SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Delipid 5 mg Delipid 10 mg Delipid 20 mg Delipid 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

rosuvastatinum 5 mg (ve formě rosuvastatinum zincicum 5,34 mg). rosuvastatinum 10 mg (ve formě rosuvastatinum zincicum

rosuvastatinum 20 mg (ve formě rosuvastatinum zincicum

rosuvastatinum 40 mg (ve formě rosuvastatinum zincicum

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 5mg potahovaná tableta obsahuje 60,6 mg monohydrátu laktosy. Jedna 10mg potahovaná tableta obsahuje 121,2 mg monohydrátu laktosy. Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje 242,4 mg monohydrátu laktosy. Jedna 40mg potahovaná tableta obsahuje 484,8 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Delipid 5 mg: bílé nebo téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se stylizovaným E na jedné straně a kódem 591 na druhé straně.

Delipid 10 mg: bílé nebo téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se stylizovaným E na jedné straně a kódem 592 na druhé straně.

Delipid 20 mg: bílé nebo téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety na jedné straně se stylizovaným E a pod ním kódem 593.

Delipid 40 mg: bílé nebo téměř bílé, oválné, mírně bikonvexní potahované tablety se stylizovaným kódem E 594 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Léčba hypercholesterolémie

Dospělí, dospívající a děti od 10 let s primární hypercholesterolémií (typ IIa kromě heterozygotní familiární hypercholesterolémie) nebo smíšenou dyslipidémií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na dietu a další nefarmakologickou léčbu (např. tělesnou aktivitu, snížení hmotnosti) není uspokojivá.

Při homozygotní familiární hypercholesterolémii jako doplněk k dietě a jiné léčbě snižující tuky (například LDL aferéza), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podávání

Dávkování

Před zahájením léčby by měl pacient dodržovat standardní, cholesterol snižující dietu, která by měla během léčby pokračovat. Dávka by měla být individuální podle výsledků léčby a pacientovy reakce a v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Léčba hypercholesterolémie

Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg jednou denně perorálně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali a u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Volba výchozí dávky závisí na hladině cholesterolu u každého pacienta a budoucím riziku kardiovaskulárního onemocnění, stejně jako na potenciálním riziku vedlejších účinků (viz bod 4.4 a 4.8). Další změna dávkování se v případě potřeby může provést za 4 týdny (viz bod 5.1). Vzhledem ke zvýšené četnosti výskytu nežádoucích účinků u 40mg dávky ve srovnání s nižšími dávkami (viz část 4.8), by se mělo uvažovat o zvýšení na maximální dávku 40 mg pouze u pacientů se závažnou hypercholesterolémií s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (zejména u familiární hypercholesterolémie), kteří nedosáhli léčebných výsledků s dávkou 20 mg a kteří budou pravidelně sledováni (viz část 4.4). V případě, že se přechází na dávku 40 mg, doporučuje se kontrola u specialisty.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku by mělo být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 10 až 17 let (chlapci podle Tannera II a vyšší; dívky alespoň 1 rok po první menstruaci)

U dětí a dospívajících je doporučená počáteční dávka 5 mg denně. Doporučené rozmezí dávek je 520 mg jednou denně perorálně. Titrace dávky by se měla provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem by děti a dospívající měli dodržovat standardní, cholesterol snižující dietu; tato dieta by měla pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.

Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg nebyla v této populaci studována.

Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 10 let

Zkušenosti u dětí mladších než 10 let jsou omezeny na malý počet dětí (ve věku 8 až 10 let) s homozygotní familiární hypercholesterolémií. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat Delipid dětem mladším než 10 let.

Použití u starších osob

U pacientů starších 70 let se doporučuje výchozí dávka 5 mg (viz bod 4.4). Žádné další úpravy nejsou ve vztahu k věku nezbytné.

