Tento dokument je příbalovou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného programu. Příbalová informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.

Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.__

* v w/

TOXIKOL.OGICKÉ INFORMAČNÍ STŘEDISKO

Kiinika pracovního lékařství VFN a 1. LF lift, Na Bojišti 1, 120 00 Praha 2

tel. 224 91 92 93, 224 91 54 02, E-mail: tis@vfn.cz

Překlad příbalové informace

DigiFab®

Digoxin imunní Fab (ovčí)

1 POPIS

DigiFab je sterilní, čištěný, lyofilizovaný přípravek z ovčích digoxin-specifických Fab antigen vázajících (monovalentních) fragmentů imunoglobulinu. Tyto fragmenty jsou získány z krve zdravých ovcí, které jsou imunizovány analogem digoxinu - digoxin-dikarboxymethoxylaminem (DDMA), který obsahuje základní funkční cyklopentanpernydrofenatren: laktonový kruh vázaný ke klíčovému vazebnému místu hemocyaninu. Finální produkt je připraven izolací frakcí imunoglobulinu z ovčího séra štěpeného papainem a izolací digoxin-specifickými Fab fragmentů afinitní chromatografií. lyto fragmenty protilátek mají molekulovou hmotnost přibližně 46 000 Da.

2 KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

2.1 Mechanismus účinku

DigiFab má afinitu pro digoxin v rozmezí 109-1010 M-l, která je vyšší než afinita digoxinu pro receptor sodíková pumpy, předpokládaný rečeptor pro jeho terapeutický i toxický efekt. Pokud je podáván intoxikovanému pacientovi, DigiFab se váže na molekuly digoxinu a snižuje tak hladinu volného digoxinu, což má za následek změnu vazebné rovnováhy směrem od receptorů, čímž snižuje kardiotoxický efekt. Fab-digoxinový komplex je pak vylučován ledvinami a vázán v řétikuloendoteliálním systému.

2.2 Studie na zvířatech -

Nebyly zjištěny žádné toxické efekty při podání DigiFabu zdravým samcům potkanů kmene Sprague Dawley v equimoiárních dávkách dostačujících k neutralizaci Img/kg digoxinu. V těchto studiích byly fyziologické změny navozené toxickou koncentrací digoxinu v séru rychle potlačeny po podání DigiFabu nebo dalšího ovčího digoxin-specifického Fabu; Digibind® (GlaxoSmithKline). Statistické ekvivalentní odpovědi byly pozorovány u DigiFabu i Digibindu® v následujících veličinách: PTQ. Index, srdeční frekvence, střední arteriální tlak, ventilace, krevní plyny a kalémie.

2.3 Farmakokinetika

Farmakokinetika DigiFabu byla zhodnocena v randomizované a kontrolované studii DigiFabu a Digibindu (srovnatelných Fab produktů pro léčbu digoxinové toxicity). Šestnácti zdravým osobám byla podána intravenózně dávka lmg digoxinu, následovaná přibližně equimolární neutralizační dávkou DigiFabu (n=8) nebo Digibindu (n=8). Farmakokinetický profil Fabu byl stejný u obou přípravků. Podobné distribuční objemy (0,3 l/kg a 0,4 l/kg pro DigiFab a Digibind, v tomto pořadí) vykazují významnou penetraci z oběhu do extracelulárního prostoru a souhlasí s dřívějšími zprávami o distribuci ovčího Fabu, stejně jako hodnoty eiiminačního poločasu (15 hod a 23 hod

DigiFab*

TÍS

TOXIKOLOGICKÉ INFORMAČNÍ STŘEDISKO

pro DigiFab a Digibind, v tomto pořadí). Eliminační poločas 15-20 hodin u pacientů s normální renální funkcí se zvyšuje až lOx u pacientů s renáiním selháním, ačkoli distribuční objem zůstává neovlivněn.

