PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Descovy 200 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg a tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 10 mg.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Šedá obdélníková potahovaná tableta o rozměrech 12,5 mm x 6,4 mm, na jedné straně tablety vyraženo „GSI“ a na druhé straně tablety „210“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Descovy v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami je indikován k léčbě dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) (viz body 4.2 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností minimálně 35 kg Přípravek Descovy by se měl podávat tak, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávka přípravku Descovy podle třetí látky v HIV léčebném režimu

Dávka přípravku	Třetí látka v HIV léčebném režimu (viz bod 4.5)
Descovy 200/10 mg1 jednou denně	Atazanavir s ritonavirem nebo kobicistatem Darunavir s ritonavirem nebo kobicistatem1 Lopinavir s ritonavirem
Descovy 200/25 mg jednou denně	Dolutegravir, efavirenz, maravirok, nevirapin, rilpivirin, raltegravir

¹ Přípravek Descovy 200/10 mg v kombinaci s darunavirem 800 mg a kobicistatem 150 mg podávaný ve formě tablety s fixní kombinací byl hodnocen u dosud neléčených pacientů, viz bod 5.1.

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Descovy a uplynulo méně než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Descovy a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Descovy a uplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Descovy, má užít další tabletu.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Descovy (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U dospělých nebo dospívajících (ve věku minimálně 12 let a s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) s odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) > 30 ml/min není nutná úprava dávkování přípravku Descovy.

Podávání přípravku Descovy nemá být zahájeno u pacientů s odhadovanou CrCl < 30 ml/min, protože nejsou k dispozici údaje týkající se používání přípravku Descovy u této populace (viz body 5.1 a 5.2).

U pacientů, u kterých odhadovaná CrCl klesne pod 30 ml/min, má být léčba přípravkem Descovy ukončena (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Descovy. Přípravek Descovy nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován; z tohoto důvodu se používání přípravku Descovy nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Descovy u dětí ve věku do 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Descovy se má užívat perorálně, jednou denně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout, rozdrtit nebo dělit.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet preventivní opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Bezpečnost a účinnost přípravku Descovy u pacientů souběžně infikovaných HIV-1 a virem hepatitidy C (HCV) nebyla stanovena. Tenofovir-alafenamid působí proti viru hepatitidy B (HBV), ale jeho klinická účinnost proti tomuto viru je předmětem hodnocení, a dosud nebyla kompletně stanovena.

Přerušení léčby přípravkem Descovy může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Descovy, mají být pozorně klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby.

Přípravek Descovy nemá být podáván současně s léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu), lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl, používanými k léčbě infekce HBV.

Onemocnění jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Descovy u pacientů se závažnými poruchami jater nebyla stanovena (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšenou četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba kontrolovat v souladu se standardní praxí. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně účinkům nukleosidových analogů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipidemie). Tyto účinky jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování).

V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno účinkům nukleosidových a nukleotidových analogů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou terapii u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV léčených CART zahrnující emtricitabin byl hlášen syndrom imunitní reaktivace. Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení léčby CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis_ jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby.

HIV pacienti s prokázanými mutacemi

Přípravek Descovy by neměl být podáván HIV pacientům s prokázanou mutací K65R, kteří již užívali antiretrovirotika (viz bod 5.1).

Léčba trojkombinací nukleosidů

Byla hlášena vysoká míra virologického selhání a vzniku rezistence v časné fázi, když byl tenofovir disoproxyl-fumarát kombinován s lamivudinem a abakavirem stejně jako s lamivudinem a didanosinem v režimu s podáváním jednou denně. Stejné problémy je proto možné pozorovat, pokud je přípravek Descovy podáván se třetím nukleosidovým analogem.

Oportunní infekce

U pacientů, kterým je podáván přípravek Descovy nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou rozvinout oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod pečlivým klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají obtíže při pohybu.

Nefrotoxicita

Možné riziko nefrotoxicity vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru v důsledku dávkování tenofovir-alafenamidu nelze vyloučit (viz bod 5.3).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Současné podávání přípravku Descovy s některými antikonvulzivy (např. karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin), antimykobakteriálními přípravky (např. rifampicin, rifabutin, rifapentin), boceprevirem, telaprevirem, třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) a inhibitory proteázy (IP) HIV jinými než atazanavir, lopinavir a darunavir se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Přípravek Descovy nemá být podáván současně s léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu), emtricitabin, lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Přípravek Descovy nemá být podáván současně s léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu), emtricitabin, lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl.

Emtricitabin

In vitro a klinické farmakokinetické studie lékových interakcí prokázaly nízký potenciál interakcí zprostředkovaných CYP při podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky. Současné podávání emtricitabinu s léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit koncentrace emtricitabinu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které snižují renální funkci, mohou zvyšovat koncentrace emtricitabinu.

T enofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid je transportován P-glykoproteinem (P-gp) a proteinem rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistence protein, BCRP). Léčivé přípravky, které silně ovlivňují aktivitu P-gp a BCRP, mohou vést ke změnám absorpce tenofovir-alafenamidu. Přepokládá se, že léčivé přípravky, které indukují aktivitu P-gp (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital), snižují absorpci tenofovir-alafenamidu, což může mít za následek snížené plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a může to vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Descovy a vývoji rezistence. Přepokládá se, že současné podávání přípravku Descovy s jinými léčivými přípravky, které způsobují inhibici P-gp (např. kobicistat, ritonavir, cyklosporin), zvyšuje absorpci a plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu. Není známo, zda současné podávání přípravku Descovy a inhibitorů xanthinové oxidázy (např. febuxostat) může zvýšit systémovou expozici tenofoviru.

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6 in vitro. Není inhibitorem CYP3A4 in vivo. Tenofovir-alafenamid je substrátem OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribuce tenofovir-alafenamidu v těle může být ovlivněna aktivitou OATP1B1 a OATP1B3.

Další interakce

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem humánní uridin-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 in vitro. Není známo, zda je tenofovir-alafenamid inhibitorem jiných UGT enzymů. Emtricitabin nezpůsoboval inhibici glukuronidační reakce nespecifického substrátu UGT in vitro.

Interakce mezi složkami přípravku Descovy a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 2 (nárůst je označen “|”, snížení “j”, beze změny “^”). Popisované interakce jsou založeny na studiích provedených s přípravkem Descovy nebo se složkami přípravku Descovy jako jednotlivými látkami a/nebo s jejich kombinacemi, nebo se jedná o možné lékové interakce, ke kterým může dojít s přípravkem Descovy.

Tabulka 2: Interakce mezi jednotlivými složkami přípravku Descovy a jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C . 1 '-'max* '-'mm	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
ANTIINFEKTIVA
Antimykotika
Ketokonazol Itrakonazol	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Současné podávání ketokonazolu nebo itrakonazolu, které jsou silnými inhibitory P-gp, může zvyšovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu.	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
Flukonazol Isavukonazol	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Současné podávání flukonazolu nebo isavukonazolu může zvyšovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu.	Dávka přípravku Descovy se řídí podle současně podávaného antiretrovirotika (viz bod 4.2).
Antimykobakteriální přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C • 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
Rifabutin	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání přípravku
Rifampicin	složkou přípravku Descovy.	Descovy a rifabutinu, rifampicinu
Rifapentin	Současné podávání rifampicinu, rifabutinu a rifapentinu, které jsou všechny induktory P-gp, může snižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence.	nebo rifapentinu se nedoporučuje.
Léčivé přípravky proti viru hepatitidy C
Boceprevir	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání s boceprevirem
Telaprevir	složkou přípravku Descovy.	nebo telaprevirem může nežádoucím způsobem ovlivnit intracelulární aktivaci a klinickou antivirovou účinnost tenofovir-alafenamidu, a proto se současné podávání přípravku Descovy a bocepreviru nebo telapreviru nedoporučuje.
Ledipasvir (90 mg jednou	Ledipasvir:	Není nutná žádná úprava dávky
denně)/ sofosbuvir (400 mg	AUC: T 79 %	ledipasviru nebo sofosbuviru;
jednou denně), emtricitabin	Cmax: T 65 %	dávka příprakvu Descovy se řídí
(200 mg jednou denně)/	Cmin: T 93 %	podle současně podávaného
tenofovir-alafenamid (10 mg		antiretrovirotika (viz bod 4.2).
jednou denně)2	Sofosbuvir: AUC: T 47 % Cmax: T 29 % Metabolit sofosbuviru GS-331007: AUC: T 48 % C : -M- max Cmin: T 66 % Emtricitabin: AUC: m C : M max Cmin: M Tenofovir-alafenamid: AUC: m C : M v^max*