Dávkování u pacientů s renální insuficiencí

Žádné úpravy nejsou ve vztahu k pacientům s mírným nebo středním poškozením ledvin nezbytné. Doporučená výchozí dávka u pacientů se středním poškozením ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) je 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středním poškozením ledvin kontraindikována. Použití přípravku Delipid v jakékoli dávce je u pacientů se závažným poškozením ledvin kontraindikováno (viz bod 4.3 a 5.2).

Dávkování u pacientů s poškozením funkce jater

U jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinem. Zvýšení systémové expozice však bylo zaznamenáno u jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba zvážit provedení vyšetření funkce ledvin (viz bod 4.4).

S jedinci s Child-Pugh skóre vyšším než 9 nejsou žádné zkušenosti.

Delipid je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz část 4.3).

Rasa

Zvýšení systémové expozice bylo zaznamenáno u asijských jedinců (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2). Doporučená výchozí dávka u pacientů asijského původu je 5 mg. Dávka 40 mg je u těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfismus

Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozičními faktory pro myopatii

Doporučená výchozí dávka u pacientů s predispozičními faktory pro myopatii (viz bod 4.4) je 5 mg. Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz část 4.3).

Souběžná léčba

Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto transportních proteinech (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba hledat alternativní možnosti léčby a pokud to není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby rosuvastatinem. V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání Perorální podání.

Delipid lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace Delipid je kontraindikován:

-    u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

-    u pacientů s aktivním onemocněním jater včetně přetrvávajících zvýšených sérových transamináz nejasného původu a jakýmkoli zvýšením sérových transamináz přesahujícím 3krát horní hranici normální hodnoty (ULN);

-    u pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min);

-    u pacientů s myopatií;

-    u pacientů užívajících současně cyklosporin;

-    během těhotenství a kojení a u žen s možností otěhotnění nepoužívajících patřičné antikoncepční prostředky.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozičními faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu. Tyto faktory zahrnují:

-    středně závažné poškození ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min);

-    hypotyreózu;

-    osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných svalových onemocnění;

-    dřívější anamnézu svalové toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů;

-    nadměrné požívání alkoholu;

-    případy, kdy může dojít ke zvýšení rosuvastatinu v plazmě;

-    pacienty asijského původu;

-    souběžné užívání fibrátů.

(Viz bod 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu, ve většině případů přechodná nebo přerušovaná. Nebyla prokázána příčinná souvislost mezi proteinurií a akutním či progresivním onemocněním ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení nežádoucích účinků vyšší u dávek 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.

Účinky na kosterní svalstvo

U pacientů léčených rosuvastatinem v jakékoli dávce, zejména při dávce >20 mg byly zaznamenány účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie a ojediněle rhabdomyolýza. Velmi vzácné případy rhabdomyolýzy byly uváděny v souvislosti s použitím ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) a pozornost je třeba věnovat jejich kombinovanému použití.

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) by se neměla měřit následně po namáhavé pohybové aktivitě nebo existuje-li jiná možná příčina zvýšení CK, která by mohla znehodnotit interpretaci výsledků.

Pokud jsou hodnoty CK významně zvýšené (>5x ULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže opakovaná kontrola potvrdí CK >5x ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před zahájením léčby

Delipid, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, se má předepisovat s obezřetností u pacientů s predispozičními faktory pro myopatii nebo rhabdomyolýzu. Tyto faktory zahrnují:

-    poškození ledvin;

-    hypotyreózu;

-    osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných svalových onemocnění;

-    anamnézu dřívější svalové toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů;

-    nadměrné požívání alkoholu;

-    věk >70 let;

-    případy, kdy může dojít k zvýšení plazmatických hladin CK (viz bod 4.2, 4.5 a 5.2);

-    současné užívání fibrátů.

U těchto pacientů je třeba zvážit riziko léčby ve vztahu k možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování. V případě, že základní hodnota hladiny CK je výrazně zvýšena (>5x ULN), léčba se nemá zahajovat.

Období léčby

U pacientů je třeba vyžadovat okamžité nahlášení v případě nevysvětlitelné bolesti svalů, slabosti nebo křečí, zejména v souvislosti s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba změřit hladinu CK.