2.4 Klinické studie

DigiFab byl podroben dvěma kontrolním klinickým studiím: farmakokinetické a farmakodynamické studii DigiFabu ve srovnání s Digibindem na zdravých dobrovolnících a prospektivní multi-centrické studii účinnosti DigiFabu u pacientů v ohrožení života po intoxikaci digoxinem. Předmětem farmakokinetické a farmakodynamické studie bylo srovnání těchto parametrů u DigiFabu a Digibindu. Tato studie byla provedena na zdravých dobrovolnících, kterým byla podána intravenózně dávka 1 mg digoxinu následovaná o 2 hodiny později equimolární neutralizační dávkou DigiFabu nebo Digibindu. Byla stanovena farmakokinetika obou digoxinů a Fabu (Clinical Pharmacokinetics for Fab pharmakokinetic parameters). Primárním parametrem byla hladina volného (nenavázaného) digoxinu v séru. Výsledky ukázaly, že oba přípravky snížily hladinu volného digoxinu v séru pod hladinu detekovatelnou analytickými metodami několik hodin po podání Fabu. Kumulativní exkrece digoxinu močí byla srovnatelná pro oba produkty a převyšovala 40% celkově podané dávky za 24 hodin. Tyto výsledky ukazují, že DigiFab a Digibind vykazují ekvivalentní farmakodynamický efekt na parametry digoxinu a že jsou relevantní k léčbě digoxinové intoxikace. V této studii se u žádného pacienta nevyvinula měřitelná imunitní reakce (lidské anti-ovčí protilátky) vůči DigiFabu.

Předmětem studie účinnosti bylo ukázat bezpečnost, farmakokinetiku a klinickou účinnost DigiFabu u pacientů. Výsledky byly porovnány s předchozími údaji o jiném, v USA distribuovaném ovčím digoxin-reaktivním Fab přípravku - Digibindu. Patnáct pacientů dostalo dávku DigiFab, založenou na teoretické vazebné kapacitě digoxinu a na základě znalosti dávky podaného digoxinu nebo koncentrace digoxinu v séru v čase přijetí. Tato studie byla provedena v USA a ve Finsku. Primární výstup studie byl splněn tím, že volná koncetrace digoxinu u všech pacientů se snížila na nedetekovatelnou hladinu po podání DigiFabu. Tento výsledek se předpokládal, je souhlasný s údaji v literatuře, která ukazuje, že koncentrace volného digoxinu se rapidně snižuje po podání Digibindu. V pokusu s DigiFabem, v nezávislé slepé kontrole EKG jednotlivých pacientů ukázalo, že 10 z 15 studovaných pacientů mělo EKG abnormality, které se upravily během 4 hodin po infuzi DigiFabu. Zbývajících 5 pacientů mělo abnormality EKG, které se nezměnily oproti základní křivce během 24 hodin sledování, v jednom případě dokonce během 30 dní sledování. Ačkoli příčina perzistence EKG. abnormalit nemohla být- přesně určena, je možné, že EKG abnormality nebyly zcela zapříčiněny digoxinem, ale spíše jinou kardiální etiologií. Hodnocením všech projevů toxicity, vyšetřující konstatovali u 7 z 15 studovaných pacientů (47%) jako kompletní ústup toxicity digoxinu během 4 hodin od podání DigiFabu, 14 pacientů (93%) pak kompletní ústup během 20 hod. Údaj o množství pacientů reagujících na léčbu DigiFabem je podobný a konzistentní s dřívějšími daty pro Digibind. V této studii byla séra 2 z 15 pacientů k dispozici pro stanovení lidských anti-ovčích protilátek, nebyla zde zjištěna žádná měřitelná imunitní reakce.

3 INDIKACE A POUŽITÍ

DigiFab je indikován pro léčbu pacientů v ohrožení života nebo v potenciálním ohrožení života toxicitou digoxinu nebo jeho předávkováním. Ačkoli je specificky navržen pro léčbu předávkování digoxinem, velmi podobný přípravek DigiFabu (Digibind), byl úspěšně použit při léčbě život ohrožujících předávkování digitoxinem. Jelikož zkušenost s podáním lidem je omezená, efekt opakovaných expozic je neznámý. DigiFab není indikován pro lehké případy digoxinové toxicity.

Klinika pracovního lékařství VFN a 1. LF UK, Na Bojišti 1, 120 00 Praha 2

teí. 224 91 92 93, 224 91 54 02, E-mail: tis@vfn.cz

Klinické stavy splňující podmínky pro podání DigiFab:

•    Známé sebevražedné nebo náhodné požití život ohrožující dávky digoxinu, zahrnující užití 10 mg a více digoxinu u zdravých dospělých nebo 4 mg (nebo více než 0,lmg/kg) u zdravých dětí, nebo požití způsobující rovnovážnou (steady statě) koncentraci v séru vyšší než 10 ng/ml u dětí a;

•    Chronické užívání léku způsobující steady statě koncentraci digoxinu v séru překračující 6 ng/ml u dospělých nebo 4 ng/ml u dětí a;

•    Projevy život ohrožující toxicity v důsledku předávkování aigoxinem zahrnující vážné ventrikulární arytmie (například ventrikuiární tachykardii nebo řibriiaci), progresivní bradykardii a druhý nebo třetí stupeň A-V blokády nereagující na atropin, sérové hladiny draslíku překračující 5,5 mEq/i u dospělých nebo 6 mEq/l u dětí s rychle progredujícími symptomy digoxinové toxicity.