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C • 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
Ledipasvir (90 mg jednou denně)/ sofosbuvir (400 mg jednou denně), emtricitabin (200 mg jednou denně)/ tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně)3	Ledipasvir: AUC: ~ C : -M- v^max* C : m v-/mini Sofosbuvir: AUC: m C : M v^max* Metabolit sofosbuviru GS-331007: AUC: m C : M v^max* C : m v^min* Emtricitabin: AUC: m C : M v^max* Cmin: M Tenofovir-alafenamid: AUC: t 32 % C : M v^max*	Není nutná žádná úprava dávky ledipasviru nebo sofosbuviru; dávka přípravku Descovy se řídí podle současně podávaného antiretrovirotika (viz bod 4.2).
ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory HIV proteáz
Atazanavir/kobicistat (300 mg/150 mg jednou denně)	Tenofovir-alafenamid: AUC: t 75 % Cmax: t 80 % Atazanavir: AUC: m C : M v^max* C : m v^min*	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
Atazanavir/ritonavir (300/100 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg)	Tenofovir-alafenamid: AUC: t 91 % Cmax: t 77 % Atazanavir: AUC: m C : M max Cmin:	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
Darunavir/kobicistat (800/150 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně)4	T enofovir-alafenamid: AUC: m C : M max Tenofovir: AUC: t 224 % Cmax: t 216 % Cmin: t 221 % Darunavir: AUC: m C : M max Cmin: M	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
Darunavir/ritonavir (800/100 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně)	T enofovir-alafenamid: AUC: ~ c : ^ v^max* Tenofovir: AUC: T 105 % Cmax: T 142 % Darunavir: AUC: ~ C : m '■^max* C : m v^mm*	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
Lopinavir/ritonavir (800/200 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně)	Tenofovir-alafenamid: AUC: T 47 % Cmax: T 119 % Lopinavir: AUC: m C : -M- max Cmin:	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
T ipranavir/ritonavir	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Tiprinavir/ritonavir indukují P-gp. Předpokládá se, že při použití tipranaviru/ritonaviru v kombinaci s přípravkem Descovy se expozice tenofovir alafenamidu snižuje.	Současné podávání s přípravkem Descovy se nedoporučuje.
Jiné inhibitory proteázy	Účinek není známý.	Nejsou k dispozici žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování při současném podávání s jinými inhibitory proteáz.
Jiná HIV antiretrovirotika
Dolutegravir (50 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně)2	T enofovir-alafenamid: AUC: m C : M max Dolutegravir: AUC: m C : M max C : m v^mm*	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/25 mg jednou denně.
Rilpivirin (25 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně)	Tenofovir-alafenamid: AUC: m C : M max Rilpivirin: AUC: m C : M max Cmin:	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/25 mg jednou denně.
Efavirenz (600 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (40 mg jednou denně)4	Tenofovir-alafenamid: AUC: i 14 % Cmax: i 22 %	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/25 mg jednou denně.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
Maravirok Nevirapin Raltegravir	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Neočekává se, že expozice tenofovir-alafenamidu bude ovlivněna maravirokem, nevirapinem nebo raltegravirem, ani se neočekává, že ovlivní metabolické a exkreční cesty, které jsou relevantní pro maravirok, nevirapin nebo raltegravir.	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/25 mg jednou denně.
ANTIKONVULZÍVA
Oxkarbazepin Fenobarbital Fenytoin	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Současné podávání oxkarbazepinu, fenobarbitalu nebo fenytoinu, které jsou všechny induktory P-gp, může snižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence.	Současné podávání oxkarbazepinu, fenobarbitalu nebo fenytoinu s přípravkem Descovy se nedoporučuje.
Karbamazepin (titrovaný od 100 mg do 300 mg dvakrát denně), emtricitabin/tenofovir-alafenamid (200 mg/25 mg jednou denně)4,5	Tenofovir-alafenamid: AUC: | 55 % Cmax: 4 57 % Současné podávání karbamazepinu, který je induktorem P-gp, snižuje plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence.	Současné podávání karbamazepinu s přípravkem Descovy se nedoporučuje.
ANTIDEPRESIVA
Sertralin (50 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně)2	Tenofovir-alafenamid: AUC: ~ C : ^ max Sertralin: AUC: t 9 % Cmax: t 14 %	Není nutná žádná úprava dávky sertralinu; dávka přípravku Descovy se řídí podle současně podávaného antiretrovirotika (viz bod 4.2).
ROSTLINNÉ PŘÍPRA VKY
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Současné podávání třezalky tečkované, která je induktorem P-gp, může snižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence.	Současné podávání přípravku Descovy s třezalkou tečkovanou se nedoporučuje
IMUNOS UPRESIVA
Cyklosporin	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy.	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
	Současné podávání cyklosporinu, který je silným inhibitorem P-gp, může zvyšovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C • 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Perorálně podávaný midazolam	Midazolam:	Není nutná žádná úprava dávky
(2,5 mg jednou denně), tenofovir-	AUC: ~	midazolamu; dávka přípravku
alafenamid (25 mg jednou denně)	C : ^ v^max*	Descovy se řídí podle současně
Intravenózně podávaný	Midazolam:	podávaného antiretrovirotika (viz
midazolam (jednou denně),	AUC: ~	bod 4.2).
tenofovir-alafenamid (25 mg	C : ^ max
jednou denně)

1    V případě, že j sou k dispozici údaj e ze studií lékových interakcí.

2    Studie provedená s použitím tablet s fixní kombinací elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu.

3    Studie provedená s použitím tablet s fixní kombinací emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-alafenamidu.

4    Studie provedená s přípravkem Descovy.

5    Emtricitabin/tenofovir-alafenamid byl v této studii užíván s jídlem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné dostatečné a dobře kontrolované studie přípravku Descovy nebo jeho složek u těhotných žen. Údaje o podávání tenofovir-alafenamidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1 000 exponovaných ukončených těhotenství) však nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ve spojení s emtricitabinem.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky emtricitabinu s ohledem na parametry fertility, těhotenství, fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Studie tenofovir-alafenamidu na zvířatech neprokázaly žádné škodlivé účinky na parametry fertility, těhotenství nebo fetální vývoj (viz bod 5.3).

Přípravek Descovy se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se tenofovir-alafenamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Emtricitabin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování tenofoviru do mateřského mléka.

Informace o účincích emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Proto se přípravek Descovy během kojení nemá podávat.

Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti.

Fertilita

O účincích přípravku Descovy na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu na páření nebo parametry fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být informováni o tom, že při léčbě přípravkem Descovy byly zaznamenány stavy závratí.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z bezpečnostních dat napříč všemi studiemi fáze II a III, ve kterých dostávalo 2 832 pacientů infikovaných HIV-1 léčivé přípravky obsahující emtricitabin a tenofovir-alafenamid. V klinických studiích s 866 dosud neléčenými dospělými pacienty, kteří dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-alafenamid (ve formě fumarátu) 10 mg (E/C/F/TAF), byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky průjem (7 %), nauzea (10 %) a bolest hlavy (6 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v tabulce 3 jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 3: Tabulkový seznam nežádoucích účinků¹

Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté:	anemie2
Psychiatrické poruchy
Časté:	abnormální sny
Poruchy nervového systému
Časté:	bolest hlavy, závratě
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	nauzea
Časté:	průjem, zvracení, bolest břicha, flatulence
Méně časté:	dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	vyrážka
Méně časté:	angioedém2,3, svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté:	artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté:	únava

¹    S výjimkou angioedému a anemie (viz poznámky pod čarou 2 a 3) byly všechny nežádoucí účinky identifikovány na základě klinických studií s přípravky obsahujícími F/TAF. Frekvence byly odvozeny z klinických studií fáze IH

s 48 týdnů trvající léčbou E/C/F/TAF u 866 dosud neléčených dospělých pacientů (Gs-US-292-0104 a GS-US-292-0111).

²    Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích s přípravky obsahujícími F/TAF, ale byl identifikován v klinických studiích během postmarketingového sledování u emtricitabinu při jeho použití s jinými antiretrovirotiky.

³    Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování u emtricitabinu, avšak

v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů pozorován nebyl. Kategorie frekvence méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1 563).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení léčby CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Změny lipidových parametrů

U obou léčebných skupin s tenofovir-alafenamid-fumarátem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem bylo v týdnu 48 pozorováno zvýšení oproti výchozímu stavu při vyšetření lipidových parametrů nalačno, jako je celkový cholesterol, LDL-cholesterol a HDL cholesterol, a triacylglyceroly. Medián zvýšení oproti výchozímu stavu byl v týdnu 48 vyšší u parametrů ve skupině s E/C/F/TAF v porovnání se skupinou elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu) 245 mg (E/C/F/TDF) (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami u celkového cholesterolu nalačno, přímého LDL a HDL cholesterolu a triacylglycerolů). Medián (Q1, Q3) změny oproti výchozímu stavu v poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu v týdnu 48 byl 0,1 (-0,3; 0,5) ve skupině s E/C/F/tAf a 0,0 (-0,5; 0,4) ve skupině s přípravkem E/C/F/TDF (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu byla hodnocena po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US-292-0106), ve které dosud neléčení pediatričtí pacienti ve věku od 12 do < 18 let infikovaní HIV-1 dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. Bezpečnostní profil emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu podávaného s elvitegravirem a kobicistatem u 50 dospívajících pacientů byl podobný jako u dospělých (viz bod 5.1).

Další zvláštní populace pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu byla hodnocena po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US-292-0112), v níž u 248 pacientů infikovaných HIV-1, kteří buď dosud nebyli léčeni (n = 6) nebo byli virologicky suprimovaní (n = 242), s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaultovy metody [eGFRc_G]:

30-69 ml/min), dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. Bezpečnostní profil u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byl podobný jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.1).

Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV

Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací byla hodnocena u přibližně 70 pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV, kteří současně dostávali léčbu HIV v otevřené klinické studii (GS-US-292-1249). Na základě této omezené zkušenosti se bezpečnostní profil přípravku Descovy u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV zdá být podobný tomu u pacientů s monoinfekcí HIV-1 (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8). Léčba předávkování přípravkem Descovy sestává z celkových podpůrných opatření, zahrnujících monitorování základních životních funkcí a rovněž sledování klinického stavu pacienta.

Emtricitabin může být odstraněn hemodialýzou, při které se odstraní přibližně 30 % dávky emtricititabinu během 3hodinové dialýzy, pokud je zahájena do 1,5 hodiny od podání emtricitabinu. Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Není známo, zda může být emtricitabin nebo tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. AtC kód: J05AR17.

Mechanismus účinku

Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog 2-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí reverzní transkriptázy (RT) HIV, což vede k ukončení řetězce DNA. Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonoamidátovéproléčivo tenofoviru (analog 2’-deoxyadenosin-monofosfátu). Tenofovir-alafenamid proniká do buněk a v důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxyl-fumarát při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) nebo dalších cílových buňkách HIV zahrnujících lymfocyty a makrofágy. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA působením HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA.

Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Antivirová aktivita in vitro

Emtricitabin a tenofovir-alafenamid vykazovaly v buněčné kultuře synergickou antivirovou aktivitu. Nebyl pozorován žádný antagonismus, pokud byl emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid kombinován s jinými antiretrovirotiky.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčné linii MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50 % účinek (EC₅₀) pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 pM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,007 až 0,075 pM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,007 až 1,5 pM).

Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+-T lymfocytech. Hodnoty EC₅₀ pro tenofovir-alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a

G (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nM).

Rezistence

In vitro

Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT.

Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT.

Dosud neléčení pacienti

Ve sdružené analýze pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky a užívali emtricitabin a tenofovir-alafenamid (10 mg) podávaný s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací ve studiích GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 a GS-US-292-0102, byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s hladinou HIV-1 RNA > 400 kopií/ml při potvrzeném virologickém selhání, v týdnu 48 nebo v době předčasného ukončení podávání hodnoceného léku. Do týdne 48 byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací spojených s rezistencí na emtricitabin, tenofovir-alafenamid nebo elvitegravir u izolátů HIV-1 od 7 ze 14 pacientů s hodnotitelnými genotypovými daty z párových výchozích izolátů a izolátů po selhání léčby E/C/F/TAF (7 z 978 pacientů [0,7 %]) v porovnání se 7 z 15 izolátů po selhání léčby od pacientů ve skupině E/C/F/TDF (7 z 925 pacientů [0,8 %]). U pacientů ve skupině E/C/F/TAF byly mutace, které se nově objevily, M184V/I (n = 7) a K65R (n = 1) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 1) v integráze. U pacientů ve skupině E/C/F/TDF byly mutace, které se objevily, M184V/I (n = 7) a K65R (n = 2) v RT a E92E/Q (n = 3) a Q148R (n = 2) v integráze.

U všech izolátů HIV-1 od pacientů z obou léčebných skupin, u kterých se vyvinuly mutace v integráze rezistentní na elvitegravir, se vyvinuly také mutace v RT rezistentní na emtricitabin.

Zkřížená rezistence u dosud neléčených nebo virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

Mutace K65R a K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin.

HIV-1 rezistentní na multinukleosidy s mutací T69S zahrnující dvojitou inzerci nebo s komplexem mutací Q151M zahrnující mutaci K65R vykazoval sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid.

Klinické údaje

U pacientů dosud neléčených přípravkem Descovy nejsou k dispozici žádné studie bezpečnosti a účinnosti.

Klinická účinnost přípravku Descovy byla stanovena na základě studií prováděných s emtricitabinem a tenofovir-alafenamidem podávanými s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací E/C/F/TAF.