V    případě, že hladina CK je výrazně zvýšena (>5x ULN) nebo jsou svalové symptomy závažné a způsobují denně potíže (i v případě, že hladina CK <5x ULN), léčba by se měla ukončit. Pokud symptomy pominou a hladina CK se vrátí na normální hodnotu, pak je třeba zvážit obnovení užívání přípravku Delipid nebo jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a s častým sledováním. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty CK. V průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu byla zaznamenána velmi vzácná hlášení o imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM). Klinicky je IMNM charakterizovaná slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, které přetrvávají i po přerušení léčby statiny.

V    klinickém hodnocení rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antibiotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace přípravku Delipid a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním přípravku Delipid a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).

Delipid se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Delipid se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním, s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba Delipid užívat s obezřetností u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Doporučuje se, aby se funkční test jater prováděl před zahájením a 3 měsíce po zahájení léčby. Pokud je hladina sérových transamináz 3krát vyšší než horní hranice normální hodnoty, s užíváním přípravku Delipid je třeba přestat nebo snížit dávku. Uváděná četnost výskytu závažných jaterních příhod (projevující se hlavně zvýšením jatemích transamináz) u postmarketingového použití je vyšší u dávky 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolémií způsobenou hypothyreoidismem, popř. nefrotickým syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby přípravkem Delipid.

Rasa

Farmakokinetické studie prokázaly zvýšenou expozici u jedinců asijského původu ve srovnání s bělochy (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteáz

U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s proteázovými inhibitory v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi prospěchem z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým j sou podávány proteázové inhibitory, a rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se rozhoduje o zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených proteázovými inhibitory. Souběžné užívání s některými proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik hyperglykémie (glukosa nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu 2,8 % u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykémie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Hodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali rosuvastatin, je omezeno na období 2 let. Po 2 letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a adolescentů, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK >10x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8).

Nesnášenlivost laktosy

Pacienti se vzácným dědičným onemocněním intolerance galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 a tabulka 1).

Cvklosporin: Během souběžné léčby rosuvastatinem a cyklosporinem byly AUC hodnoty rosuvastatinu v průměru 7krát vyšší než hodnoty zjištěné u zdravých dobrovolníků (viz tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3).

Souběžné užívání neovlivnilo koncentraci cyklosporinu v plazmě.

Proteázové inhibitory: Souběžné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když je mechanismus interakce neznámý (viz tabulka 1). Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku dvou proteázových inhibitorů (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno s 3násobným, resp. 7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. C_max. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 a tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky snižující lipidy: Souběžné užívání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k dvojnásobnému zvýšení C_max a AUC u rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.

Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (>1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib: Souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolémií (tabulka 1). Farmakodynamické interakce mezi rosuvastatinem a ezetimibem však z hlediska nežádoucích účinků nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4). U těchto pacientů se léčba zahajuje dávkou 5 mg.

Antacida: Současné dávkování rosuvastatinu se suspenzí antacid obsahující hydroxid hlinitý a hořečnatý vedlo ke zvýšení koncentrace rosuvastatinu v plazmě přibližně o 50 %. Účinek se zmírnil při podání antacida 2 hodiny po rosuvastatinu. Klinická relevance této interakce nebyla studována.

Erytromycin: Souběžné užívání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo ke 20% snížení AUC_0-t a 30% snížení C_max u rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobena zvýšením hybnosti střev vyvolané erytromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo prokazují, že rosuvastatin není inhibitor ani aktivátor izoenzymů cytochromu P450. Rosuvastatin je navíc špatným substrátem pro tyto izoenzymy. Interakce léčiv vyplývajících z metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 jsou proto nepravděpodobné. Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní interakce mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4).