4    KONTRAINDIKACE

Nejsou známy žádné kontraindikace v použití DigiFabu.

5    UPOZORNĚNÍ__r_ ____,_

Sebevražedné požití může zahrnovat více než jeden lék. Toxické efekty dalších iéků nebo jedů by neměly být přehlédnuty, zvláště v případech, kde symptomy toxicity digitalisu neustoupí pů podání DigiFabu. Možná rizika a vedlejší účinky, které doprovázejí podání heterologních zvířecích proteinů u lidí, zahrnují anafyiaktickou a anafyiaktoidní reakci, opožděnou alergickou reakci a možnou febrilní reakci na imunpkómpiexý tvořené zvířecími protilátkami. Jelikož Fab fragment protilátky postrádá antigenní. determinant Fc fragmentu, mělo by to představovat snížení imunologického ohrožení pacientů ve srovnání sintaktními imunoglobulinovými molekulami. Protože je monovaientní, přípravek také pravděpodobně netvoří prodloužené imunokomplexy santigenem. i když se u žádného pacienta v klinických studiích sDigiFabem neprojevjla vážná anafylaktická reakce, možnost anafyiaktické reakce by měla být zvážena. Všichni pacienti by měli být informováni o možnosti anafyiaktické reakce a při podání DigiFabu by měli být pozorně monitorováni s ohledem na symptomy akutní alergické reakce (např. kopřivka, svědění, erytém, angioedém, bronchospazmus sestridorem nebo kašlem, laryngeální edém, hypotenze, tachykardie) a léčeni bezprostředně příslušnou neodkladnou péčí (např. kyslík, difenhydramin, kortikosteroidy, objemová expanze a zajištění dýchacích cest). Pokud se anafylaktická reakce objeví během, infuze, podání DigiFabu- by měio být okamžitě ukončeno a reakce by mě|a být náležitě léčena. Nutnost podání epinefrinu by měla být zvážena vzhledem k jeho potenciálnímu riziku v kombinaci s digitalisovou toxicitou. Pacienti se známými alergiemi k ovčím proteinům jsou obzvláště ohroženi anafyiaktickou reakcí, stejně jako jedinci, kteří v minulosti byli léčeni intaktními ovčími protilátkami nebo ovčí Fab. Ke štěpení protilátky na Fab a Fc je používán papain, jehož stopová množství nebo inaktivní papainové zbytky mohou být přítomny v DigiFabu. Pacienti s alergiemi na papain, chymopapain a další papainové extrakty nebo. ananasový enzym bromelin, mohou být také ohroženi alergickou reakcí na DigiFab. Navíc v literatuře bylo zaznamenáno, že drobné prašné alergeny a některé latexové alergeny sdílejí antigenní strukturu s papainem a pacienti s těmito alergiemi mohou být alergičtí na papain. DigiFab by neměl být podáván pacientům se známou hypersenzitivitou na papayu nebo papain v anamnéze, pokud nepřeváží prospěch naci rizikem a pokud příslušná léčba anafyiaktické reakce není běžně dostupná. Kožní testy neprokázaly užitečnost, co se týče předpovědi alergické reakce na Digibind. Vzhledem ktomu, a protože by to zdrželo urgentně potřebnou terapii, nebyly prováděny během klinických studií kožní testy DigiFabu a není to ani doporučeno před podáním tohoto přípravku.

6 VÝSTRAHA

6.1    Všeobecná

Standardní péče o intoxikaci digitalisem zahrnuje eliminaci intoxikující látky, korekci elektrolytových poruch (zvláště hyperkalémie), acidobazické rovnováhy, hypoxie a léčbu srdečních arytmií. Masivní intoxikace digitalisem může způsobit hyperkalémii; podání suplementů s kaliem při intoxikaci digitalisem může být nebezpečné. Po léčbě DigiFabem, může kalémie rapidně klesnout a musí být monitorována, zvláště po několik prvních hodin po podání DigiFabu (viz Laboratorní testy). Pacienti se špatnou srdeční funkcí se mohou po DigiFabu zhoršit s ústupem inotropního účinku digoxinu.