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1

Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu buď emtricitabinem 200 mg a tenofovir-alafenamidem 10 mg (n = 866) jednou denně, nebo emtricitabinem 200 mg + tenofovir-disoproxylem (ve formě fumarátu) 245 mg (n = 867) jednou denně, přičemž oba jsou podávány spolu s elvitegravirem 150 mg + kobicistatem 150 mg ve formě tablet s fixní kombinací. Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí: 18 - 76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Devatenáct procent pacientů byli Hispánci/Latinoameričané. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 log_J0 kopií/ml (rozmezí: 1,3-7,0) a 23 % pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií/ml. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 427 buněk/mm³ (rozmezí: 0-1 360) a 13 % pacientů mělo počet CD4+ buněk < 200 buněk/mm³.

Při srovnání s E/C/F/TDF splnila kombinace E/C/F/TAF kritéria pro noninferioritu při dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Sdružené virologické výsledky studií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v týdnu 48^ab

	E/C/F/TAF	E/C/F/TDFe
	(n = 866)	(n = 867)
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	92 %	90 %
Rozdíl mezi léčbami	2,0 % (95 % CI: -0,7 % až 4,7 %)
HIV-1 RNA > 50 kopií/mlc	4 %	4 %
v Žádná virologická data v týdnu 48	4 %	6 %
Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtíd	1 %	2 %
Studijní léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/ml)e	2 %	4 %
Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě	1 %	< 1 %
Podíl (%) pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle podskupiny
Věk
< 50 let	716/777 (92 %)	680/753 (90 %)
> 50 let	84/89 (94 %)	104/114 (91 %)
Pohlaví
Muž	674/733 (92 %)	673/740 (91 %)
Žena	126/133 (95 %)	111/127 (87 %)
Rasa
Černošská	197/223 (88 %)	177/213 (83 %)
Jiná než černošská	603/643 (94 %)	607/654 (93 %)
Výchozí virová zátěž < 100 000 kopií/ml > 100 000 kopií/ml	629/670 (94 %) 171/196 (87 %)	610/672 (91 %) 174/195 (89 %)
Výchozí počet CD4+ buněk < 200 buněk/mm3	96/112 (86 %)	104/117 (89 %)
> 200 buněk/mm3	703/753 (93 %)	680/750 (91 %)
HIV-1 RNA < 20 kopií/ml	84,4 %	84,0 %
Rozdíl mezi léčbami	0,4 % (95 % CI: -3,0 % až 3,8 %)

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát a Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně).

b V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA (< 100 000 kopií/ml, > 100 000 kopií/ml až < 400 000 kopií/ml nebo > 400 000 kopií/ml), podle počtu CD4+ buněk (< 50 buněk/pl, 50-199 buněk/pl nebo > 200 buněk/pl) a podle regionu (USA nebo mimo USA).

c Zařazení pacienti, kteří měli > 50 kopií/ml v týdnu 48; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž > 50 kopií/ml. d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. e Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu v týdnu 48 bylo 230 buněk/mm³ u pacientů užívajících emtricitabin a tenofovir-alafenamid a 211 buněk/mm3 u pacientů užívajících emtricitabin a tenofovir-disoproxyl ffumarát (p = 0,024).

Klinická účinnost přípravku Descovy u dosud neléčených pacientů byla stanovena na základě studie prováděné s emtricitabinem a tenofovir-alafenamidem (10 mg) podávanými s darunavirem (800 mg) a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací (D/C/F/TAF). Ve studii GS-US-299-0102 byli pacienti randomizováni v poměru 2:1 buď pro fixní kombinaci D/C/F/TAF jednou denně (n = 103), nebo pro darunavir a kobicistat a emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát jednou denně (n = 50). Podíly pacientů s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a < 20 kopií/ml jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Virologické výsledky studie GS-US-299-0102 v týdnu 24 a 48^a

	Týden 24		Týden 48
	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, kobicistat a emtricitabin/tenofovir disoproxyl-fumarát (n = 50)	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, kobicistat a emtricitabin/tenofovir disoproxyl-fumarát (n = 50)
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	75 %	74 %	77 %	84 %
Rozdíl mezi léčbami	3,3% (95% CI: -11,4% až 18,1 %)		-6,2 % (95% CI: -19,9 % až 7,4 %)
HIV-1 RNA > 50 kopií/mlb	20 %	24 %	16 %	12 %
Žádná virologická data v týdnu 48	5 %	2 %	8 %	4 %
Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtíc	1 %	0	1 %	2 %
Studijní léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/mld	4 %	2 %	7 %	2 %
Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě	0	0	0	0
HIV-1 RNA < 20 kopií/ml	55 %	62 %	63 %	76%
Rozdíl mezi léčbami	-3,5 % (95% CI: -19,8 % až 12,7 %)		-10,7 % (95% CI: -26,3 % až 4,8 %)

D/C/F/TAF = darunavir/kobicistat/emtricitabm/tenofovir-alafenamid a Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně).

b Zařazení pacienti, kteří měli > 50 kopií/ml v týdnu 48; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž > 50 kopií/ml. c Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresí

Ve studii GS-US-311-1089 byla hodnocena bezpečnost a účinnost převodu z emtricitabinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu na přípravek Descovy při zachování užívání třetí antiretrovirotické látky v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (n = 663). Pacienti museli být před vstupem do studie stabilně suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) na svém výchozím režimu po dobu minimálně 6 měsíců a museli mít HIV-1 bez mutací rezistentních na emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid. Pacienti byli ve výchozím stavu randomizováni v poměru 1:1 buď k převodu na přípravek Descovy (n = 333), nebo k setrvání na výchozím režimu obsahujícím emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 330). Pacienti byli stratifikovaní podle třídy třetí látky, kterou obsahoval jejich předchozí režim léčby. Ve výchozím stavu dostávalo 46 % pacientů emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát v kombinaci s posíleným IP a 54 % pacientů dostávalo emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát v kombinaci s neposílenou třetí látkou.

Výsledky léčby ve studii GS-US-311-1089 za 48 týdnů jsou uvedeny v Tabulce 6.

Tabulka 6: Virologické výsledky studie GS-US-311-1089 v týdnu 48^a

	Režim s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem (n = 333)	Výchozí režim (n = 330)
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	94 %	93 %
Rozdíl mezi léčbami	1,3 % (95 % CI: -2,5 % až 5,1 %)
HIV-1 RNA > 50 kopií/mlb	< 1 %	2 %
Žádná virologická data v týdnu 48	5 %	5 %
Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtíc	2 %	1 %
Studijní léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/mld	3 %	5 %
Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě	< 1 %	0
Podíl (%) pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle předchozího režimu léčby
Posílené IP	142/155 (91,6 %)	140/151 (92,7 %)
Jiné třetí látky	172/178 (96,6 %)	167/179 (93,3 %)

IP = inhibitor proteáz

a Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně).

b Zařazení pacienti, kteří měli > 50 kopií/ml v týdnu 48; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž > 50 kopií/ml. c Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Pacienti infikovaní HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin Ve studii GS-US-292-0112 byla hodnocena účinnost a bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v otevřené klinické studii, v níž 242 pacientů infikovaných HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFRc_G: 30-69 ml/min) bylo převedeno na emtricitabin a tenofovir-alafenamid (10 mg) podávané s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Pacienti byli virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu minimálně 6 měsíců před přechodem.

Průměrný věk byl 58 let (rozmezí: 24-82), s 63 pacienty (26 %), kteří byli ve věku > 65 let. Sedmdesát devět procent byli muži, 63 % byli běloši, 18 % byli černoši a 14 % byli Asiaté. Třináct procent pacientů bylo identifikováno jako Hispánci/Latinoameričané. Ve výchozím stavu byl medián eGFR 56 ml/min a 33 % pacientů mělo eGFR 30 až 49 ml/min. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 664 buněk/mm³ (rozmezí 126-1 813). V týdnu 48 si 92 % (222/242 pacientů) udrželo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po přechodu na emtricitabin a tenofovir-alafenamid podávané s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Tři pacienti měli v týdnu 48 virologické selhání.

Změny v parametrech kostní minerální denzity

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval emtricitabin+tenofovir-alafenamid podávaný s elvitegravirem a kobicistatem nebo darunavirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací menší snížení kostní minerální denzity (BMD; podle analýzy měření proximálního konce femuru a lumbální páteře metodou rentgenové absorbometrie s duální energií [DXA]) v porovnání s přípravkem E/C/F/TDF nebo darunavirem, kobicistatem, emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem po 48 týdnech léčby. Malá zlepšení BMD byla zaznamenána ve 48. týdnu po převodu na režim obsahující emtricitabin a tenofovir-alafenamid z režimu obsahujícího TDF v porovnání s pokračováním režimu obsahujícího TDF.

Změny v parametrech renální funkce

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval emtricitabin+tenofovir-alafenamid podávaný s elvitegravirem a kobicistatem nebo darunavirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací nižší dopad na renální bezpečnostní parametry (podle měření eGFR_CG, poměru bílkoviny a kreatininu v moči a poměru albuminu a kreatininu v moči) v porovnání s přípravkem E/C/F/TDF nebo darunavirem a kobicistatem a emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem po 48 týdnech léčby (viz také bod 4.4).

Pediatrická populace

Ve studii GS-US-292-0106 byla hodnocena účinnost, bezpečnost a farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v otevřené studii, v níž byl podáván 50 dosud neléčeným dospívajícím pacientům infikovaným HIV-1, emtricitabin a tenofovir-alafenamid (10 mg) s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Pacienti měli průměrný věk 15 let (rozmezí: 12-17),

56 % byly ženy, 12 % Asiaté a 88 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián hladiny plazmatické HIV-1 RNA 4,7 logio kopií/ml, medián počtu CD4+ buněk byl 456 buněk/mm³ (rozmezí: 95-1 110) a medián CD4+% byl 23 % (rozmezí: 7— 45 %>). Celke^n 22 % ^nělo výchozí plaz^natickou hladinu HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml. Ve 48 týdnech 92 % (46/50) dosáhlo hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což byla míra odpovědi podobná jako ve studiích s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1. Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu v týdnu 48 bylo 224 buněk/mm3. Do týdne 48 nebyla zjištěna nově vzniklá rezistence na E/C/F/TAF.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Descovy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Po podání více perorálních dávek emtricitabinu 20 subjektům infikovaným HIV-1 byly maximální (průměr ± SD) plazmatické koncentrace emtricitabinu (C_max) v ustáleném stavu 1,8 ± 0,7 pg/ml a plocha pod křivkou plazmatická koncentrace-čas během 24hodinového dávkovacího intervalu (AUC) byla 10,0 ± 3,1 pg^h/ml. Průměrná minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu za 24 hodin po podání dávky byla rovna nebo vyšší než průměrná in vitro hodnota IC90 pro aktivitu anti-HIV-1.

Pokud byl emtricitabin podáván spolu s jídlem, systémová expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna.

