expozici lisinoprilu v porovnání se zdravými osobami (zvýšení AUC průměrně na 125 %), avšak na základě izolace lisinoprilu v moči bylo zjištěno, že dochází ke snížení absorpce přibližně o 16 % v porovnání se zdravými osobami.

Starší pacienti

U starších pacientů jsou přítomny vyšší koncentrace lisinoprilu v krvi a vyšší hodnoty plochy pod křivkou plasmatických koncentrací (zvýšení přibližně o 60 %) v porovnání s mladšími pacienty.

Hydrochlorothiazid

Při sledování plasmatických hladin po dobu minimálně 24 hodin se poločas v plasmě pohyboval mezi 5,6 a 14,8 hodinami.

Během 24 hodin se vyloučí nejméně 61 % nezměněné dávky. Diuretický účinek začíná do 2 hodin po perorálním podání dávky a vrcholu dosáhne po 4 hodinách. Trvání diuretického účinku je 6-12 hodin.

Hydrochlorothiazid prochází placentou, avšak nikoli hematoencefalickou bariérou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Lisinopril a hydrochlorothiazid jsou látky s širokou klinickou zkušeností, a to jak samostatně, tak v kombinaci. Všechny informace relevantní pro předepisující lékaře jsou uvedeny v ostatních částech souhrnu údajů o přípravku.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Diroton plus H10 mg/12,5 mg tablety

mannitol (E 421)

hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

kukuřičný škrob

předbobtnalý kukuřičný škrob

dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého

částečně předbobtnalý kukuřičný škrob

magnesium stearát

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety

mannitol (E 421) hlinitý lak indigokarmínu (E 132) žlutý oxid železitý (E172) kukuřičný škrob předbobtnalý škrob

dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého částečně předbobtnalý kukuřičný škrob

magnesium stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v PVC/ALU blistrech po 10 tabletách. V jedné papírové krabičce jsou 3 blistry.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi út 19-21,

1103 Budapešť,

Maďarsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: 58/668/08-C Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: 58/669/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.11.2008

Datum posledního prodloužení registrace: 6.9.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

20.6.2016

16/16