V případě potřeby může být poskytnuta další podpora použitím jiných intravenózních inotropních látek, jako je dopamin, dobutamin nebo vazodilatátory. Je však třeba vyvarovat se zhoršení digitalisem indukované poruchy rytmu. Re-digitalizace by měla být odložena pokud možno do doby, kdy jsou Fab fragmentý eliminovány z těla, což může vyžadovat několik dní, u pacientů se sníženou renální funkcí týden a déle.

6.2    Použití DigiFab při renálním selhání

Eliminační poločas DigiFab při renálním selhání nebyl jasně definován, ačkoli pacienti s renální dysfunkcí byli úspěšně léčeni přípravkem Digibind. Nejsou podklady pro to, že by se průběh léčebného efektu lišil od osob s normální renální funkcí, ale vylučování Fab fragment-digoxinových komplexů bude pravděpodobně prodlouženo. Jedna kazuistika popisuje recidivu atrioventrikulární blokády v důsledku intoxikace digoxinem u pacienta safunkcí ledvin 10 dní po úpravě blokády ovčím Fab. Klinika zde přetrvávala týden. Lze předpokládat, že pacienti s existující afunkcí ledvin nemohou vylučovat komplex Fab-digoxin glomerulární filtrací a renální exkrecí. Je nejisté, zda selhání eliminace Fab-digoxinového komplexu u těžkých renálních poškození, nemůže vést k re-intoxikaci digoxinem následným uvolněním dříve navázaného digoxinu do krve. Pacienti s těžkým renálním selháním, kteří dostali DigiFab pro toxicitu digitalisu, by měli být monitorováni po delší dobu pro možný návrat toxicity. Monitorace volné (nenavázané) koncentrace digoxinu po podání může být vhodná za účelem zhodnocení rizika opakující se toxicity u pacientů s renálním selháním.

6.3    Tvorba protilátek k DigiFab

Předchozí léčba se specifickým digoxinovým ovčím Fabem přináší teoretické riziko přecitlivělosti k proteinům ovčího séra (zobrazeno v upozornění) a možného snížení účinku léčiva v důsledku přítomnosti lidských protilátek proti ovčímu Fabu. Lidské protilátky proti ovčímu Fabu byly hlášeny u některých pacientů léčených Digibindem, avšak doposud neexistuje klinická zpráva o lidských anti-ovčích imunoglobulinových protilátkách, způsobujících snížení schopnosti vázat ovčí digoxinové imunníí Faby nebo o jejich neutralizačních reakcích k ovčímu digoxin imunnímu Fabu.

6.4    Laboratorní testy

DigiFab bude interferovat s imunologickými výsledky stejným způsobem, jako bylo referováno u Digibindu. Standardní stanovení sérové koncentrace digoxinu může být klinicky zavádějící, dokud nejsou Fab fragmenty eliminovány z těla.

To může trvat několik dní až týden i více u pacientů se sníženou renální funkcí. Proto by vzorky séra pro koncentraci digoxinu měly být odebrány pokud možno před podáním DigiFabu. Tato vyšetření určí hladinu sérového digoxinu v době diagnózy intoxikace digitalisem. Nejméně 6 až 8 hodin trvá vyrovnání hladin digoxinu mezi sérern a tkání, jelikož absorbce poslední dávky ze střeva ještě může pokračovat. Proto může být obtížné interpretovat naměřené sérové hladiny, pokud jsou vzorky odebrány brzy po poslední dávce digitalisu. Během a po podání DigiFabu by pacienti měli být pozorně monitorováni, včetně teploty, krevního tlaku, elektrokardiogramu a kalémie (koncentrace draslíku). Celková koncentrace digoxinu v séru může po podání DigiFabu strmě stoupat, ale ten bude téměř úplně navázán na Fab fragment, tudíž nebude reagovat s receptory. Digoxin způsobuje posun kalia zintra do extraceluiárního prostoru, takže těžká intoxikace může způsobit život ohrožující zvýšení kalémie. To může vést ke zvýšení exkrece draslíku močí, pacient může mít hyperkaiěmii a současně deficit celkových tělesných zásob draslíku. Když jsou toxické účinky digoxinu odvráceny DigiFabem, draslík se přesune zpět do buněk s následným poklesem kalémie. Tato hypokalémie se může rozvinout rychle. Z těchto důvodů by měla být koncentrace draslíku v séru pozorně sledována, zvláště běhern prvních několika hodin po podání DigiFabu. Kalium by mělo být v případě potřeby podáno opatrně.