Po podání jídla byly u zdravých subjektů pozorovány maximální plazmatické koncentrace přibližně za 1 hodinu po podání dávky tenofovir-alafenamidu podaného jako F/TAF (25 mg) nebo E/C/F/TAF (10 mg). Průměrné hodnoty C_max a AUC_last, (průměr ± SD) při podání s jídlem po jedné dávce tenofovir-alafenamidu 25 ml podávaného v přípravku Descovy byly 0,21 ± 0,13 pg^h/ml a 0,25 ± 0,11 pg^h/ml, v uvedeném pořadí. Průměrné hodnoty C_max a AUC_last po jedné dávce 10 mg tenofovir-alafenamidu podaného jako E/C/F/TAF byly 0,21 ± 0,10 pg/ml a 0,25 ± 0,08 pg^h/ml.

Oproti stavu nalačno vedlo podání tenofovir-alafenamidu s tučným jídlem (přibližně 800 kcal, 50 % tuku) ke snížení C_max (15-37 %) tenofovir-alafenamidu a zvýšení AUC_last (17-77 %).

Distribuce

Vazba emtricitabinu na lidské proteiny plazmy byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí 0,02-200 pg/ml. Při maximální koncentraci v plazmě byl průměrný poměr koncentrací v plazmě ku koncentracím v krvi ~ 1,0 a průměrný poměr koncentrací ve spermatu ku koncentracím v plazmě byl ~ 4,0.

In vitro vazba tenofoviru na lidské plazmatické proteiny je < 0,7 % a je nezávislá na koncentraci v rozmezí 0,01-25 pg/ml. Ex vivo vazba tenofovir-alafenamidu na lidské plazmatické proteiny u vzorků získaných během klinických studií byla přibližně 80 %.

Biotransformace

Studie in vitro naznačují, že emtricitabin není inhibitorem enzymů lidského CYP. Po podání [¹⁴C]emtricitabinu se celá dávka emtricitabinu vyloučila močí (~ 86 %) a stolicí (~ 14 %). 13 % dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři možné metabolity. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (~ 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (~ 4 % dávky). Nebyly identifikovány žádné jiné metabolity.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální dávky. In vitro studie prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir (hlavní metabolit) katepsinem A v PBMC (zahrnujících lymfocyty a dalších cílové buňky HIV) a makrofázích; a karboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován v buňkách na tenofovir (hlavní metabolit), který je fosforylován na aktivní metabolit tenofovir-difosfát. V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu (podávaného spolu s emtricitabinem, elvitegravirem a kobicistatem) k > 4násobně vyšším koncentracím tenofovir-difosfátu v PBMC a o > 90 % nižším koncentracím tenofoviru v plazmě v porovnání s perorální dávkou 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) (podávaného spolu s emtricitabinem, elvitegravirem a kobicistatem).

In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4. Po současném podání se středně silným induktorem CYP3A efavirenzem nebyla testovaná expozice tenofovir-alafenamidu významně ovlivněna. Po podání tenofovir-alafenamidu vykázala plazmatická [¹⁴C]-radioaktivita profil závislý na čase s tenofovir-alafenamidem jako hojně zastoupenou sloučeninou v úvodních několika hodinách a kyselinou močovou ve zbývajícím časovém období.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky eliminované v moči. Tenofovir-alafenamid je eliminován hlavně po metabolismu na tenofovir. Tenofovir-alafenamid a tenofovir mají medián poločasu v plazmě 0,51 a 32,37 hodin, v uvedeném pořadí. Tenofovir je eliminován z těla ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Věk, pohlaví a etnikum

U emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu věku, pohlaví nebo etnického původu.

Pediatrická populace

Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu (podávaného spolu s elvitegravirem a kobicistatem) dosažené u 24 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let, kteří dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid spolu s elvitegravirem a kobicistatem ve studii GS-US-292-0106, byly podobné expozicím dosaženým u dosud neléčených dospělých (Tabulka 7).

Tabulka 7: Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u dospívajících a dospělých dosud neléčených antiretrovirotiky

	Dospívající			Dospělí
	FTCa	TAFb	TFVb	FTCa	TAFc	TFV°
AUCtau (ng^h/ml)	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
C v-,max (ng/ml)	2 265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2 056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
Ctau (ng/ml)	102,4 (38,9)b	N/A	10,0 (19,6)	95,2 (46,7)	N/A	10,6 (28,5)

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid-fumarát FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir N/A = není použitelné Data jsou uvedena jako průměr (%CV).

a n = 24 dospívajících (GS-US-292-0106); n = 19 dospělých (GS-US-292-0102) b n = 23 dospívajících (GS-US-292-0106, populační farmakokinetická analýza)

c n = 539 (TAF) nebo 841 (TFV) dospělých (GS-US-292-0111 a GS-US-292-0104, populační farmakokinetická analýza) Porucha funkce ledvin

Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty se těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná CrCl > 15, ale < 30 ml/min) ve studiích s tenofovir-alafenamidem. Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o tenofovir-alafenamidu u pacientů s odhadovanou CrCl < 15 ml/min. Průměrná systémová expozice emtricitabinu byla vyšší u pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) (33,7 pg^h/ml) než u pacientů s normální funkcí ledvin (11,8 pg^h/ml).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u subjektů s poruchou funkce jater, nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater by měl být omezený. Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice tenofoviru u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater a u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování tenofovir-alafenamidu. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C podle Child-Pugha) na farmakokinetiku tenofovir-alafenamidu nebyl studován.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u pacientů se souběžnou infekcí HBV a/nebo HCV nebyla dostatečně vyhodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje u emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Bylo prokázáno, že emtricitabin má nízký kancerogenní potenciál u myší a potkanů.

Neklinické studie s tenofovir-alafenamidem u potkanů a psů odhalily, že kosti a ledviny jsou primárními cílovými orgány toxicity. Kostní toxicita byla pozorována jako snížená kostní minerální denzita u potkanů a psů při expozicích tenofoviru minimálně čtyřikrát vyšších než jaké jsou očekávány po podání přípravku Descovy. Minimální infiltrace histiocytů byla přítomna v oku psů, kterým byl podáván tenofovir-alafenamid a tenofovir v dávkách přibližně 4 a 17krát vyšších, v uvedeném pořadí, než jsou dávky očekávané po podání přípravku Descovy.

Tenofovir-alafenamid nevykazoval mutagenní ani klastogenní účinky v konvenčních testech genotoxicity.

Protože expozice tenofoviru u potkanů a myší po podání tenofovir-alafenamidu je oproti tenofovir-disoproxyl-fumarátu nižší, byly studie kancerogenity a perinatální a postnatální studie u potkanů provedeny pouze s tenofovir-disoproxyl-fumarátem. V konvenčních studiích kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity nebylo zjištěno žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, plodnost, březost nebo na parametry plodu. Ve studii perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxyl-fumarát snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol 3350 Mastek

Černý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem se závitem, s indukční těsnící vložkou obsahující 30 potahovaných tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel a polyesterovou vatu.

K dispozici jsou následující velikosti balení: 1 lahvička obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge CB216GT Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1099/001 EU/1/16/1099/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: {DD. měsíc RRRR}

10. DATUM REVIZE TEXTU {MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Descovy 200 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg a tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg..

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Modrá obdélníková potahovaná tableta o rozměrech 12,5 mm x 6,4 mm, na jedné straně tablety vyraženo „GSI“ a na druhé straně tablety „225“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Descovy v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami je indikován k léčbě dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) (viz body 4.2 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností minimálně 35 kg Přípravek Descovy by se měl podávat tak, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávka přípravku Descovy podle třetí látky v HIV léčebném režimu

Dávka přípravku	Třetí látka v HIV léčebném režimu (viz bod 4.5)
Descovy 200/10 mg1 jednou denně	Atazanavir s ritonavirem nebo kobicistatem Darunavir s ritonavirem nebo kobicistatem1 Lopinavir s ritonavirem
Descovy 200/25 mg jednou denně	Dolutegravir, efavirenz, maravirok, nevirapin, rilpivirin, raltegravir

¹ Přípravek Descovy 200/10 mg v kombinaci s darunavirem 800 mg a kobicistatem 150 mg podávaný ve formě tablety s fixní kombinací byl hodnocen u dosud neléčených pacientů, viz bod 5.1.

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Descovy a uplynulo méně než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Descovy a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Descovy a uplynulo více než 18 hodin od doby,

kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Descovy, má užít další tabletu.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Descovy (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U dospělých nebo dospívajících (ve věku minimálně 12 let a s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) s odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) > 30 ml/min není nutná úprava dávkování přípravku Descovy.

Podávání přípravku Descovy nemá být zahájeno u pacientů s odhadovanou CrCl < 30 ml/min, protože nejsou k dispozici údaje týkající se používání přípravku Descovy u této populace (viz body 5.1 a 5.2).

U pacientů, u kterých odhadovaná CrCl klesne pod 30 ml/min, má být léčba přípravkem Descovy ukončena (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Descovy. Přípravek Descovy nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován; z tohoto důvodu se používání přípravku Descovy nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Descovy u dětí ve věku do 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Descovy se má užívat perorálně, jednou denně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout, rozdrtit nebo dělit.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet preventivní opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Bezpečnost a účinnost přípravku Descovy u pacientů souběžně infikovaných HIV-1 a virem hepatitidy C (HCV) nebyla stanovena. Tenofovir-alafenamid působí proti viru hepatitidy B (HBV), ale jeho klinická účinnost proti tomuto viru je předmětem hodnocení, a dosud nebyla kompletně stanovena.

Přerušení léčby přípravkem Descovy může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Descovy, mají být pozorně klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby.

Přípravek Descovy nemá být podáván současně s léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu), lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl, používanými k léčbě infekce HBV.

Onemocnění jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Descovy u pacientů se závažnými poruchami jater nebyla stanovena (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšenou četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba kontrolovat v souladu se standardní praxí. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně účinkům nukleosidových analogů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipidemie). Tyto účinky jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování).

V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno účinkům nukleosidových a nukleotidových analogů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou terapii u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV léčených CART zahrnující emtricitabin byl hlášen syndrom imunitní reaktivace. Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení léčby CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis_ jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby.

HIV pacienti s prokázanými mutacemi

Přípravek Descovy by neměl být podáván HIV pacientům s prokázanou mutací K65R, kteří již užívali antiretrovirotika (viz bod 5.1).

Léčba trojkombinací nukleosidů

Byla hlášena vysoká míra virologického selhání a vzniku rezistence v časné fázi, když byl tenofovir disoproxyl-fumarát kombinován s lamivudinem a abakavirem stejně jako s lamivudinem a didanosinem v režimu s podáváním jednou denně. Stejné problémy je proto možné pozorovat, pokud je přípravek Descovy podáván se třetím nukleosidovým analogem.

Oportunní infekce

U pacientů, kterým je podáván přípravek Descovy nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou rozvinout oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod pečlivým klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají obtíže při pohybu.

Nefrotoxicita

Možné riziko nefrotoxicity vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru v důsledku dávkování tenofovir-alafenamidu nelze vyloučit (viz bod 5.3).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Současné podávání přípravku Descovy s některými antikonvulzivy (např. karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin), antimykobakteriálními přípravky (např. rifampicin, rifabutin, rifapentin), boceprevirem, telaprevirem, třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) a inhibitory proteázy (IP) HIV jinými než atazanavir, lopinavir a darunavir se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Přípravek Descovy nemá být podáván současně s léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu), emtricitabin, lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Přípravek Descovy nemá být podáván současně s léčivými přípravky, které obsahují tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu), emtricitabin, lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl.