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též tabulku 1): Pokud je nutné podávat rosuvastatin souběžně s jinými přípravky, známými zvyšováním expozice rosuvastatinu, dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání 40 mg rosuvastatinu podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20 mg rosuvastatinu

s gemfíbrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10 mg rosuvastatinu v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1: vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitamínu K: Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy by mohlo zahájení léčby nebo zvýšení dávky přípravku Delipid u pacientů léčených souběžně antagonisty vitamínu K (např. warfarinem nebo jiným kumarinovým antikoagulantem) způsobit zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení nebo snížení dávky přípravku Delipid může snížit INR. V těchto případech je vhodné odpovídající sledování INR.

Perorální antikoncepční/hormonální substituční terapie (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Tato zvýšení hladin v plazmě je třeba zvážit při výběru dávky perorální antikoncepce. Farmakokinetické údaje pro osoby užívající souběžně rosuvastatin a HRT nejsou k dispozici, podobný účinek proto nemůže být vyloučen. Tato kombinace však byla ve značném rozsahu používána u žen v klinických studiích s dobrou tolerancí.

Jiné léčivé přípravky:

Digoxin - podle údajů ze specifických studií interakcí se nepředpokládá klinicky relevantní interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace: Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Delipid je kontraindikován v těhotenství a v období kojení. Ženy s pravděpodobností otěhotnění by měly používat vhodné antikoncepční prostředky.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné produkty biosyntézy cholesterolu jsou nezbytné pro vývoj plodu, možné riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodou léčby během těhotenství. Provedené studie na zvířatech poskytly do omezené míry důkaz o reprodukční toxicitě (viz bod 5.3). Pokud pacientka během užívání přípravku otěhotní, je nutné ihned přerušit léčbu.

Rosuvastatin se vylučuje do mléka potkanů. Informace o vylučování do mléka u člověka nejsou dostupné (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie týkající se vlivu rosuvastatinu na schopnost řízení vozidel a obsluhy strojů nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností však není pravděpodobné, že by Delipid ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluhy strojů je třeba vzít v úvahu, že se během léčby mohou objevit závratě.

4.8    Nežádoucí účinky

Vedlejší účinky zjištěné u rosuvastatinu jsou obecně mírné a přechodné. Z kontrolovaných klinických studií byla z důvodu vedlejších účinků vyloučena méně než 4 % pacientů léčených rosuvastatinem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující přehled představuje profil nežádoucích účinků rosuvastatinu získaný na základě klinických studií a rozsáhlých postmarketingových zkušeností. Níže vyjmenované nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě frekvence a tříd orgánových systémů.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků se hodnotí podle následující konvence MedDRA:

časté (>1/100 až <1/10);

méně časté (>1/1000 až <1/100);

vzácné (>1/10000 až <1/1000);

velmi vzácné (<1/10000);

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky na základě údajů z klinických studií a post-marketingových zkušeností

Třída orgánových systémů	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému			Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému			Hypersensitivní reakce včetně angioedému
Endokrinní poruchy	Diabetes mellitus 1
Psychiatrické poruchy					Deprese
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, závratě			Polyneuropatie, ztráta paměti	Periferní neuropatie, poruchy spánku (včetně insomnie a nočních můr)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy					Kašel, dušnost
Gastrointestinální poruchy	Zácpa, nevolnost, bolest břicha		Pankreatitida		Průjem
Poruchy jater a žlučových cest			Zvýšené transaminázy	Žloutenka, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Svědění, vyrážka, kopřivka			Stevens- Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie		Myopatie (včetně myositis), rhabdomyolýza	Bolest kloubů	Onemocnění šlachy, někdy komplikované rupturou, imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie
Poruchy ledvin a				Hematurie

močových cest
Poruchy reprodukčního systému a prsu				Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie				Edém
(1) Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukosa nalačno >5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější při zvyšování dávky přípravku.