5.5    informace pro pacienty

Pacienti by měli být upozorněni, aby ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se po propuštění z nemocnice objeví symptomy opožděné alergické reakce nebo sérové nemoci (např. vyrážka, svědění, kopřivka).

5.6    Lákové interakce

S.DigiFabem nebyly provedeny studie o lékových interakcích.

6.7    Karcinogenita, mutagenita, vliv na fertilitu

S DigiFabem nebyly provedeny studie zvířecí karcirVogenity a reprodukce.

6.8    Těhotenství

Gravidita kategorie C. S DigiFabem nebyly provedeny studie zvířecí reprodukce. Také není známo, zda DigiFab může způsobit fetální poškození při podání v graviditě nebo zda může působit na . reprodukční funkci. DigiFab by měl být podáván těhotným ženám, jen pokud je to nezbytně nutné.

6.S Laktace

Není známo, zda DigiFab proniká do mateřského mléka. Vzhledem ktomu, že mnoho léků je vylučováno do lidského mléka, mělo by se při podání DigiFabu kojícím ženám postupovat s opatrností.

6.10 Použití v geriatrii

Nebyly provedeny specifické studie u pacientů v pokročilém věku. V jedné klinické studii toxicity digoxinu byl podáván DigiFab 15 pacientům, jejichž průměrný věk byi 64 let a více než polovina pacientů (8 z 15) byla starší 65 lét. Věk nejstaršího pacienta byl 86 let. Není důkaz o změně účinnosti DigiFabu následkem samotného pokročilého věku, avšak pacienti v pokročilém věku trpí častěji poruchou renálních funkcí a proto by měli být monitorováni nepochybně přísněji pro riziko recidivy toxicity, (viz Varování).

DiqiFdb*

6,11 Použití v pediatrii

Nebyly provedeny specifické studie u pediatrických pacientů a žádní pediatričtí pacienti nebyli přijati do klinických studií DigiFabu. Obdobný preparát Digibind byl úspěšně použit k léčbě mladistvých. Jako u ostatních léků, použití DigiFabu u mladistvých a dětí by mělo být založeno na pečlivém zvážení přínosu a potenciálního rizika.

7    NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY_

Na základě zkušenosti s přípravkem Digibind lze předpokládat při podání DigiFabu výskyt těchto nežádoucích účinků:

® Exacerbace stavů se sníženým srdečním výdejem a městnavým srdečním selháním v důsledku ústupu ionotropního účinku digitalisu.

•    Hypokalémie následkem reaktivace sodno-draselné ATPázy (viz Laboratorní testy)

•    Rychlá komorová odpověď u pacientů sesíňovou fibrilací v důsledku ústupu účinků digitalisu na atrioventrikulárním uzlu.

•    Ojedinělé alergické reakce (viz Upozornění). Pacienti s alergií v anamnéze, zejména na antibiotika, se zdají být více ohroženi. V klinických studiích při předávkování digitalisem léčených DigiFabem mělo 6 z 15 pacientů celkem 17 nežádoucích epizod, z nichž většina byla lehká až střední a všechny byly hodnoceny jako „vzdáleně související" s DigiFabem. Tři příhody byly hodnoceny jako „vážné", všechny se vyskytly u jednoho pacienta a zahrnovaly následující: plicní edém, bilaterální pleurální výpotek a renální selhání. Po zhodnocení případu, bylo stanoveno, že tyto komplikace lze pravděpodobně přisoudit poklesu digoxinového inotropního podílu při základním onemocnění. Z 8 zdravých dobrovolníků, kterým byl podán DigiFab, se 2x vyskytl vedlejší účinek, který bylo možno vztáhnout k podání DigiFabu. Reakce byly: jednou epizoda fiebitidy v místě aplikace a jedna epizoda mírně posturální hypotenze, která se byla hodnocena jako lehká ještě před ústupem obtíží.

8    PŘEDÁVKOVÁNÍ__

Maximální množství DigiFabu, které může být bezpečně podáno v jedné nebo více dávkách, nebylo stanoveno.

9    DÁ VKOVÁNÍA PODÁNÍ

9.1    Obecné pokyny

Dávkování DigiFabu se bude měnit podle množství digoxinu nebo digitoxinu, které je třeba neutralizovat.