Emtricitabin

In vitro a klinické farmakokinetické studie lékových interakcí prokázaly nízký potenciál interakcí zprostředkovaných CYP při podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky. Současné podávání emtricitabinu s léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit koncentrace emtricitabinu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které snižují renální funkci, mohou zvyšovat koncentrace emtricitabinu.

T enofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid je transportován P-glykoproteinem (P-gp) a proteinem rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistence protein, BCRP). Léčivé přípravky, které silně ovlivňují aktivitu P-gp a BCRP, mohou vést ke změnám absorpce tenofovir-alafenamidu. Přepokládá se, že léčivé přípravky, které indukují aktivitu P-gp (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital), snižují absorpci tenofovir-alafenamidu, což může mít za následek snížené plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a může to vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Descovy a vývoji rezistence. Přepokládá se, že současné podávání přípravku Descovy s jinými léčivými přípravky, které způsobují inhibici P-gp (např. kobicistat, ritonavir, cyklosporin), zvyšuje absorpci a plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu. Není známo, zda současné podávání přípravku Descovy a inhibitorů xanthinové oxidázy (např. febuxostat) může zvýšit systémovou expozici tenofoviru.

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6 in vitro. Není inhibitorem CYP3A4 in vivo. Tenofovir-alafenamid je substrátem OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribuce tenofovir-alafenamidu v těle může být ovlivněna aktivitou OATP1B1 a OATP1B3.

Další interakce

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem humánní uridin-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 in vitro. Není známo, zda je tenofovir-alafenamid inhibitorem jiných UGT enzymů. Emtricitabin nezpůsoboval inhibici glukuronidační reakce nespecifického substrátu UGT in vitro.

Interakce mezi složkami přípravku Descovy a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 2 (nárůst je označen “|”, snížení “j”, beze změny “^”). Popisované interakce jsou založeny na studiích provedených s přípravkem Descovy nebo se složkami přípravku Descovy jako jednotlivými látkami a/nebo s jejich kombinacemi, nebo se jedná o možné lékové interakce, ke kterým může dojít s přípravkem Descovy.

Tabulka 2: Interakce mezi jednotlivými složkami přípravku Descovy a jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C . 1 '-'max* '-'mm	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
ANTIINFEKTIVA
Antimykotika
Ketokonazol Itrakonazol	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Současné podávání ketokonazolu nebo itrakonazolu, které jsou silnými inhibitory P-gp, může zvyšovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu.	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
Flukonazol Isavukonazol	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Současné podávání flukonazolu nebo isavukonazolu může zvyšovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu.	Dávka přípravku Descovy se řídí podle současně podávaného antiretrovirotika (viz bod 4.2).
Antimykobakteriální přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C • 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
Rifabutin	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání přípravku
Rifampicin	složkou přípravku Descovy.	Descovy a rifabutinu, rifampicinu
Rifapentin	Současné podávání rifampicinu, rifabutinu a rifapentinu, které jsou všechny induktory P-gp, může snižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence.	nebo rifapentinu se nedoporučuje.
Léčivé přípravky proti viru hepatitidy C
Boceprevir	Nebyly studovány interakce s žádnou	Současné podávání s boceprevirem
Telaprevir	složkou přípravku Descovy.	nebo telaprevirem může nežádoucím způsobem ovlivnit intracelulární aktivaci a klinickou antivirovou účinnost tenofovir-alafenamidu, a proto se současné podávání přípravku Descovy a bocepreviru nebo telapreviru nedoporučuje.
Ledipasvir (90 mg jednou	Ledipasvir:	Není nutná žádná úprava dávky
denně)/ sofosbuvir (400 mg	AUC: T 79 %	ledipasviru nebo sofosbuviru;
jednou denně), emtricitabin	Cmax: T 65 %	dávka příprakvu Descovy se řídí
(200 mg jednou denně)/	Cmin: T 93 %	podle současně podávaného
tenofovir-alafenamid (10 mg		antiretrovirotika (viz bod 4.2).
jednou denně)2	Sofosbuvir: AUC: T 47 % Cmax: T 29 % Metabolit sofosbuviru GS-331007: AUC: T 48 % C : -M- max Cmin: T 66 % Emtricitabin: AUC: m C : M max Cmin: M Tenofovir-alafenamid: AUC: m C : M v^max*

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C • 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
Ledipasvir (90 mg jednou denně)/ sofosbuvir (400 mg jednou denně), emtricitabin (200 mg jednou denně)/ tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně)3	Ledipasvir: AUC: ~ C : -M- v^max* C : m v-/mini Sofosbuvir: AUC: m C : M v^max* Metabolit sofosbuviru GS-331007: AUC: m C : M v^max* C : m v^min* Emtricitabin: AUC: m C : M v^max* Cmin: M Tenofovir-alafenamid: AUC: t 32 % C : M v^max*	Není nutná žádná úprava dávky ledipasviru nebo sofosbuviru; dávka přípravku Descovy se řídí podle současně podávaného antiretrovirotika (viz bod 4.2).
ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory HIV proteáz
Atazanavir/kobicistat (300 mg/150 mg jednou denně)	Tenofovir-alafenamid: AUC: t 75 % Cmax: t 80 % Atazanavir: AUC: m C : M v^max* C : m v^min*	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
Atazanavir/ritonavir (300/100 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg)	Tenofovir-alafenamid: AUC: t 91 % Cmax: t 77 % Atazanavir: AUC: m C : M max Cmin:	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
Darunavir/kobicistat (800/150 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně)4	Tenofovir-alafenamid: AUC: m C : M max Tenofovir: AUC: t 224 % Cmax: t 216 % Cmin: t 221 % Darunavir: AUC: m C : M max Cmin: M	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
Darunavir/ritonavir (800/100 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně)	Tenofovir-alafenamid: AUC: m c : ^ v^max* Tenofovir: AUC: T 105 % Cmax: T 142 % Darunavir: AUC: ~ C : m '■^max* C : m v^mm*	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
Lopinavir/ritonavir (800/200 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně)	Tenofovir-alafenamid: AUC: T 47 % Cmax: T 119 % Lopinavir: AUC: ~ c : ^ max Cmin:	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
T ipranavir/ritonavir	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Tiprinavir/ritonavir indukují P-gp. Předpokládá se, že při použití tipranaviru/ritonaviru v kombinaci s přípravkem Descovy se expozice tenofovir alafenamidu snižuje.	Současné podávání s přípravkem Descovy se nedoporučuje.
Jiné inhibitory proteázy	Účinek není známý.	Nejsou k dispozici žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování při současném podávání s jinými inhibitory proteáz.
Jiná HIV antiretrovirotika
Dolutegravir (50 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně)2	Tenofovir-alafenamid: AUC: ~ C : -M- max Dolutegravir: AUC: m C : M max C : m v^mm*	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/25 mg jednou denně.
Rilpivirin (25 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně)	Tenofovir-alafenamid: AUC: m C : M max Rilpivirin: AUC: m C : M max Cmin:	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/25 mg jednou denně.
Efavirenz (600 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (40 mg jednou denně)4	Tenofovir-alafenamid: AUC: i 14 % Cmax: i 22 %	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/25 mg jednou denně.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
Maravirok Nevirapin Raltegravir	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Neočekává se, že expozice tenofovir-alafenamidu bude ovlivněna maravirokem, nevirapinem nebo raltegravirem, ani se neočekává, že ovlivní metabolické a exkreční cesty, které jsou relevantní pro maravirok, nevirapin nebo raltegravir.	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/25 mg jednou denně.
ANTIKONVULZÍVA
Oxkarbazepin Fenobarbital Fenytoin	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Současné podávání oxkarbazepinu, fenobarbitalu nebo fenytoinu, které jsou všechny induktory P-gp, může snižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence.	Současné podávání oxkarbazepinu, fenobarbitalu nebo fenytoinu s přípravkem Descovy se nedoporučuje.
Karbamazepin (titrovaný od 100 mg do 300 mg dvakrát denně), emtricitabin/tenofovir-alafenamid (200 mg/25 mg jednou denně)4,5	Tenofovir-alafenamid: AUC: | 55 % Cmax: 4 57 % Současné podávání karbamazepinu, který je induktorem P-gp, snižuje plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence.	Současné podávání karbamazepinu s přípravkem Descovy se nedoporučuje.
ANTIDEPRESIVA
Sertralin (50 mg jednou denně), tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně)2	Tenofovir-alafenamid: AUC: ~ C : ^ max Sertralin: AUC: t 9 % Cmax: t 14 %	Není nutná žádná úprava dávky sertralinu; dávka přípravku Descovy se řídí podle současně podávaného antiretrovirotika (viz bod 4.2).
ROSTLINNÉ PŘÍPRA VKY
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy. Současné podávání třezalky tečkované, která je induktorem P-gp, může snižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence.	Současné podávání přípravku Descovy s třezalkou tečkovanou se nedoporučuje
IMUNOS UPRESIVA
Cyklosporin	Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Descovy.	Doporučená dávka přípravku Descovy je 200/10 mg jednou denně.
	Současné podávání cyklosporinu, který je silným inhibitorem P-gp, může zvyšovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna ATTC C C ■ 1 ^ma» '-'min	Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Descovy
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Perorálně podávaný midazolam	Midazolam:	Není nutná žádná úprava dávky
(2,5 mg jednou denně), tenofovir-	AUC: ~	midazolamu; dávka přípravku
alafenamid (25 mg jednou denně)	C : ^ v^max*	Descovy se řídí podle současně
Intravenózně podávaný	Midazolam:	podávaného antiretrovirotika (viz
midazolam (jednou denně),	AUC: ~	bod 4.2).
tenofovir-alafenamid (25 mg	C : ^ max
jednou denně)

1    V případě, že j sou k dispozici údaje ze studií lékových interakcí.

2 Studie provedená s použitím tablet s fixní kombinací elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu.

3 Studie provedená s použitím tablet s fixní kombinací emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-alafenamidu.

4    Studie provedená s přípravkem Descovy.

5    Emtricitabin/tenofovir-alafenamid byl v této studii užíván s jídlem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné dostatečné a dobře kontrolované studie přípravku Descovy nebo jeho složek u těhotných žen. Údaje o podávání tenofovir-alafenamidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1 000 exponovaných ukončených těhotenství) však nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ve spojení s emtricitabinem.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky emtricitabinu s ohledem na parametry fertility, těhotenství, fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Studie tenofovir-alafenamidu na zvířatech neprokázaly žádné škodlivé účinky na parametry fertility, těhotenství nebo fetální vývoj (viz bod 5.3).

Přípravek Descovy se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se tenofovir-alafenamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Emtricitabin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování tenofoviru do mateřského mléka.

Informace o účincích emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Proto se přípravek Descovy během kojení nemá podávat.

Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti.