Účinky na ledviny:

U pacientů léčených rosuvastatinem byla pomocí diagnostických proužků stanovena proteinurie, většinou tubulárního původu. Změny množství proteinu v moči z nulového nebo stopového množství na ++ nebo více byly občas zaznamenány u <1 % pacientů během léčby 10 mg a 20 mg a u přibližně 3 % pacientů léčených 40 mg. Minimální zvýšení z nulového nebo stopového množství na + bylo zjištěno u 20mg dávky. Ve většině případů se při kontinuální léčbě proteinurie zmírnila nebo spontánně vytratila. Soubor dat z klinických zkoušek a postmarketingové zkušenosti dosud neprokázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin. U pacientů léčených rosuvastatinem byla zjištěna hematurie, která podle dat klinických studií prokázala nízký výskyt.

Účinky na kosterní svalstvo:

Účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie (včetně myositis) a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin byly zaznamenány u pacientů léčených rosuvastatinem v jakékoli dávce a zejména u dávek >20 mg.

Zvýšení hladiny CK závislé na dávce bylo zjištěno u pacientů užívajících rosuvastatin; ve většině případů mírné, asymptomatické a přechodné. Pokud se hladina CK zvýší (>5x ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra:

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

V    souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Sexuální dysfunkce

Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4) Uváděná frekvence výskytu rhabdomyolýzy, vážných ledvinových stavů a vážných jaterních stavů (projevujících se zejména zvýšením jaterních transamináz) je vyšší u 40mg dávky.

Pediatrická populace

V    klinické studii u dětí a adolescentů, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK >10xULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a adolescentů jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě předávkování neexistuje žádná zvláštní léčba. V případě předávkování je třeba léčit pacienta symptomaticky a zavést podpůrná opatření podle potřeby. Je třeba sledovat funkci jater a hladinu CK. Hemodialýza většinou není přínosem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA07 Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Delipid snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-cholesterol. Snižuje také ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz tabulka 3). Delipid také snižuje LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a nonHDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Reakce u pacientů s primární hypercholesterolémií (typ IIa a lib) v závislosti na dávce (Upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka	N	LDL-C	Celkem-C	HDL-C	TG	nonHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Léčebného účinku se dosáhne za 1 týden od zahájení léčby a 90 % maximální reakce se dosáhne za 2 týdny. Maximální reakce se zpravidla dosahuje za 4 týdny a poté se udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Delipid je účinný u dospělých s hypercholesterolémií s nebo bez hypertriglyceridémie, nezávisle na rase, pohlaví a věku a u určitých skupin, jako například u diabetiků nebo pacientů s familiární hypercholesterolémií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny pacientů s hypercholesterolémií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle "guidelines" Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

V rámci rozsáhlé studie s pacienty s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byl rosuvastatin podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky prokázaly příznivý účinek na parametry lipidů a léčbu k dosažení vytčených cílů. Následné zvýšení denní dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) snížilo LDL-C o 53 %. Třicet tři procenta pacientů dosáhla cílových hodnot EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V    otevřené studii se zvyšující se dávkou, bylo 42 pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií hodnoceno z hlediska reakce na rosuvastatin v dávce 20-40 mg. V rámci celé skupiny se průměr LDL-C snížil o 22 %.

V    klinických studiích s omezeným počtem pacientů prokázal rosuvastatin přídavný účinek snížením triglyceridů při užívání v kombinaci s fenofibrátem a zvýšením hladiny HDL-C při užívání

v kombinaci s niacinem (viz bod 4.4).

V    multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media karotidy-CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem

v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196; -0,0093; p<0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla minus 0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p<0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg by měla být předepisován pouze pacientům s těžkou hypercholesterolémií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2). Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen u 17802 mužů (>50 let) a žen (>60 let) ve studii "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)."

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n=8901), nebo rosuvastatin 20 mg denně (n=8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p<0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.

V    následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie >20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p=0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 pacient roků dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p=0,193). V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie >5 %

(9302 pacientů), (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p=0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 pacient roků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p=0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a rash (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin;

7,2 % placebo), bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické, placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176; 97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173; 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem ve věku 10-17 let (stadium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 1013 let a přibližně 17 %, 18 %, 40 % resp. 25 % ve stádiu II, III, IV resp. V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, nebo 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 nebo 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Tato klinická studie (n=176) není vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolémie, primární smíšené dyslipidémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod

4.2    pro informaci o použití v pediatrii).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Maximální koncentrace rosuvastatinu v plazmě se dosahuje přibližně za 5 hodin po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin se ve velké míře zadržuje v játrech, která jsou primárním místem syntézy cholesterolu a vylučování LDL-C. Objem distribuce rosuvastatinu je přibližně 134 litrů.

Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmové proteiny, převážně na albumin.

Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře se podílely 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace: Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vylučuje beze změny stolicí (sestávající z absorbované a neabsorbované aktivní látky) a zbývající část se vyloučí močí. Přibližně 5 % je vyloučeno v nezměněné podobě močí. Poločas vyloučení plazmou je přibližně 19 hodin. Poločas vyloučení se u vyšších dávek neprodlouží. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita: Systémová expozice rosuvastatinem se zvyšuje úměrně s dávkou. Při vícenásobné denní dávce se farmakokinetické parametry nemění.

Zvláštní skupiny

Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla obdobná jako u dospělých dobrovolníků (viz "Pediatrická populace" níže).

Rasa: Farmakokinetické studie prokázaly přibližně 2násobné zvýšení střední hodnoty AUC a C_max u asijských jedinců (Japonců, Číňanů, Filipínců, Vietnamců a Korejců) ve srovnání s bělochy; asijští Indové prokázali přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a C_max.

Skupina farmakokinetické analýzy neprokázala klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice mezi bělošskými a černošskými skupinami.

Ledvinová nedostatečnost: V klinické studii jedinců s různými stupni ledvinové poruchy nemělo mírné až střední onemocnění vliv na koncentraci rosuvastatinu v plazmě, ani na N-desmethyl metabolit. Jedinci s vážnou poruchou (Cr_Cl <30 ml/min) měli 3násobné zvýšení koncentrace v plazmě a 9krát vyšší koncentraci N-desmethyl metabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Ustálený stav koncentrace rosuvastatinu v plazmě u jedinců podstupujících hemodialýzu byl o 50 % vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Jaterní nedostatečnost: V klinické studii jedinců s různými stupni jaterní poruchy se neprojevilo žádné zvýšení expozice rosuvastatinem u jedinců se stupněm 7 nebo nižším Child-Pugh klasifikace. U dvou jedinců se stupněm 8 a 9 Child-Pugh klasifikace se však zvýšila systémová expozice nejméně 2krát ve srovnání s jedinci majícími nižší stupně Child-Pugh klasifikace.

S jedinci se stupni vyššími než 9 Child Pugh klasifikace nejsou žádné zkušenosti.

Genetický polvmorfismus

Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolémií ve věku 10 až 17 let nebo 6 až 17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů.

Expozice rosuvastatinu byla předvídatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Údaje o preklinické bezpečnosti neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka na základě běžných studií na možné farmakologické, genotoxické a karcinogenní riziko. Specifické testy účinku na hERG nebyly vyhodnoceny. V klinických studiích se neprojevily nežádoucí účinky, ale u zvířat při expozičních množstvích podobných klinickým expozicím byly následující: histopatologické změny na játrech ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoli u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. Navíc byla u opic a psů pozorována při vyšších dávkách testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

směs laktosy, povidonu a krospovidonu, krospovidon typ B magnesium-stearát Potah tablety:

Potahová soustava Opadry II 85F18422 bílá:

-    polyvinylalkohol

-    oxid titaničitý (E171)

-    makrogol 3350

-    mastek

6.2    Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky pro balení v OPA/Al/PVC//Al blistru.

6.4    Zvláštní opatření pro uchování

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

OPA/A1/PVC//A1 blistry v papírové krabičce obsahující 28, 56, 70, 84 a 98 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Delipid 5 mg: 31/228/12-C Delipid 10 mg: 31/229/12-C Delipid 20 mg: 31/230/12-C Delipid 40 mg: 31/231/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 3. 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

4.2.2016

Strana 16 (celkem 16)