9.2    Dávkování pro akutní požití neznámého množství digoxinu nebo digitoxinu

Pokud se pacient nachází v ohrožení života toxicitou digitalisu způsobenou akutním požitím a nejsou dostupné informace jak o koncentraci digitalisu v séru ani odhad požitého množství, lze doporučit aplikaci 20 ampulek DigiFabu. Toto množství by mělo být dostačující k léčbě většiny život ohrožujících předávkování u dospělých i dětí.

Malé děti je však třeba sledovat pro případné objemové přetížení. Obecně lze říci, že větší dávka DigiFabu má rychlejší nástup účinku, ale může nést vyšší riziko febrilní reakce. V takovém případě lze aplikovat napřed 10 lahviček následovaných po rozvaze dalšími deseti při pečlivé monitoraci.

Selhání odpovědi na DigiFáb by mělo upozornit lékaře na možnost, že klinický problém nemusí být zapříčiněn toxicitou digitalisu.

9.3    Dávkování při intoxikaci během chronické terapie

Pro dospělé pacienty, kteří jsou v akutním ohrožení nebo u kterých není dostupná koncentrace digoxinu v séru, by mělo být postačující ke zvratu stavu u většiny případů 6 ampuií (240mg). U mladistvých a malých dětí (<20 kg) s chronickou terapií digoxinem, kteří vykazují příznaky toxicity, by měla postačit jediná ampule.

9.4    Propočet dávkování

Metody kalkulace neutralizační dávky DigiFabu na základě známého nebo odhadnutého množství digoxinu nebo digitoxínu v těle, jsou uvedeny níže. Při použití této kalkulace dávky musí být zváženy následující pokyny:

*    Chybný odhad množství požitého nebo absorbovaného digitalisu se může vyskytnout v důsledku nestálé hladiny sérové koncentrace nebo kvůli omezením stanovení hladin digitalisu. Většina analytických kitů ke stanovení digoxinu je navržena k měření koncentrací nižších než 5 ng/ml, proto je třeba pro vyšší koncentrace vzorek naředit.

*    Propočet dávky je založen na rovnovážném stavu distribučního objemu digoxinu, přibližně 5 l/kg tělesné váhy, který je užit k výpočtu koncentrace celotělové . zátěže digoxinem v miligramech. Distribuční objem je populační průměr a může se lišit mezi jednotlivci. Hodně pacientů může vyžadovat vyšší dávku pro. kompletní neutralizaci a dávky by měly být obvykle zaokrouhleny na nejbližší celé lahvičky.

*    Pokud toxicita přiměřeně neustoupí během několika hodin nebo se vyskytne znovu, může být nutno podat DigiFab znovu v dávce dle klinického posouzení. Je-li zapotřebí opakované podání kvůli navrácení příznaků toxicity nebo kvůli nové epizodě intoxikace následující brzy po prvním výskytu, mělo by být zváženo stanovení hladin volného digoxinu vzhledem k možnosti perzistence komplexů Fab-digoxin.

*    Selhání odpovědi na léčbu DigiFabem může znamenat, že klinický problém není způsoben intoxikací digitaiisem. Pokud se neobjevuje žádná odpověď na adekvátní dávku DigiFabu,

diagnóza intoxikace digitaiisem by měla být znovu prověřena.

9.5    Při požití známého množství

Každá ampule DigiFabu obsahuje 40 mg čištěného digoxin-specifického Fabu, který váže přibližně 0,5 mg digoxinu. Celkový počet potřebných ampuií může být kalkulován dělením celkové tělové dávky digoxinu v miligramech (mg) 0,5 mg na ampuli (viz. rovnice 1). U kapslí digoxinu bude po akutním požití celkové množství přibližně rovno požitému množství v miligramech stejně jako u digitoxínu. Pokud byly požity digoxinové tablety, celkové tělové množství bude přibližně rovno požitému množství (v mg) krát biologická dostupnost tabletového preparátu, která je 0,8.

Tabulka 1 poskytuje odhady dávky v počtu ampuií pro dospělé a děti, kteří požili jednotlivou vysokou dávku a je známý přibližný počet tablet nebo kapsií. Dávka DigiFabu (v počtu ampuií) uvedená v Tabulce 1 může být odhadnuta použitím následující rovnice:

Rovnice 1

celková dávka digitalisu v mg

Dávka (v počtu amoulíj = ---    -------:-----—;-—

0,5 mg digitalisu vázaneho/ampule

Tabulka 1

Přibližná dávka DigiFabu pro neutralizaci jednotlivé vysoké dávky digoxinu

Počet požitých tablet* nebo kapslí digoxinu	počet ampulí DigiFabu
25	10
50	20
75	30
100	40
150	60
200	80

*0,25 mg tablety s 80% biologickou dostupností nebo 0,2 mg kapsle s 100% biologickou dostupností

Pokud po několika hodinách toxické projevy přiměřeně neustoupí nebo se objeví znovu, stav si může vyžádat podání další dávek DigiFabu dle úsudku vedeného klinickým stavem.