Fertilita

O účincích přípravku Descovy na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu na páření nebo parametry fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být informováni o tom, že při léčbě přípravkem Descovy byly zaznamenány stavy závratí.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z bezpečnostních dat napříč všemi studiemi fáze II a III, ve kterých dostávalo 2 832 pacientů infikovaných HIV-1 léčivé přípravky obsahující emtricitabin a tenofovir-alafenamid. V klinických studiích s 866 dosud neléčenými dospělými pacienty, kteří dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-alafenamid (ve formě fumarátu) 10 mg (E/C/F/TAF), byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky průjem (7 %), nauzea (10 %) a bolest hlavy (6 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v tabulce 3 jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 3: Tabulkový seznam nežádoucích účinků¹

Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté:	anemie2
Psychiatrické poruchy
Časté:	abnormální sny
Poruchy nervového systému
Časté:	bolest hlavy, závratě
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	nauzea
Časté:	průjem, zvracení, bolest břicha, flatulence
Méně časté:	dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	vyrážka
Méně časté:	angioedém2,3, svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté:	artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté:	únava

¹    S výjimkou angioedému a anemie (viz poznámky pod čarou 2 a 3) byly všechny nežádoucí účinky identifikovány na základě klinických studií s přípravky obsahujícími F/TAF. Frekvence byly odvozeny z klinických studií fáze IH

s 48 týdnů trvající léčbou E/C/F/TAF u 866 dosud neléčených dospělých pacientů (Gs-US-292-0104 a GS-US-292-0111).

²    Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích s přípravky obsahujícími F/TAF, ale byl identifikován v klinických studiích během postmarketingového sledování u emtricitabinu při jeho použití s jinými antiretrovirotiky.

³    Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování u emtricitabinu, avšak

v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů pozorován nebyl. Kategorie frekvence méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1 563).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení léčby CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Změny lipidových parametrů

U obou léčebných skupin s tenofovir-alafenamid-fumarátem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem bylo v týdnu 48 pozorováno zvýšení oproti výchozímu stavu při vyšetření lipidových parametrů nalačno, jako je celkový cholesterol, LDL-cholesterol a HDL cholesterol, a triacylglyceroly. Medián zvýšení oproti výchozímu stavu byl v týdnu 48 vyšší u parametrů ve skupině s E/C/F/TAF v porovnání se skupinou elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu) 245 mg (E/C/F/TDF) (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami u celkového cholesterolu nalačno, přímého LDL a HDL cholesterolu a triacylglycerolů). Medián (Q1, Q3) změny oproti výchozímu stavu v poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu v týdnu 48 byl 0,1 (-0,3; 0,5) ve skupině s E/C/F/tAf a 0,0 (-0,5; 0,4) ve skupině s přípravkem E/C/F/TDF (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu byla hodnocena po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US-292-0106), ve které dosud neléčení pediatričtí pacienti ve věku od 12 do < 18 let infikovaní HIV-1 dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. Bezpečnostní profil emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu podávaného s elvitegravirem a kobicistatem u 50 dospívajících pacientů byl podobný jako u dospělých (viz bod 5.1).

Další zvláštní populace pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu byla hodnocena po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US-292-0112), v níž u 248 pacientů infikovaných HIV-1, kteří buď dosud nebyli léčeni (n = 6) nebo byli virologicky suprimovaní (n = 242), s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaultovy metody [eGFRc_G]:

30-69 ml/min), dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. Bezpečnostní profil u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byl podobný jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.1).

Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV

Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací byla hodnocena u přibližně 70 pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV, kteří současně dostávali léčbu HIV v otevřené klinické studii (GS-US-292-1249). Na základě této omezené zkušenosti se bezpečnostní profil přípravku Descovy u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV zdá být podobný tomu u pacientů s monoinfekcí HIV-1 (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8). Léčba předávkování přípravkem Descovy sestává z celkových podpůrných opatření, zahrnujících monitorování základních životních funkcí a rovněž sledování klinického stavu pacienta.

Emtricitabin může být odstraněn hemodialýzou, při které se odstraní přibližně 30 % dávky emtricititabinu během 3hodinové dialýzy, pokud je zahájena do 1,5 hodiny od podání emtricitabinu. Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Není známo, zda může být emtricitabin nebo tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. AtC kód: J05AR17.

Mechanismus účinku

Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog 2-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí reverzní transkriptázy (RT) HIV, což vede k ukončení řetězce DNA. Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonoamidátovéproléčivo tenofoviru (analog 2’-deoxyadenosin-monofosfátu). Tenofovir-alafenamid proniká do buněk a v důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxyl-fumarát při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) nebo dalších cílových buňkách HIV zahrnujících lymfocyty a makrofágy. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA působením HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA.

Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Antivirová aktivita in vitro

Emtricitabin a tenofovir-alafenamid vykazovaly v buněčné kultuře synergickou antivirovou aktivitu. Nebyl pozorován žádný antagonismus, pokud byl emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid kombinován s jinými antiretrovirotiky.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčné linii MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50 % účinek (EC₅₀) pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 pM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,007 až 0,075 pM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,007 až 1,5 pM).

Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+-T lymfocytech. Hodnoty EC₅₀ pro tenofovir-alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a

G (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC₅₀ byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nM).

Rezistence

In vitro

Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT.

Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT.

Dosud neléčení pacienti

Ve sdružené analýze pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky a užívali emtricitabin a tenofovir-alafenamid (10 mg) podávaný s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací ve studiích GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 a GS-US-292-0102, byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s hladinou HIV-1 RNA > 400 kopií/ml při potvrzeném virologickém selhání, v týdnu 48 nebo v době předčasného ukončení podávání hodnoceného léku. Do týdne 48 byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací spojených s rezistencí na emtricitabin, tenofovir-alafenamid nebo elvitegravir u izolátů HIV-1 od 7 ze 14 pacientů s hodnotitelnými genotypovými daty z párových výchozích izolátů a izolátů po selhání léčby E/C/F/TAF (7 z 978 pacientů [0,7 %]) v porovnání se 7 z 15 izolátů po selhání léčby od pacientů ve skupině E/C/F/TDF (7 z 925 pacientů [0,8 %]). U pacientů ve skupině E/C/F/TAF byly mutace, které se nově objevily, M184V/I (n = 7) a K65R (n = 1) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 1) v integráze. U pacientů ve skupině E/C/F/TDF byly mutace, které se objevily, M184V/I (n = 7) a K65R (n = 2) v RT a E92E/Q (n = 3) a Q148R (n = 2) v integráze.

U všech izolátů HIV-1 od pacientů z obou léčebných skupin, u kterých se vyvinuly mutace v integráze rezistentní na elvitegravir, se vyvinuly také mutace v RT rezistentní na emtricitabin.

Zkřížená rezistence u dosud neléčených nebo virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

Mutace K65R a K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin.

HIV-1 rezistentní na multinukleosidy s mutací T69S zahrnující dvojitou inzerci nebo s komplexem mutací Q151M zahrnující mutaci K65R vykazoval sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid.

Klinické údaje

U pacientů dosud neléčených přípravkem Descovy nejsou k dispozici žádné studie bezpečnosti a účinnosti.

Klinická účinnost přípravku Descovy byla stanovena na základě studií prováděných s emtricitabinem a tenofovir-alafenamidem podávanými s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací E/C/F/TAF.

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1

Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu buď emtricitabinem 200 mg a tenofovir-alafenamidem 10 mg (n = 866) jednou denně, nebo emtricitabinem 200 mg + tenofovir-disoproxylem (ve formě fumarátu) 245 mg (n = 867) jednou denně, přičemž oba jsou podávány spolu s elvitegravirem 150 mg + kobicistatem 150 mg ve formě tablet s fixní kombinací. Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí: 18 - 76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Devatenáct procent pacientů byli Hispánci/Latinoameričané. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 log_J0 kopií/ml (rozmezí: 1,3-7,0) a 23 % pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií/ml. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 427 buněk/mm³ (rozmezí: 0-1 360) a 13 % pacientů mělo počet CD4+ buněk < 200 buněk/mm³.

Při srovnání s E/C/F/TDF splnila kombinace E/C/F/TAF kritéria pro noninferioritu při dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Sdružené virologické výsledky studií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v týdnu 48^ab

	E/C/F/TAF	E/C/F/TDFe
	(n = 866)	(n = 867)
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	92 %	90 %
Rozdíl mezi léčbami	2,0 % (95 % CI: -0,7 % až 4,7 %)
HIV-1 RNA > 50 kopií/mlc	4 %	4 %
v Žádná virologická data v týdnu 48	4 %	6 %
Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtíd	1 %	2 %
Studijní léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/ml)e	2 %	4 %
Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě	1 %	< 1 %
Podíl (%) pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle podskupiny
Věk
< 50 let	716/777 (92 %)	680/753 (90 %)
> 50 let	84/89 (94 %)	104/114 (91 %)
Pohlaví
Muž	674/733 (92 %)	673/740 (91 %)
Žena	126/133 (95 %)	111/127 (87 %)
Rasa
Černošská	197/223 (88 %)	177/213 (83 %)
Jiná než černošská	603/643 (94 %)	607/654 (93 %)
Výchozí virová zátěž < 100 000 kopií/ml > 100 000 kopií/ml	629/670 (94 %) 171/196 (87 %)	610/672 (91 %) 174/195 (89 %)
Výchozí počet CD4+ buněk < 200 buněk/mm3	96/112 (86 %)	104/117 (89 %)
> 200 buněk/mm3	703/753 (93 %)	680/750 (91 %)
HIV-1 RNA < 20 kopií/ml	84,4 %	84,0 %
Rozdíl mezi léčbami	0,4 % (95 % CI: -3,0 % až 3,8 %)

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát a Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně).

b V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA (< 100 000 kopií/ml, > 100 000 kopií/ml až < 400 000 kopií/ml nebo > 400 000 kopií/ml), podle počtu CD4+ buněk (< 50 buněk/pl, 50-199 buněk/pl nebo > 200 buněk/pl) a podle regionu (USA nebo mimo USA).

c Zařazení pacienti, kteří měli > 50 kopií/ml v týdnu 48; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž > 50 kopií/ml. d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. e Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu v týdnu 48 bylo 230 buněk/mm³ u pacientů užívajících emtricitabin a tenofovir-alafenamid a 211 buněk/mm3 u pacientů užívajících emtricitabin a tenofovir-disoproxyl ffumarát (p = 0,024).