9.6    Výpočet pomocí rovnovážného stavu sérové koncentrace digoxinu

Tabulka 2 udává odhad dávky v počtu ampulí pro dospělé pacienty, u nichž je známý rovnovážný stav koncentrace v séru. Dávka DigiFabu (v počtu ampulí) může být odhadnuta následující rovnicí:

Rovnice 2 (viz. Tabulka 2)

(sérová koncetrace digoxinu v x (hmotnost v kg)

Dávka (v počtu ampulí) = ---—---

^F 100

Tabulka 3 udává odhad dávky v počtu ampulí pro kojence a malé děti, u nichž je známý rovnovážný stav koncentrace v séru. Dávku DigiFabu (v počtu ampulí) uvedenou vTab. 3 lze určit znásobením dávky vypočtené Rovnicí 2 množstvím DigiFabu obsaženém v lahvičce (40mg/ lahvička) (viz Rovnice 3). Vzhledem k tomu, že mladiství a malé děti mohou mít menší konsumpci, doporučuje se 40 mg lahvičku aspirovat do tuberkuiinové stříkačky.

U velmi malých dávek lze lahvičku rozředit 36 ml sterilního fyziologického roztoku, čímž je dosaženo koncentrace 1 mg/ml..

9.7    Výpočet na základě rovnovážného stavu digitoxinu

Dávka DigiFabu pro toxicitu digitoxinu může být stanovena použitím rovnice 4 (jež se liší od rovnice 2 ve jmenovateli desetinásobně nižším množstvím digitoxinu v distribučním objemu ve srovnání s digoxinem).

Rovnice 4

(sérová koncetrace digitoxinu v x (hmotnost v kg)

Dávka (v počtu ampulí) =-——---

Pokud dávka stanovená na základě požitého množství (Rovnice 1) se podstatně liší od dávky vypočtené podle sérové koncentrace digoxinu resp. digitoxinu (Rovnice 2 a 4), je vhodné použít vyšší odhad.

Kíinika pracovního íékařství VFN a 1. LF UK, Na Bojišti 1, 120 00 Praha 2 tei. 224 91 92 93, 224 91 54 02, E-maii: tis@vfn.cz

Tabuika 2. Stanovení dávky DigiFabu pro dospělé (v počtu ampulí) na základě ustálené koncentrace digoxinu v séru

Rovnice 3

Dávka (v mg) = (dávka v počtu ampulí) x

Tabulka 3. Stanovení dávky DigiFabu pro kojence a malé děti (v počtu mg) z rovnovážného stavu koncentrace digoxinu

Váha pacienta (kg)___ Sérová koncentrace digoxinu (ng/ml)

	i	2	4	8	12	16	20
1	0,4 mg*	Img*	l,5mg*	3mg*	5mg	6,5mg	8mg
3	Img*	2,5mg*	5mg	lOmg	14mg	19mg	24mg
5	2mg*	4mg	8mg	16mg	24mg	32mg	40mg
10	“4 mg	8mg	16mg	3 2 mg	48mg	64mg .	80mg
20	8 mg	16 mg	32rng	64mg	96mg	128mg	160mg

* může být užitečné zředění ampule na Img/ml

9.S Podání

Každá ampule DigiFabu by měla být připravena ve 4 ml sterilní vody pro injekci a opatrně smíchána, abychom obdrželi roztok obsahující přibližně lOmg/ml digoxiri-reaktivního Fabu. Připravený roztok by měl být spotřebován ihned. Pokud není spotřebován ihned, může být skladován v lednici za teploty 2°C až S°C (36°až 46°F) do 4 hodin. Připravený roztok může být přidán k adekvátnímu množství 0,9% NaCI pro injekci.

DigiFab by měl být podáván pomaiu intravenózní infuzí během nejméně třiceti minut. Pokud se objeví reakce související s rychlostí infuze, je lépe infuzi přerušit a pokračovat nižší rychlostí. Pokud bezprostředně hrozí zástava srdce, DigiFab může být podán jako bolus. V tomto případě lze očekávat vyšší riziko reakcí souvisejících s infuzí.