Klinická účinnost přípravku Descovy u dosud neléčených pacientů byla stanovena na základě studie prováděné s emtricitabinem a tenofovir-alafenamidem (10 mg) podávanými s darunavirem (800 mg) a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací (D/C/F/TAF). Ve studii GS-US-299-0102 byli pacienti randomizováni v poměru 2:1 buď pro fixní kombinaci D/C/F/TAF jednou denně (n = 103), nebo pro darunavir a kobicistat a emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát jednou denně (n = 50). Podíly pacientů s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a < 20 kopií/ml jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Virologické výsledky studie GS-US-299-0102 v týdnu 24 a 48^a

	Týden 24		Týden 48
	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, kobicistat a emtricitabin/tenofovir disoproxyl-fumarát (n = 50)	D/C/F/TAF (n = 103)	Darunavir, kobicistat a emtricitabin/tenofovir disoproxyl-fumarát (n = 50)
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	75 %	74 %	77 %	84 %
Rozdíl mezi léčbami	3,3% (95% CI: -11,4% až 18,1 %)		-6,2 % (95% CI: -19,9 % až 7,4 %)
HIV-1 RNA > 50 kopií/mlb	20 %	24 %	16 %	12 %
Žádná virologická data v týdnu 48	5 %	2 %	8 %	4 %
Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtíc	1 %	0	1 %	2 %
Studijní léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/mld	4 %	2 %	7 %	2 %
Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě	0	0	0	0
HIV-1 RNA < 20 kopií/ml	55 %	62 %	63 %	76%
Rozdíl mezi léčbami	-3,5 % (95% CI: -19,8 % až 12,7 %)		-10,7 % (95% CI: -26,3 % až 4,8 %)

D/C/F/TAF = darunavir/kobicistat/emtricitabm/tenofovir-alafenamid a Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně).

b Zařazení pacienti, kteří měli > 50 kopií/ml v týdnu 48; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž > 50 kopií/ml. c Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresí

Ve studii GS-US-311-1089 byla hodnocena bezpečnost a účinnost převodu z emtricitabinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu na přípravek Descovy při zachování užívání třetí antiretrovirotické látky v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (n = 663). Pacienti museli být před vstupem do studie stabilně suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) na svém výchozím režimu po dobu minimálně 6 měsíců a museli mít HIV-1 bez mutací rezistentních na emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid. Pacienti byli ve výchozím stavu randomizováni v poměru 1:1 buď k převodu na přípravek Descovy (n = 333), nebo k setrvání na výchozím režimu obsahujícím emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 330). Pacienti byli stratifikovaní podle třídy třetí látky, kterou obsahoval jejich předchozí režim léčby. Ve výchozím stavu dostávalo 46 % pacientů emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát v kombinaci s posíleným IP a 54 % pacientů dostávalo emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát v kombinaci s neposílenou třetí látkou.

Výsledky léčby ve studii GS-US-311-1089 za 48 týdnů jsou uvedeny v Tabulce 6.

Tabulka 6: Virologické výsledky studie GS-US-311-1089 v týdnu 48^a

	Režim s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem (n = 333)	Výchozí režim (n = 330)
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	94 %	93 %
Rozdíl mezi léčbami	1,3 % (95 % CI: -2,5 % až 5,1 %)
HIV-1 RNA > 50 kopií/mlb	< 1 %	2 %
Žádná virologická data v týdnu 48	5 %	5 %
Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtíc	2 %	1 %
Studijní léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/mld	3 %	5 %
Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě	< 1 %	0
Podíl (%) pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle předchozího režimu léčby
Posílené IP	142/155 (91,6 %)	140/151 (92,7 %)
Jiné třetí látky	172/178 (96,6 %)	167/179 (93,3 %)

IP = inhibitor proteáz

a Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně).

b Zařazení pacienti, kteří měli > 50 kopií/ml v týdnu 48; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž > 50 kopií/ml. c Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Pacienti infikovaní HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin Ve studii GS-US-292-0112 byla hodnocena účinnost a bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v otevřené klinické studii, v níž 242 pacientů infikovaných HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFRc_G: 30-69 ml/min) bylo převedeno na emtricitabin a tenofovir-alafenamid (10 mg) podávané s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Pacienti byli virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu minimálně 6 měsíců před přechodem.

Průměrný věk byl 58 let (rozmezí: 24-82), s 63 pacienty (26 %), kteří byli ve věku > 65 let. Sedmdesát devět procent byli muži, 63 % byli běloši, 18 % byli černoši a 14 % byli Asiaté. Třináct procent pacientů bylo identifikováno jako Hispánci/Latinoameričané. Ve výchozím stavu byl medián eGFR 56 ml/min a 33 % pacientů mělo eGFR 30 až 49 ml/min. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 664 buněk/mm³ (rozmezí 126-1 813). V týdnu 48 si 92 % (222/242 pacientů) udrželo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po přechodu na emtricitabin a tenofovir-alafenamid podávané s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Tři pacienti měli v týdnu 48 virologické selhání.

Změny v parametrech kostní minerální denzity

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval emtricitabin+tenofovir-alafenamid podávaný s elvitegravirem a kobicistatem nebo darunavirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací menší snížení kostní minerální denzity (BMD; podle analýzy měření proximálního konce femuru a lumbální páteře metodou rentgenové absorbometrie s duální energií [DXA]) v porovnání s přípravkem E/C/F/TDF nebo darunavirem, kobicistatem, emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem po 48 týdnech léčby. Malá zlepšení BMD byla zaznamenána ve 48. týdnu po převodu na režim obsahující emtricitabin a tenofovir-alafenamid z režimu obsahujícího TDF v porovnání s pokračováním režimu obsahujícího TDF.

Změny v parametrech renální funkce

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval emtricitabin+tenofovir-alafenamid podávaný s elvitegravirem a kobicistatem nebo darunavirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací nižší dopad na renální bezpečnostní parametry (podle měření eGFR_CG, poměru bílkoviny a kreatininu v moči a poměru albuminu a kreatininu v moči) v porovnání s přípravkem E/C/F/TDF nebo darunavirem a kobicistatem a emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem po 48 týdnech léčby (viz také bod 4.4).

Pediatrická populace

Ve studii GS-US-292-0106 byla hodnocena účinnost, bezpečnost a farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v otevřené studii, v níž byl podáván 50 dosud neléčeným dospívajícím pacientům infikovaným HIV-1, emtricitabin a tenofovir-alafenamid (10 mg) s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Pacienti měli průměrný věk 15 let (rozmezí: 12-17),

56 % byly ženy, 12 % Asiaté a 88 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián hladiny plazmatické HIV-1 RNA 4,7 logio kopií/ml, medián počtu CD4+ buněk byl 456 buněk/mm³ (rozmezí: 95-1 110) a medián CD4+% byl 23 % (rozmezí: 7- 45 %>). Celke^n 22 % ^nělo výchozí plaz^natickou hladinu HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml. Ve 48 týdnech 92 % (46/50) dosáhlo hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což byla míra odpovědi podobná jako ve studiích s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1. Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu v týdnu 48 bylo 224 buněk/mm3. Do týdne 48 nebyla zjištěna nově vzniklá rezistence na E/C/F/TAF.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Descovy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Po podání více perorálních dávek emtricitabinu 20 subjektům infikovaným HIV-1 byly maximální (průměr ± SD) plazmatické koncentrace emtricitabinu (C_max) v ustáleném stavu 1,8 ± 0,7 pg/ml a plocha pod křivkou plazmatická koncentrace-čas během 24hodinového dávkovacího intervalu (AUC) byla 10,0 ± 3,1 pg^h/ml. Průměrná minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu za 24 hodin po podání dávky byla rovna nebo vyšší než průměrná in vitro hodnota IC90 pro aktivitu anti-HIV-1.

Pokud byl emtricitabin podáván spolu s jídlem, systémová expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna.

Po podání jídla byly u zdravých subjektů pozorovány maximální plazmatické koncentrace přibližně za 1 hodinu po podání dávky tenofovir-alafenamidu podaného jako F/TAF (25 mg) nebo E/C/F/TAF (10 mg). Průměrné hodnoty C_max a AU C_last, (průměr ± SD) při podání s j ídlem po j edné dávce tenofovir-alafenamidu 25 ml podávaného v přípravku Descovy byly 0,21 ± 0,13 pg^h/ml a 0,25 ± 0,11 pg^h/ml, v uvedeném pořadí. Průměrné hodnoty C_max a AUC_last po jedné dávce 10 mg tenofovir-alafenamidu podaného jako E/C/F/TAF byly 0,21 ± 0,10 pg/ml a 0,25 ± 0,08 pg^h/ml.

Oproti stavu nalačno vedlo podání tenofovir-alafenamidu s tučným jídlem (přibližně 800 kcal, 50 % tuku) ke snížení C_max (15-37 %) tenofovir-alafenamidu a zvýšení AUC_last (17-77 %).

Distribuce

Vazba emtricitabinu na lidské proteiny plazmy byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí 0,02-200 pg/ml. Při maximální koncentraci v plazmě byl průměrný poměr koncentrací v plazmě ku koncentracím v krvi ~ 1,0 a průměrný poměr koncentrací ve spermatu ku koncentracím v plazmě byl ~ 4,0.

In vitro vazba tenofoviru na lidské plazmatické proteiny je < 0,7 % a je nezávislá na koncentraci v rozmezí 0,01-25 pg/ml. Ex vivo vazba tenofovir-alafenamidu na lidské plazmatické proteiny u vzorků získaných během klinických studií byla přibližně 80 %.

Biotransformace

Studie in vitro naznačují, že emtricitabin není inhibitorem enzymů lidského CYP. Po podání [¹⁴C]emtricitabinu se celá dávka emtricitabinu vyloučila močí (~ 86 %) a stolicí (~ 14 %). 13 % dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři možné metabolity. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (~ 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (~ 4 % dávky). Nebyly identifikovány žádné jiné metabolity.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální dávky. In vitro studie prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir (hlavní metabolit) katepsinem A v PBMC (zahrnujících lymfocyty a dalších cílové buňky HIV) a makrofázích; a karboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován v buňkách na tenofovir (hlavní metabolit), který je fosforylován na aktivní metabolit tenofovir-difosfát. V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu (podávaného spolu s emtricitabinem, elvitegravirem a kobicistatem) k > 4násobně vyšším koncentracím tenofovir-difosfátu v PBMC a o > 90 % nižším koncentracím tenofoviru v plazmě v porovnání s perorální dávkou 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) (podávaného spolu s emtricitabinem, elvitegravirem a kobicistatem).

In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4. Po současném podání se středně silným induktorem CYP3A efavirenzem nebyla testovaná expozice tenofovir-alafenamidu významně ovlivněna. Po podání tenofovir-alafenamidu vykázala plazmatická [¹⁴C]-radioaktivita profil závislý na čase s tenofovir-alafenamidem jako hojně zastoupenou sloučeninou v úvodních několika hodinách a kyselinou močovou ve zbývajícím časovém období.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky eliminované v moči. Tenofovir-alafenamid je eliminován hlavně po metabolismu na tenofovir. Tenofovir-alafenamid a tenofovir mají medián poločasu v plazmě 0,51 a 32,37 hodin, v uvedeném pořadí. Tenofovir je eliminován z těla ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Věk, pohlaví a etnikum

U emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu věku, pohlaví nebo etnického původu.

Pediatrická populace

Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu (podávaného spolu s elvitegravirem a kobicistatem) dosažené u 24 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let, kteří dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid spolu s elvitegravirem a kobicistatem ve studii GS-US-292-0106, byly podobné expozicím dosaženým u dosud neléčených dospělých (Tabulka 7).

Tabulka 7: Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u dospívajících a dospělých dosud neléčených antiretrovirotiky

	Dospívající			Dospělí
	FTCa	TAFb	TFVb	FTCa	TAFc	TFV°
AUCtau (ng^h/ml)	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
C v-,max (ng/ml)	2 265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2 056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
Ctau (ng/ml)	102,4 (38,9)b	N/A	10,0 (19,6)	95,2 (46,7)	N/A	10,6 (28,5)

E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid-fumarát FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir N/A = není použitelné Data jsou uvedena jako průměr (%CV).

a n = 24 dospívajících (GS-US-292-0106); n = 19 dospělých (GS-US-292-0102) b n = 23 dospívajících (GS-US-292-0106, populační farmakokinetická analýza)

c n = 539 (TAF) nebo 841 (TFV) dospělých (GS-US-292-0111 a GS-US-292-0104, populační farmakokinetická analýza) Porucha funkce ledvin

Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty se těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná CrCl > 15, ale < 30 ml/min) ve studiích s tenofovir-alafenamidem. Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o tenofovir-alafenamidu u pacientů s odhadovanou CrCl < 15 ml/min. Průměrná systémová expozice emtricitabinu byla vyšší u pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) (33,7 pg^h/ml) než u pacientů s normální funkcí ledvin (11,8 pg^h/ml).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u subjektů s poruchou funkce jater, nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater by měl být omezený. Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice tenofoviru u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater a u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování tenofovir-alafenamidu. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C podle Child-Pugha) na farmakokinetiku tenofovir-alafenamidu nebyl studován.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u pacientů se souběžnou infekcí HBV a/nebo HCV nebyla dostatečně vyhodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje u emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Bylo prokázáno, že emtricitabin má nízký kancerogenní potenciál u myší a potkanů.

Neklinické studie s tenofovir-alafenamidem u potkanů a psů odhalily, že kosti a ledviny jsou primárními cílovými orgány toxicity. Kostní toxicita byla pozorována jako snížená kostní minerální denzita u potkanů a psů při expozicích tenofoviru minimálně čtyřikrát vyšších než jaké jsou očekávány po podání přípravku Descovy. Minimální infiltrace histiocytů byla přítomna v oku psů, kterým byl podáván tenofovir-alafenamid a tenofovir v dávkách přibližně 4 a 17krát vyšších, v uvedeném pořadí, než jsou dávky očekávané po podání přípravku Descovy.

Tenofovir-alafenamid nevykazoval mutagenní ani klastogenní účinky v konvenčních testech genotoxicity.

Protože expozice tenofoviru u potkanů a myší po podání tenofovir-alafenamidu je oproti tenofovir-disoproxyl-fumarátu nižší, byly studie kancerogenity a perinatální a postnatální studie u potkanů provedeny pouze s tenofovir-disoproxyl-fumarátem. V konvenčních studiích kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity nebylo zjištěno žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, plodnost, březost nebo na parametry plodu. Ve studii perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxyl-fumarát snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol 3350 Mastek

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem se závitem, s indukční těsnící vložkou obsahující 30 potahovaných tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel a polyesterovou vatu.

K dispozici jsou následující velikosti balení: 1 lahvička obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge CB216GT Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1099/003

EU/1/16/1099/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

{DD. měsíc RRRR}

10. DATUM REVIZE TEXTU {MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business and Technology Park

Carrigtohill

County Cork

IRSKO

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl.

107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Descovy 200 mg/10 mg potahované tablety

emtricitabinum/tenofoviri alafenamidum

'VTento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Descovy a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Descovy užívat

3.    Jak se přípravek Descovy užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Descovy uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Descovy a k čemu se používá

Přípravek Descovy obsahuje dvě léčivé látky:

•    emtricitabin, antiretrovirový přípravek typu známého j ako nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI)

•    tenofovir-alafenamid, antiretrovirový přípravek typu známého jako nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI)

Přípravek Descovy blokuje účinek reverzní transkriptázy, což je enzym, který je nutný pro rozmnožování viru. Přípravek Descovy proto snižuje množství viru HIV ve Vašem těle.

Přípravek Descovy v kombinaci s jinými léky je určen k léčbě infekce lidským virem imunodeficience (HIV-1) u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 35 kg.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Descovy užívat Neužívejte přípravek Descovy

• Jestliže jste alergický(á) na emtricitabin, tenofovir-alafenamid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6 této příbalové informace).

Upozornění a opatření

Během léčby přípravkem Descovy musíte zůstat pod dohledem svého lékaře.

I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Descovy se mohou dále vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV.

Před užitím přípravku Descovy se poraďte se svým lékařem:

•    Jestliže máte problémy s játry nebo prodělal(a)-li jste jaterní onemocnění, včetně hepatitidy (zánětu jater). U pacientů s jaterním onemocněním včetně chronické hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu závažných a potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže trpíte infekcí virem hepatitidy B, Váš lékař pečlivě zváží nejlepší léčebný režim pro Vás.

Jestliže trpíte hepatitidou B, mohou se jaterní problémy zhoršit poté, co přestanete přípravek Descovy užívat. Nepřestávejte užívat přípravek Descovy, aniž byste se poradil(a) se svým lékařem: viz bod 3, Nepřestávejte užívat přípravek Descovy.

•    Váš lékař Vám nemůže předepsat přípravek Descovy, pokud má virus mutaci K65R.

Během užívání přípravku Descovy

Jakmile začnete užívat přípravek Descovy, sledujte:

•    známky zánětu nebo infekce

•    bolest kloubů, ztuhlost nebo problémy s kostmi

Jestliže zaznamenáte kterýkoli z těchto příznaků, sdělte to ihned svému lékaři. Pro více informací si přečtěte bod 4 Možné nežádoucí účinky.

Ačkoli onemocnění ledvin nebyla při léčbě přípravkem Descovy pozorována, existuje možnost, že se u Vás může při delším užívání přípravku Descovy onemocnění ledvin objevit.

Děti a dospívající

Tento léčivý přípravek nedávejte dětem ve věku 11 let nebo mladším nebo s tělesnou hmotností menší než 35 kg. Použití přípravku Descovy u dětí ve věku 11 let nebo mladších nebylo dosud zkoumáno.

Další léčivé přípravky a přípravek Descovy

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Descovy a jiné léčivé přípravky na sebe mohou vzájemně působit. Následkem toho může být změněna hladina přípravku Descovy nebo jiných přípravků ve Vaší krvi. To může způsobit, že léčivé přípravky přestanou správně působit nebo že se zhorší některé nežádoucí účinky. V některých případech může Váš lékař změnit dávkování přípravků a bude kontrolovat jejich hladiny v krvi.

Léky používané k léčbě hepatitidy B:

Neměl(a) byste užívat přípravek Descovy s léky obsahujícími:

•    tenofovir-disoproxyl-fumarát

•    lamivudin

•    adefovir-dipivoxyl

Informujte svého lékaře, pokud užíváte kterýkoli z těchto léků.

Další druhy léků:

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte:

•    antibiotika, používaná k léčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy, která obsahují:

-    rifabutin, rifampicin a rifapentin

•    antivirotika, používaná k léčbě infekce hepatitidy C:

-    telaprevir a boceprevir

•    antivirotika, používaná k léčbě HIV:

-    emtricitabin a tipranavir

•    antikonvulziva, používaná k léčbě epilepsie, jako například:

-    karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital    a fenytoin

•    rostlinné přípravky používané k léčbě deprese a úzkosti obsahující:

-    třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte kterýkoli z těchto léků nebo jakýkoli jiný lék.

Neukončujte léčbu bez konzultace se svým lékařem.

Těhotenství a kojení

•    Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

•    V průběhu léčby přípravkem Descovy používejte účinnou antikoncepci.

Pokud jste těhotná, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

V průběhu léčby přípravkem Descovy nekojte, protože jedna z léčivých látek obsažených v tomto léčivu přechází do mateřského mléka. Doporučuje se nekojit, aby nedošlo k přenosu viru mateřským mlékem na kojence.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Descovy může být příčinou závratí. Pocítíte-li při užívání přípravku Descovy závratě, neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

3. Jak se přípravek Descovy užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je:

Dospělí: jedna tableta denně s jídlem nebo bez jídla

Dospívající ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností minimálně 35 kg: jedna tableta denně s jídlem nebo bez jídla

Tableta se nesmí rozkousnout, rozdrtit ani dělit.

Vždy užívejte dávku doporučenou svým lékařem. Tím zajistíte plnou účinnost přípravku a omezíte riziko vzniku odolnosti (rezistence) k léčbě. Neměňte dávkování, pokud tak nenařídí lékař.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Descovy, než jste měl(a)

Pokud požijete větší než doporučenou dávku přípravku Descovy, můžete mít vyšší riziko nežádoucích účinků tohoto léku (viz bod 4 Možné nežádoucí účinky).

Vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Vezměte s sebou lahvičku s tabletami, abyste mohl(a) ukázat, co jste užil(a).

Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku přípravku Descovy.

Jestliže jste vynechal(a) dávku:

•    Jestliže si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy přípravek Descovy obvykle užíváte, vezměte si tabletu co nejdříve. Další dávku užijte v obvyklou dobu.

•    Jestliže si vzpomenete až za 18 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Descovy obvykle užíváte, pak vynechanou dávku neberte. Vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.

Zvracíte-li za méně než 1 hodinu po užití přípravku Descovy, užijte další tabletu.

Nepřestávejte užívat přípravek Descovy

Nepřestávejte užívat přípravek Descovy, aniž byste informoval(a) svého lékaře. Ukončení léčby přípravkem Descovy může nepříznivě ovlivnit to, jak bude léčba účinkovat. Jestliže léčbu přípravkem Descovy z nějakého důvodu ukončíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat tablety přípravku Descovy.

Jestliže Vám zásoba přípravku Descovy začne docházet, obstarejte si včas další přípravek od svého lékaře nebo lékárníka. Je to velmi důležité, neboť množství viru se může při přerušení užívání přípravku, a to i na krátkou dobu, významně zvýšit. Může pak být obtížněj ší onemocnění léčit.

Trpíte-li jak HIV infekcí, tak hepatitidou B, je velmi důležité neukončovat užívání přípravku Descovy, aniž byste to nejdříve konzultoval(a) se svým lékařem. V období několika měsíců po ukončení léčby mohou být nezbytné krevní testy. U některých pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater může ukončení léčby vést ke zhoršení hepatitidy, které může být životohrožující.

^ Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval(a) s infekcí hepatitidy B.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře

•    Jakékoliv známky zánětu nebo infekce. U některých pacientů s infekcí HIV v pokročilém stádiu (AIDS) a kteří prodělali oportunní infekce v minulosti (infekce objevující se u lidí se slabým imunitním systémem) se mohou známky a příznaky zánětu z dřívějších infekcí objevit brzy po zahájení antiretrovirové léčby. Předpokládá se, že tyto příznaky jsou zapříčiněny zlepšením imunitní odpovědi těla, což umožňuje tělu bojovat s infekcí, která mohla být přítomna i bez zřetelných příznaků.

•    Autoimunitní poruchy (imunitní systém napadá zdravou tělesnou tkáň) se mohou také objevit poté, co začnete užívat léky k léčbě infekce HIV. Autoimunitní poruchy se mohou objevit měsíce po zahájení léčby. Sledujte jakékoli příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako je:

-    svalová slabost,

-    slabost začínající v rukách a nohách a směřující nahoru do trupu,

-    pocit bušení srdce, třes nebo zvýšená aktivita.

^ Jestliže zaznamenáte nežádoucí účinky uvedené výše, ihned informujte svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů

•    pocit na zvracení (nauzea)

Časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout méně než 1 z 10 pacientů