Pro kojence a malé děti, které mohou vyžadovat veimi malou dávku, íze doporučit otevřít 40 mg lahvičku dle pokynů a podat obsah nezředěný tuberkuiinovou stříkačkou. Pro velmi malé dávky ize zředit ampuli dodatečně 36 ml izoíonického fyziologického roztoku, aby se dosáhlo koncentrace lrng/ml.

9.9    Způsob dodání

DigiFab je dodáván jako sterilní, čištěný, iyofilizovaný přípravek. Každá ampule obsahuje 40 mg

digoxin-reaktivního Fab proteinu, neobsahuje žádné konzervační látky a je určený pro jednorázové

použití.

Každá krabička obsahuje lampuli DigiFabu.

NDC 0281-0365-10

9.10    Podmínky skladování

Produkt by měl být skladován v 2° až 8°C (36°až 46° F). Nezamrazovat. Přípravek musí být použit

během 4 hodin od naředění.

10 REFERENCES_

1.    Ward, SB, Sjostrom L, and Ujhelyi MR. Comparison of the pharmacokinetics and in vivo binding affinity of DigiTAb versus Digibind.Therapeuívc Drug Monitoring 2000; 22:599-607.

2.    Antman EM, Wenger TL, Butler VP, Haber E, and Smith TW. Treatment of 150 cases of life threatening digitalis intoxication with digoxin-specific fab antibody fragments. Circulation 1990;81:1744-1752.

3.    Hickey AR, Wenger TL, Carpenter VP, et al. Digoxin immune fab therapy in the management of digitalis intoxication: safety and efficacy results of an observationai surveillance study. J Am Coll Cardiol 1991; 17:590-598.

4.    Wenger TL, Butler VP Jr, Haber E, Smith TW. Treatment of 63 severely digitalis-toxjc patients with digoxin-specific antibody fragments. J Am Coll Cardiol 1985; 5 (supp.):118A-123A.

5. Schaumann W, Kaufmann B, Neubert P, Smolarz A. Kinetics of the fab fragments of digoxin antibodies and of bound digoxin in patients with severe digoxin intoxication. Eur J C!in Pharmacol 1986; 30:527-533.

6.    Ujhelyi MR, Robert S. Pharmacokinetic aspects of digoxin-specific fab therapy in the management of digitalis toxicity. Clin Pharmacokinet 1995; 28(6):483-493.

7.    Smith TW, Butler VP Jr, Haber E, Fozzard H, Marcus Fl, Bremner WF, Schulman IC, Phillips A. Treatment of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments; Experience in 26 cases. N Engl J Med 1982; 307:1357-1362.

8.    Kojis FG. Sérum sickness and anaphylaxis: analysis of cases of 6,211 patients treated with horše sérum for various infections. Am J Dis Children 1942; 64:93-143, 313-350.

9.    Quarre JP, Lecomte J, Lauwers D, Gilbert P, Thiriaux J. Allergy to latex and papain. J Allergy Clin Im imnol 1995; 95(4):922.

10.    Baur X, Chen Z, Rozynek P, Dúser D, Raulf-Heimsoth M. Cross-reacting IgE antibodies recognizing latex allergens, including Hev b 1, as well as papain. Allergy 1995; 50(7):604-609.

11.    Kirkpatrick CHG, Digibind® Study Advisory Panel. Allergic histories and reactions of patients treated with digoxin immune fab (ovine) antibody. Am J of Emer Med 1991; 9(supp. lj:7-10.

12.    Wenger TL. Experience with digoxin immune fab (ovine) in patients with renal impairment. Am J ofEmr Med 1991; 9(supp. l):21-23.

13.    Valdes R, Jortani SA. Monitoring of unbound digoxin in patients with antidigoxin antigen-binding fragments: a model for the future ? Clin Chem 1998; 44(9):1883-1885.

14.    Gibb i, Adams PC,. Parnham AJ, Jennings K, Plasma digoxin: assay anomolies In fab-treated patients. Br J Clin Pharmacol 1983;16:445-447.

15.    Rainey PM. Effects of digoxin immune fab (ovine) on digoxin immunoassay. Am J Clin Pathol 1989; 92(6):779-786.

Dodávat pouze na jméno pacienta.

Toto není licencovaný přípravek.

Vyrobeno: Protherics UK Limited Llandysul, Ceredigion SA44 5JT, United Kingdom Revize: 3/2009 IF7036510A

DigiFob® 11